Lääketieteellisen genetiikan kurssi 17.9.2012 Rintasyövän perinnöllisyys Perinnöllinen syöpäalttius - esimerkkinä rintasyöpä Kristiina Aittomäki, dos. ylilääkäri Genetiikan vastuuyksikköryhmä/huslab/hus kristiina.aittomaki@hus.fi
Luennon sisältö 1. Perinnöllisen syöpäalttiuden tausta ja yleiset piirteet 2. Syöpäalttiusoireyhtymät harvinaiset oireyhtymät yleisten syöpien periytyvät muodot 3. Syöpäalttiuden geenitestaus ja perinnöllisyysneuvonta
Oppimistavoitteet Saada yleiskuva genomin muutosten merkityksestä perinnöllisen syöpäalttiuden etiologiassa Tunnistaa periytyvän syöpäalttiuden yleisimmät piirteet ja pystyä käyttämään tätä tietoa kliinisessä työssä Tuntea periytyvän alttiuden merkitys rintasyövän kehityksessä Tuntea syöpäalttiuteen liittyvän geenitestauksen periaatteet
Satunnaisen syövän kehittyminen Kasvainkehitystä säätelevät kudostason somaattiset mutaatiot/genomin muutokset, jotka eivät periydy
Syöpä on geneettinen tauti, sillä syövän kehitystä säätelevät perimän muutokset Noin 5-10% syövistä johtuu korkean riskin periytyvästä alttiudesta. Lähes kaikista syövistä tunnetaan periytyviä muotoja.
Satunnainen (sporadinen) syöpä Somaattisia mutaatioita Kromosomi-instabiliteetti Periytyvä syöpäalttius Peritty mutaatio
Tuumorigeneesin geenit Monta tapaa ajaa auto ojaan! Onkogeenit (kaasu) Kasvurajoitegeenit (jarru) DNA:n integriteettiä valvovat geenit (huolto) strooman soluissa tapahtuva mutaatio, joka muokkaa ympäristöä tuumorigeneesiä suosivaksi (liukas tie)
Perinnöllinen syöpäalttius varhainen sairastumisikä useiden syöpien esiintyminen samalla henkilöllä samojen syöpien esiintyminen lähisukulaisilla spesifinen kasvainspektri eli tietyt kasvaimet esiintyvät yhdessä vaihteleva penetranssi eli kaikki geenivirheen kantajat eivät sairastu usein autosomaalinen dominantti periytyminen (kantajan lapsella 50% riski mutaation perimiseen)
Perinnöllinen syöpäalttius BrCa 53 OvCa 46 BrCa 54 BrCa 43 Prostate Ca 48 BrCa 29
Perinnöllinen syöpäalttius 1. Perinnölliset syöpäsyndroomat 1-2%* (Li-Fraumeni, MEN1/2, von Hippel-Lindau, HLRCC) syöpäriski 2. Yleisten syöpien periytyvät muodot 10%* (rintasyöpä, paksusuolisyöpä) 3. Matalan penetranssin syöpäalttius 4. Hyvin vähän syöpäriskiä muuttavat variantit * osuus kaikista syövistä
Milloin rintasyövän perinnöllistä alttiutta halutaan selvittää? Nainen sairastuu rintasyöpään 29-v. Terve 35-v. serkku huolestuu omasta riskistään
Rintasyövän epidemiologiaa rintasyöpään sairastuu Suomessa yli 4000 naista/v. vv. 1960-1964 <1000 naista /v. vv. 1980-1984 1800 naista /v. naisten tavallisin syöpä joka vastaa 32.6% kaikista naisten syövistä rintasyöpään kuolee n. 800-850 naista/v. jokaisella naisella on noin 10% riski sairastua rintasyöpään jossakin elämänsä vaiheessa
Rintasyövän riskiryhmät Väestötason riski < 20% Perittyjen tekijöiden merkitys yksittäisessä kasvaimessa 70% Kohtalainen 20% - <40% 20% Korkea riski > 40% 5-10%
Rintasyöpäalttiuteen liittyvät geenit Korkea riski Kohtalainen riski Matala riski (yleinen riski) Foulkes NEJM 2008
