Naispotilaan androgeenimääritykset kliinikon kannalta L Morin-Papunen Synnytys- ja naistentautien klinikka, OYS Labquality-päivät Helsinki 4.- 6.2.2009
Androgeenien eritys ja säätely naisella
Androgeenituotanto naisella munasarjat lisämunuaiset strooma androgeenit perifeeriset kudokset androgeenit Testosteroni kohde-elin 5-alfareduktaasi 5-alfadehydrotestosteroni
Androgeenituotanto naisella Munasarjat Lisämunuaiset Periferia Testosteroni 25% 25% 50% Androstendioni 25%-50% 25%-50% loput 17-OHP 25%-50% 25%-50% loput DHEA 20% 50% 30% DHEAS - ~100% -
Munasarjojen androgeenituotanto
Lisämunuaisten androgeenituotanto
Androgeenit verenkierrossa T T T T T T T T T T T T T SHBG albumiiniini vapaana 63% 33% 1-2% Seerumin kokonaistestosteronipitoisuus 0.5 2.7 nmol/l
Androgeenien tasot Adrenarke DHEA ja DHEAS-tasot sitten A Puberteetti T ennen puberteettia tärkeärooli Menopaussi E ovarioista androgeenieritys jatkuu Kuukautiskierron hormonitasot
Androgeenien erityksen häiriöt Hyperandrogenismi Hypoandrogenismi
Hyperandrogenismi
Hyperandrogenismin oireet ESTROGEENIT ANDROGEENIT hirsutismi akne hiusten lähtö follikulaarinen atresia oligo/amenorrea lapsettomuus
Hirsutismi, akne ja hiusten lähtö
Hirsutismi vs. virilismi Hirsutismi naisella esiintyvä liikakarvoitus 5-10%:lla naisista subjektiivinen/objektiivinen arviointi! Virilismi äänen madaltuminen klitorishypertrofia maskuliininen ruuminrakenne harvinainen vakava tauti mahdollinen!
Hirsutismin luokitus Ferriman-Gallwey pisteitä > 8
Androgen excess in women: etiology (Azziz et al, JCEM 2004) 1281 patients with androgen excess symptoms evaluated 408 excluded from analysis (diagnosis not confirmed) 873 evaluated PCOS 82.0% (37.8-78%) HA + hirsutism 6,8% idiopathic hirsutism 4.7% (15-38.7%) HAIRAN-syndrome 3.1% CAH 2.3% (1-3%) A-secreting neoplasms 0.2% (0.6-2.1%)
Androgen excess in women: clinical features (Azziz et al) Hirsutism 75% Acne 14% Alopecia 4% Infertility 30% Oligo-anovulation 88% Obesity (BMI>30kg/m 2 ) 60% (x2) severe obesity (BMI>40) 20%
Hyperandrogenismi mitä kokeita otetaan? Testosteroni 0.5 2.7 nmol/l peräisin sekä ovarioista että lisämunuaisista mitattava alkukerrosta (follikulaarisessa vaiheessa) huono herkkyys naisilla
Hyperandrogenismin oireet mitä kokeita otetaan? SHBG 20 140 nmol/l sen avulla voidaan laskea FAI (free androgen index): T(nmol/L) x 100/SHBG (mmol/l) = 1.4-7.3 vapaa-t (Andersonin kaava): T (nmol/l) x 10 x {log 2.28 1.38xlog[SHBG (nmol/l) x 0.1]} Vermeulen määritys FAI/vapaa-T eivät parempia indikaattoreita kuin T todellisesta hyperandrogenismista? SHBG laskee FAI/vapaa-T nousee jos obeesi potilas insuliiniresistenssi
