Labqualityn XXXIII Laaduntarkkailupäivät 9.-10.2.2006, Helsinki Sydänhormonit, niiden esiasteet ja pilkkoontumistuotteet sydämen vajaatoiminnan diagnostiikassa Heikki Ruskoaho Oulun yliopisto, Farmakologian ja toksikologian laitos
Sydämen vajaatoiminta tila, jossa sydän ei kykene pumppaamaan riittävästi verta elimistön aineenvaihdunnan tarpeita varten muuttunut sydänlihassolujen supistusvoima seurauksena oireyhtymä, johon liittyy: väsymys, voimattomuus hengenahdistus rasituksessa ja makuulla fyysisen suorituskyvyn heikkeneminen nopeutunut syke turvotukset
Sydämen vajaatoiminnan syyt 90 % Sepelvaltimotauti (70 %) Hypertensio Läppäviat 10 % Sydänlihaksen sairaudet Sydänpussin sairaudet Synnynnäiset sydänviat Nopeat rytmihäiriöt Keuhkojen/keuhkoverisuonten sairaudet Kasvain sydämessä Etiologiasta riippumatta supistuvien, toimivien sydänlihassolujen kuormitus kasvaa ja sydämen pumppaustoiminta heikkenee
Sydämen vajaatoiminnan merkitys Yleisyys koko väestössä 1-2 % yli 75-vuotiailla 8-10 % Potilaiden ikäjakauma keski-ikä 76 vuotta 50 % > 80-vuotiaita Ennuste (elossa 5 vuoden kuluttua diagnoosista) miehistä 40 % naisista 55 % Kustannukset 1.5-2.0 % kaikista terveydenhuollon menoista toistuvat sairaalahoidot lääkehoidon kustannusten osuus pienempi
Keskeiset oireet ja ja kliinisiä löydöksiä hengenahdistus rasituksessa ja makuulla väsymys nopeutunut syke turvotukset poikkeava EKG poikkeava thorax-kuva kohonnut plasman sydänhormonien pitoisuus konsultaatio ECHO rasitus-ekg, koronaariangiografia
The Natriuretic Peptide Family H 2 N HOOC Ser Leu Arg Arg 5 Arg Tyr 28 Ser Ser Asn Ser Phe 25 Phe Cys 7 Cys 23 Gly Gly Leu Gly 20 H 2 N 1 Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Arg Gly Met Ser Asp Gly Arg Ile 15 Lys Gly Val Leu Ala Ser Gln Arg Arg HOOC ANP (28 aa) A-type Natriuretic Peptide Cardiac hormone His 32 25 Phe Cys 10 Cys 26 Gly Arg Lys Met Asp Gly Leu Gly Ser Ser 15 H 2 N Arg Ile Ser Ser 20 BNP (32 aa) B-type Natriuretic Peptide Cardiac hormone 1 Gly Leu Ser Gly Lys 5 Phe Gly Cys HOOC 22 Cys Gly Leu Gly 20 Leu Lys Leu Asp Ser 10 Arg Ile Gly 15 Ser Met CNP (22 aa) C-type Natriuretic Peptide Endothelial cells Ruskoaho H. Endocrine Rev 2003
Molecular and Cellular Mechanisms of Cardiac Hypertrophy and Heart Failure Hypertension Coronary Heart Disease (Myocardial Infarction) Left Ventricular Hypertrophy Complex and multifactorial An independent risk factor Heart Failure A major cause of morbidity and mortality
Characteristics of of Responses in in Ventricular Myocytes in in Failing Hearts Hypertension Myocardial infarction Load Wall stretch Myocyte size Protein synthesis Sarcomere reorganization Up-regulation of ANP and BNP genes Ventricular myocyte
Influence of Volume Loading on ANP in Rat Plasma Right atrial pressure (mm Hg) 10 5 1 min 8 ml 2 ml a ANF-like immunoreactive material (pg/ml) 300 200 b 8 ml NaCl iv. 2 ml NaCl iv. 100 0 CO 1 5 10 min Lang et al. Atrial natriuretic factor a circulating hormone stimulated by volume loading. Nature 1985;314:264-266
Increase in Atrial Pressure Resulting Atrial Stretch Releases ANP Lang et al. Nature 1985;314:264-266 Ruskoaho et al. Pfluegers Arch 1986;407:170-174
Mechanisms Regulating ANP Synthesis and Secretion Volume overload Pressure overload Wall stretch Corin proanp 1-126 pre-proanp ANP mrna Secretion N-terminal proanp 1-98 (NT-proANP) T½ 40-50 min ANP 99-126 T½ 2-5 min Cardiac myocyte Elimination enzymatic receptor-mediated Ruskoaho H. Endocrine Rev 2003
Mechanical Loading of Cultured Neonatal Cardiac Myocytes Increases BNP Gene Expression and Release FX-3000 Flexercell strain unit BNP 18S Control Stretch Tokola H 2003 ir-bnp secretion (relative levels) 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 Immunoreactive BNP *** *** Basal 12 hours 24 hours
The Predominant Stimulus Controlling BNP Gene Expression and Release is Atrial and Ventricular Wall Stretch Heart Failure Hypertension N-terminal probnp 1-76 (NT-proBNP) Corin/furin Volume overload Pressure overload Wall stretch NT-BNP 1-76 BNP 77-108 probnp 1-108 Secretion pre-probnp BNP mrna BNP 77-108 T½ 22 min Cardiac myocyte Ruskoaho H. Endocrine Rev 2003 Elimination enzymatic (NEP) C-receptor-mediated