Rintasyöpäalttiuden geenitausta Korkean riskin alttiutta aiheuttavat BRCA1, BRCA2 ja harvoin TP53, PTEN geenivirheet Suomalaisissa korkean riskin rintasyöpäsuvuissa n. 20-25% todetaan BRCA1/2-mutaatio, jos suvussa on pelkkää rintasyöpää n. 50% todetaan BRCA1/2-mutaatio, jos suvussa on sekä rinta- että munasarjasyöpää
BRCA-geenivirheet suomalaisilla rintasyöpäpotilailla 1035 valikoimatonta rintasyöpäpotilasta vv. 1997-1998 Tays ja HYKS Syöpätautien 50 klinikoilta dg keski-ikä 56,2 v. Helsinki, 58,9 v. Tampere RS 19 valtamutaation tutkimus (11 BRCA1 ja 8 BRCA2) 1.8% potilaista (n=19) todettiin geenivirhe 4 BRCA1-mutaatiota 15 BRCA2-mutaatiota Perinnöllisyyslääketiede 60 40 30 20 10 BRCA-mutaatiot ja sukutausta 0 None 0 One 1 Two 2 Three+ 3 Bc RS or / oc MSS Breast Ovarian MSS Syrjäkoski et al.jnci 2000
BRCA-mutaatioiden yleisyys rintasyöpäpotilailla N Age BRCA1 BRCA2 Newman 1998 211 20-70 3.3% nd Peto 1999 254 <36 3.5% 2.4% ABC study 2000 1435 <55 0.7% 1.7% Loman 2001 234 <41 6.8% 2.1% Bonadona 2005 232 <41 6.5% 2.6% Lalloo 2003 99 <31 9% 7% Bonadona et al. 2005
BRCA1-, BRCA2-, non-brca ja sporadisen rintasyövän ominaisuuksia BRCA1 BRCA2 Non-BRCA Sporadic Ductal 73% 63% 67% 65% Lobular 16% 29% 20% 25% Medullar 10% - 2% 2% Grade III 72% 27% 21% 32% ER neg 67% 32% 27% 20% PrR neg 64% 52% 45% 36% Duktaalinen gr. III ER-, PR- syöpä? Eerola et al. 2004
3226 genes BRCA2 51 best genes BRCA1 Hedenfalk et al. NEJM 2001 Sporadic
Diagnoosin varmistus Sukuanamneesin arvioiminen sukutiedot potilaalta diagnoosien varmistus sairaskertomuksista (mm. PAD) Munasarjasyöpä Rintasyöpä 29 Rintasyöpä
Periytyvään rintasyöpäalttiuteen viittaa 3 rinta-tai munasarjasyöpätapausta 1º sukulaisilla, 1<50 v 2 rinta-tai munasarjasyöpätapausta 1º sukulaisilla,1<40 v 2 munasarjasyöpätapausta1º sukulaisilla, riippumatta iästä rinta-tai munasarjasyöpä <30v samalla henkilöllä rinta- ja munasarjasyöpä rintasyöpä miehellä (BRCA2 mutaatio 6.5%, Syrjäkoski et al. 2004) Sukulaisuutta arvioitaessa miehiä ei lasketa. Samalla henkilöllä esiintyneet syövät lasketaan erikseen.
Sukuanamneesi Ovariosyöpä 52 v. Rintasyöpä 29 v. Rintasyöpä 34 v.
RS 45 BRCA1/2 mutaatioprobabiliteetti RS 57 RS 45 RS 57 RS 45 MSS 57 RS 52 BRCA-mutaation todennäköisyys (%) 100 90 BRCA mutaatioprob. 3% 80 70 60 50 40 30 20 10 RS 29 BRCA mutaatioprob. 23 % RS 29 Munasarjasyöpien lukumäärä BRCA mutaatioprob. 72 % Munas 3 2 1 0 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 0 Nuorin rintasyövän toteamisikä
BRCA1- ja BRCA2- mutaatiot 2007 H.Nevanlinna, unpublished 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 BRCA1 BRCA2 BRCA1/2 Yksittäiset Toistuvat 49/69 71/77 120/146 (82%) perhettä, jossa valtamutaatio Aittomäki
Mutaationkantajan syöpäriski Rintasyöpä Munasarjasyöpä 40-80% 40-70% 25-50% 10-20% Perinnöllisyyslääketiede King et al. Science 2003
Syövän toteamisiän kumulatiivinen jakauma Rintasyöpä Munasarjasyöpä BRCA1 BRCA2 kaikki 1995 Sarantaus et al. 2000
Seuranta potilas tutkii rinnat 1x/kk kliin.tutkimus 6-12 kk välein MRI ja mammografia 25 v. iästä vuosittain jos BRCA1/2-mutaatio tai suvussa munasarjasyöpää vuosittain gynekolog. tutkimus transvaginaalinen UÄ-tutkimus S-CA125 määritys 6-12kk välein
MRI ja mammografia rintojen seurannassa Warner et al. Jama 2004 BRCA1 BRCA2 Aittomäki Leach et al.