Hyperandrogenismin oireet mitä kokeita otetaan? vapaa-t suora määritys epätarkka naisella 1.5 11 pmol/l vähäisessä käytössä Androstenedioni 2.0 10.5 nmol/l ovariosta ja lisämumuaisesta yhdessä T ja DHEAS:n kanssa
Hyperandrogenismin oireet mitä kokeita otetaan? DHEA: 1.7 39 nmol/l DHEAS: 1,0 14 μmol/l tyypillinen lisämunuaisandrogeeni pitoissuudet suuret, määritys luotettava koholla jos tuumori hyperplasia (entsyymidefekti) laskee iän mukaan
Hyperandrogenismin oireet mitä kokeita otetaan? 17-OHP: 1.0 4.0 nmol/l tyypillisesti koholla CAH:ssa ACTH-kokeessa nousee, mutta pitoisuus pysyy 0-3 kk ikäisillä alle 9 nmol/l yli 3kk ikäisillä alle 3.3nmol/L aikuisella 3.8-7 nmol/l yli 40 nmol/l ACTH-testissä CAH:ssa
Hyperandrogenismin oireet mitä kokeet kertovat? jos oireet ilmaantuneet nopeasti ja/tai kehittyy virilismia ja/tai T > (5)6 nmol/l poissulje ovario/lisämunuaistuumori! ovarioidentvuä lisämunuaisten CT/MRI tarv ovarioiden/lisämunuaisten laskimokatetrisaatio
Hyperandrogenismi mitä kokeet kertovat? Jos lisäksi DHEAS ja 17-OHP koholla todennäköinen syy on lisämunuaishäiriö lisämunuaisten CT/MRI tarvittaessa lisämunuaisten laskimokatetrisaatio ACTH testi 21-OHD entsyymin defektissa DHEA, DHEAS ja 17-OHP 3-βDH:aasin defektissa DHEAS/A suhde
21-OHD entsyymin defekti 21-HYDROXYLASE ACTIVITY 17-OHP A T DHEAS
3-βDH:aasin defekti 3-β-OH steroiddhase ACTIVITY DHEAS / A
Hyperandrogenismi mitä kokeet kertovat? usein verikokeissa ei poikkeavaa!! eli kyseessä idiopaattinen tila rotuun liittyvät erot, ikääntyminen silti hoidot auttavat MUISTETTAVA, ETTÄ VIITEARVOT VAHTELEVAT LABORATORION JA TUTKIMUSMENETELMÄN MUKAAN!
Potilastapaus 1 28 vuotias nainen M 15v, P 35-6kk yrittänyt raskautta n 2v tuloksetta, nyt raskaus ei ole ajankohtainen 165cm/80kg: BMI 29,4 kg/m 2 keskivartalolihavuus karvoitus F-G mukaan 10 pistettä TVUÄ
Potilastapaus 1 verikokeet TSH, T4V, prolaktiini normaalit T 3.1 nmol/l ( ) DHEAS normaali SHBG 13 nmol/l ( ) diagnoosi? mitätehdä?
PCOS ja diagnoosi European Society for Human Reproduction (ESHRE) and the American Society of Reproductive Medicine (ASRM), Rotterdam, May 2003 EPÄSÄÄNNÖLLISET HYPER- KUUKAUTISET ANDROGENISMI MONIRAKKULAISET MUNASARJAT
Insuliiniherkkyys PCOS:ssa (Dunaif 1987)
Noidankehä PCOS:ssa INSULIINIRESISTENSSI LH FFA Glukoosi Keskivartalolihavuus HYPER- INSULINEMIA MUNASARJA -androgeenisynteesi MAKSA SHBG vapaat androgeenit
Hoito LAIHDUTUS!!!! 5-10% painon lasku palauttaa säännöllisen kierron n. 30%:lla potilaista vaikutus hirsutismiin vaihteleva e-pilleri mielellään antiandrogeeninen keltarauhashormoni nostaa SHBG:n pitoisuutta FAI laskee vaikutus hidas (n 6kk), lieventää mutta ei paranna! säännöllistää kiertoa spironolaktoni antiandrogeenit: kalliit, sivuvaikutukset! metformiini?