Cardiac natriuretic peptides proanp probnp 1 98 99 126 1 76 77 108 Inside Outside Mechanical load NT-proANP ANP NT-proBNP BNP 1 98 99 126 1 76 77 108 Vuolteenaho Olli 2005
Clinical Use of of Cardiac Hormone Assays Asymptomatic heart failure Screening for heart failure High risk populations Symptomatic heart failure Diagnosis of heart failure Rule out test Treatment of heart failure Assessment of prognosis Also MI and ACS Optimization of treatment Monitoring the response to therapy
Detection of Congestive Heart Failure in 2000 subjects aged 25-74 AUC: BNP = 0.89, N-ANP = 0.75; NPV for BNP = 98 % Sensitivity 100 50 N-ANP BNP 0 0 50 100 Specificity Other Screening Tests McDonagh et al. Lancet 1998;351:9-13 AUC PSA 0.94 BNP 0.89 Mammography 0.85 Cervical Smears 0.70
Risk of death in relation to N-BNP on admission to coronary care unit % 60 Non-ST-elevation chest pain population 1654 ng/l 50 40 30 20 10 p<0.001 p<0.001 p=0.005 401-1653 ng/l 113-400 ng/l 112 ng/l 0 12 24 36 48 months Jernberg et.al. J Am Coll Cardiol 2002;40:437-45
European Society of Cardiology (ESC) Guidelines Suspected HFor LV dysfunction Assess presence of cardiac disease by ECG, X-Ray or Natriuretic peptides Tests abnormal Imaging by Echo (Angiography, MRI) Tests abnormal Assess etiology, degree, precipitating factors and type of cardiac dysfunction Normal Heart Failure or LV dysfunction unlikely Normal Heart Failure or LV dysdunction unlikely Additional diagnostic tests where appropriate (e.g. coronary angiography) Therapy Eur Heart J 2005:26:1115-1140
Assays of Cardiac Hormones BNP (Biosite Diagnostics) Approved by FDA 2000 Point-of-care assay Fluoresence immunoassay Blood or plasma (EDTA), time 15 mins NT-proBNP (Roche Diagnostics) Approved by FDA 2002 Clinical chemistry assay Electrochemiluminesence immunoassay Serum, plasma (heparin, EDTA),time 18 mins NT-proBNP (Roche Diagnostics) Point-of-care assay Blood (heparin), time 12 mins BNP (Shionogi) BNP (Abbott) BNP (Bayer) SynX Pharma (N-BNP,TNI) Biomedica Gruppe (N-ANP, N-BNP)
Close relationship between plasma BNP and NT-proBNP Richards et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:52-60
Left ventricular ejection fraction vs. plasma BNP and NT-proBNP Richards et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:52-60
Age vs. plasma BNP and NT-proBNP Renal function vs. plasma BNP and NT-proBNP Richards et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:52-60
Kaplan-Meier event-free survival curves for death or heart failure admissions BNP NT-proBNP Richards et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:52-60
Cardiac natriuretic peptides proanp probnp 1 98 99 126 1 76 77 108 Inside Outside Mechanical load NT-proANP ANP NT-proBNP BNP 1 98 99 126 1 76 77 108 Vuolteenaho Olli 2005
Novel NT-proXNP assay Expression vector construct Principle of the assay NT-proBNP 1-37 >SPACER >NT-proANP 29-98 Ala-Kopsala et al., Clin Chem 2005;51:708-718
Assay of NT-proXNP in human serum Reverse phase HPLC separation NT-proXNP assay detects simultaneously both NT-proBNP and NT-proANP Ala-Kopsala et al., Clin Chem 2005;51:708-718
Clinical performance of NT-proXNP assay ROC analysis Valvular heart disease Coronary artery disease Ala-Kopsala et al., Clin Chem 2005;51:708-718
Sydänhormonit vajaatoiminnan diagnostiikassa Vajaatoiminnan diagnoosi potilailla, joilla on sydämen vasemman kammion toiminnan häiriö hengenahdistus Vajaatoiminnan vaikeusasteen arviointi Vajaatoiminnan etenemisen (ennusteen) arviointi Lääkehoidon tehon arviointi Hoidon ohjaus
Sydänhormoni-laboratoriokokeen käyttöarvo Sydämen kuormituksen kuvaaja Kajoamaton, epäspesifinen Matala plasmapitoisuus sydämen vajaatoiminta epätodennäköinen Kohonneiden pitoisuuksien perusteella potilaat jatkotutkimuksiin Kaikukuvaus, rasitustestit, katetrisaatiot ym. Huomioi potilaan ikä, sukupuoli ja munuaisten toiminta