Rintasyövän ehkäisy Kemopreventio (Calderon-Margalit&Patel 2004) Tamoxifen: BRCA2 RR=0.38 (95%CI 0.06-1.56) Sekund. prev. RR 0.5 (BRCA1 0.39, BRCA2 0.63) (95%CI 0.28-0.89) Salpingo-ooforektomia Tehokas myös rintasyövän ehkäisyssä RR 0.47 (95%CI 0.29-0.77) retrospective study RR 0.32 (95%CI 0.08-1.20) short prospective study Riskiä vähentävä mastektomia Dramaattisen tehokas kaikissa tutkimuksissa
Profylaktinen kirurgia bilateraalinen rintojen poisto bilateraalinen salpingo-ooforektomia suojaa myös rintasyövältä (RR 0.5) Molemmat toimenpiteet alentavat merkittävästi geenivirheen kantajan syöpäriskiä,mutta eivät poista sitä kokonaan.
Seuranta vs. profylaktinen kirurgia 214 korkean riskin sukuun kuuluvalle naiselle oli tehty bilat. mastektomia Keskimäärin 14 v. seuranta-aikana 3 / 214 (1.4%) leikatuista sairastui rintasyöpään 156 / 403 (39%) potilaiden sisarista sairastui rintasyöpään Profylaktinen mastektomia alensi rintasyöpäriskiä >90% Hartman et al. NEJM 1999
Riskiä vähentävien leikkauksien vaikutus syöpäriskiin Domchek et al. Oncogene 2007
Geeivirheen kantajien halukkuus profylaktisiin toimenpiteisiin 68:lle (>25 v.) terveelle mutaation kantajalle tarjottiin profylaktista bilateraalista mastektomiaa 51% (35/68) valitsi leikkauksen 45:lle (>35 v.) terveelle mutaation kantajalle tarjottiin profylaktista ooforektomiaa 64% (29/45) valitsi leikkauksen Meijers-Heijboer et al. Lancet 2000;355:2015-2020
Periytyvää syöpäalttiutta tulisi epäillä kun usea lähisukulainen on sairastunut samaan syöpään kun lähisukulaiset ovat sairastuneet syöpään poikkeavan nuorella iällä kun suvussa on esiintynyt harvinaisia syöpiä tai kasvaimia
Syöpäalttiuden perinnöllisyysneuvonta Lähete Potilas Perhe Suku Perinnöllisyyslääketieteen yksikkö sukutiedot luvat riskin arvio srk-tiedot Perinnöllisyysneuvonta Srk arkistot
Periytyvän syöpäalttiuden geenitestaus Diagnostinen testaus sairauden syytä selvittävä testaus, jo sairastuneella henkilöllä yleensä prediktiivisen geenitestauksen edellytys Prediktiivinen eli ennakoiva testaus sairauden puhkemista ennakoiva testaus terveellä henkilöllä
Geenitestaus korkean riskin perheessä Munasarjasyöpä 51 Rintasyöpä 29 BRCA1 3604delA Rintasyöpä 32
Neuvonta on tärkeä osa syöpäalttiuden geenitestausta Ennenkuin henkilö voi päättää haluaako hän tulla testatuksi, hänen pitää ymmärtää testauksen seurannaisvaikutukset terveydelliset seurannaisvaikutukset (seuranta, invasiiviset toimenpiteet, profylaktinen kirurgia) perhedynaamiset seurannaisvaikutukset (oma sairastumisen mahdollisuus, lasten ja sisarusten riski) psykologiset seurannaisvaikutukset sosiaaliset seurannaisvaikutukset (työ, vakuutus, ym.)
Ennakoiva geenitestaus BRCA1/2 Testiä tarjottiin 682 henkilölle 50% riski: 275 naista ja 271 miestä 25% riski: 136 naista Testaukseen tuli 48% naisista (198/411) 22% miehistä (59/271) Meijers-Heijboer et al. Lancet 2000;355:2015-2020
Ennakoiva geenitestaus HNPCC Testiä tarjottiin 446 henkilölle (36 perhettä) 347 henkilöä (78%) tuli neuvontaan 334 (75% koko ryhmästä) halusi testauksen 96% neuvontaan tulleista halusi testauksen Seurantakysely 1kk ja 1 v tulosten jälkeen 90% oli tyytyväisiä päätökseensä testauksesta Aktan-Collan et al. Int J Cancer 2000
Kasvainalttiusoireyhtymän diagnostiikka Sukuanamneesi Molekyyligeneettiset tutkimukset Potilaan tutkiminen Kasvaimen tutkiminen Perinnöllisyyslääketiede
Syöpäalttiuden perinnöllisyysneuvonta periytyvyyden riskin arviointi suvussa periytymistapa henkilökohtaisen riskin arviointi geenitestauksen mahdollisuus geenitestauksen järjestäminen mahdollinen seuranta, ennaltaehkäisy psykososiaaliset näkökohdat
Kiitos!