PCOS:n terveysvaikutukset epäsäännölliset kuukautiset - LIHAVUUS - ALENTUNUT INSULIINIHERKKYYS -lapsettomuus -GDM -alkuraskauden KM? -pre-eklampsia? liikakarvoitus verenpainetauti sokeritauti poikkeavat rasva-arvot sepelvaltimotauti 0 v. 15 30 60 Riitta Koivunen, 24.8.01
Potilastapaus 2 35 vuotias nainen normaalipainoinen usean kuukauden ajan paheneva hirsutismi ja virilismi kuukautiset jääneet pois TSH, prolaktiini normaalit T 10,5 nmol/l ( ) SHBG 45 mmol/l DHEAS normaali
Potilastapaus 2: TVUÄ
Androgeeneja erittävät munasarjakasvaimet Androblastooma yleisin 20% maligni 70% <40v:lla Androblastooma Teekasolukasvain yleensä benigni postmenopaussissa Lipoidisolukasvaimet yleensä benigni yl postmp Simplex kysta Gynandroblastooma harvinainen
Potilastapaus 2: hoito laparoskooppinen ovarion poisto kuukauden sisällä T arvo laskee normalille tasolle kuukautiset säännöllistyvät karvoitus vähenee jnk verran, mutta ei palaudu entiselleen seurannassa useiden vuosien ajan ei poikkeavaa
Potilastapaus 3 16 vuotias tyttö primääri amenorrhea runsas karvoitus F-G 12 pistettä ulkosynnyttimet normaalit T 6.4 nmol/l ( ) 17-OHP perustaso 12 nmol/l ( ) DHEAS 36 nmol/l ( )
ACTH- testi ovarioiden UÄ: normaali lisämumuaisten MRI: normaali ACTH-testi 17 OHP nousee ad 50 nmol/l ( ) DHEAS nousee ad 60 nmol/l ( )
Androgeenisynteesi CAH:ssa 21-HYDROXYLASE ACTIVITY 17-OHP DHEAS DHEA A-dione TESTOSTERONE
ACTH testi
CAH:n luokitus Klassinen vaikea suolamenetys muoto (Classical saltwasting form, SW) täydellinen puutos aldosteronin puutostila ulkoisten sukupuolielinten vaihtelevanasteinen virilisaatio Klassinen yksinkertainen virilisoiva (Classical simple virilizing form, SV) osittainen puutos ulkoisten sukupuolielinten vaihtelevanasteinen virilisaatio Ei-klassinen tai myöhään alkava muoto (Nonclassical, NC tai Late-onset form) lievä puutos ilmenee yleensä vasta murrosiässä kliininen kuva vaihteleva: hirsutismi, kuukautishäiriöt, lapsettomuus
Abnormal genital status
Hypoandrogenismi
Hypoandrogenismi Female Androgen Insufficiency Syndrome Libidon heikkeneminen Väsyminen ja motivaation väheneminen Alentunut luuntiheys Alentunut lihasvoima Muutoksia muistissa ja oppimiskyvyssä Davis 1999, Bachmann 2002, Ghizzani et al. 2003
Hypoandrogenismi Diagnoosi oireet matalat T pitoisuudet raja < 0.5 nmol/l? tarkkuus naisella huono! Hoito? testosteronikorvaushoito (ei rutiinisti) seerumin T-sopiva taso? vain postmenopaussissa Suomessa ei ole naisille tarkoitettuja valmisteita! pitkäaikaisvaikutukset (mamma Ca, CVD riskit)?
TAKE HOME MESSAGE
Naispotilaan androgeenimääritykset Pääindikaatiot: hyperandrogenismin oireet Sopivan kierron vaihe tärkeä! Tulokset eivät aina korreloidu oireisiin Normaalit androgeenit poissulkevat vakavia tauteja Verikokeiden tuloksista huolimatta oireet hoidettava!
KIITOS!
CAH:n diagnoosi Tyttöjen ulkosynnyttimien virilisaatio 17-OHP > 6nmol/l ACTH-testi Autosomaalinen recessiivinen defekti kortisolin synteesissä 90% 21-OHD entsyymin defekti mutaatio(t) CYP21B geenissä Hoito hydrokortisoni ja mineralicortikoidisubstituutio hoitotasapainon seuranta: T ja A normaalitasolla, (17-OHP<50 nmol/l)