Miehen iän vaikutus fertiliteettiin ja lapsen terveyteen Jarna Moilanen, LT Väestöliiton Klinikat OY
Esitelmän sisältö Isät Suomessa Iän merkitys yleisterveys ja kivesten toiminta spermanäytteen tulokset hedelmällisyys kotona ja lapsettomuushoidoissa raskaus ja lasten terveys Mitä tehtävissä
Miehet Suomessa Miesten elinaikaodote on Suomessa Pohjoismaiden alhaisin, 78,2 vuotta sydän- ja verisuonitautikuolleisuus alkoholi tapaturmat Itsemurhat Suomessa 16 % miehistä on lihavia, (itse ilmoitettu BMI >30) Suomessa tupakoidaan eniten Pohjoismaista. Miehistä 19 prosenttia ilmoittaa tupakoivansa päivittäin THL 2015, Health Statistics in the Nordic Elinajanodote syntyessä 1900, 1950, 2014 Miehet ja naiset Countries 2015, Nordic Medico-Statistical Committee, Copenhagen 2015
Isät Suomessa 15-79 vuotiailla miehillä on keskimäärin 1,29 lasta / mies 57,4% 15-79v miehistä on saanut lapsia Isää kohti lapsia on keskimäärin 2,24 Suomen virallinen tilasto, väestörakenne 2014 Ensimmäisen lapsensa saavien miesten keski-ikä nousi 1987-2009 lähes 2 vuodella (28,7-30,4 v) Yli 40-v ensi-isien määrä kaksinkertaistui (3,1% - 6,8%) Paavilainen M et al., Scand J Public Health 2015
Isyys keskittyy 90 Miehiä joilla lapsia, % 3.00 Lapsia isää kohden 80 70 2.50 60 2.00 50 40 30 20 10 2004 2014 1.50 1.00 0.50 2004 2014 0 0.00 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 Suomen virallinen tilasto (SVT): Väestörakenne [verkkojulkaisu]. Helsinki: Tilastokeskus [viitattu: 9.1.2016].
Ensi-isät 14832 ensimmäistä lastaan odottavaa isää Norjassa: Vanhemmilla isillä enemmän riskikäyttäytymistä enemmän terveysongelmia parempi tulotaso, enemmän IVF-hoitoja Nilsen AB et al., BMC Pregnancy Childbirth. 2013 Jan 30;13:29.
Ainakin yhden pitkäaikaissairauden ilmoittaneet Terveys, toimintakyky ja hyvinvointi Suomessa 2011. THL, 2012
Testosteroni ikääntyvällä miehellä 890 miestä, seuranta 1961-1995 T oli matalampi lihavilla ja syöpään sairastuneilla. Harman SM, et al., Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab. 2001
Miehen ikä ja kivesten toiminta Kivekset pienenevät (vasta 75-v) Leydigin solujen, Sertolisolujen ja itusolujen määrä vähenee, tubulusten basaalikalvo paksunee, vaskularisaatio vähenee Sartorius GA, Nieschlag E 2010 Rakkularauhasten ja eturauhasen toiminta huononee Sharma R et al., Reprod Biol Endocrinol 2015 FSH nousee, testosteroni laskee Sukupuolitoimintojen oireita, väsymystä, kognition laskua Ympäristö, solujen ikääntyminen ja yleissairaudet
Miehen ikä ja siittiöiden laatu Nuoret: 17-vuotiailla siittiöt normaaliarvojen tasolla Janczewski Z, Bablok L, Arch Androl 1985 Sperman tilavuus vähenee 0,03ml / vuosi Siittiöiden liikkuvuus ja normaali morfologia huononevat Siittiöiden määrän muutoksia? Tulokset ristiriitaisia Bequeria et al., HR 2014
Ikä ja siittiöparametrit 97 tervettä laboratorion työntekijää tai eläkeläistä Eskenazi B et al. Hum. Reprod. 2003;18:447-454
Miehen ikä ja DFI 97 laboratorion työntekijää Wyrobek AJ et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2006
Isän ikä ja hedelmällisyys Vanhemmalla miehellä usein vanhempi puoliso Naisen iän tuomat riskit Vanhempi munasolu korjaa huonommin siittiön tuomia vikoja? Lapsettomuudessa on usein monia tekijöitä Iäkkäillä miehellä voi olla seksitoimintojen ongelmia Spontaanit raskaudet: Joitakin prospektiivisia tutkimuksia, paljon sekoittavia tekijöitä Jos nainen 35-39v, infertiliteetin riski 2,21 (95% CI 1,13-4,33) jos mies yli 40 6188 naisen väestöotos 4 Euroopan maassa, kyselytutkimus De la Rochebrochard, Thonneau 2003 Retrospektiivisia tutkimuksia on tehty raskaana oleville/ lapsen saaneille Tulokset ristiriitaisia, ei merkittävää eroa esim. 2997 lapsen aineistossa Mutsaerts MA et al., HR 2012
Isän ikä ja viive raskauden alkuun Isän ikä raskauden alkaessa Isän ikä raskausyrityksen alkaessa 2112 raskaana olevaa Englannissa. Äidin ikä ym sekoittavat tekijät huomioitu. Sartorius GA, Nieschlag E, HR Update 2010;16:65-79 Alkuperä: Hassan and Killick, 2003
Siittiönlahjoittajan ikä inseminaatioissa 2142 AID-sykliä, 456 naista <40v. Lahjoittajia 181, 45-49v miehiä oli 37, ja yli 50-v 14 kpl. Koh SA et al., RBM Online, 2013
Implantaatio IVF-hoidossa 9991 IVF-sykliä Kiinassa, -07-13. Ei eroja hedelmöittymisessä tai alkionkehityksessä. 30 34-vuotiaiden naisten ryhmässä (n=4582) implantaatio laski miehen iän kasvaessa (P <0.05). Wu Y et al., PLoS One. 2015 (39-41v miehiä 321, >42v miehiä 186)
Miehen ikä ja lahjamunasoluhoito 1023 sykliä. P-arvot vertailusta 55 vs. >55 v (32 sykliä). Frattarelli JL et al., Fertil Steril 2008
Miehen ikä ja lahjamunasoluhoito Review, 12 artikkelia, 12 538 OD-sykliä. Blastokystikehitys? Sagi-Dain L et al., Fertil Steril 2015
Vanhempien ikä ja keskenmenoriski Haastattelututkimus, 4 maata 1991 1993 n = 3174 de la Rochebrochard E, Thonneau P. Hum Reprod. 2002
Keskenmenoriski IVF-hoidossa Ei merkittäviä eroja. Wu Y et al., PLoS One. 2015
Isän iän merkitys raskaudelle ja lapselle Pre-eklampsiaa enemmän jos isä on <25 tai >35 Harlap et al., 2002 Ei yhteyttä ennenaikaisuuteen tai matalaan vastasyntyneen painoon 9092 ART, 6238 subfertiiliä, 318 816 normaalia raskautta, äiti <40v. Stern et al., 2014 Ristiriitaisia tuloksia aiemmissa tutkimuksissa. Sikiökuoleman riski lisääntynyt, HR 1,88 mutta 95% CI 0,93-3,82. Nybo Andersen et al, 2004 Epämuodostumat yleisesti hiukan lisääntyneet OR 1,04-1,15 kun isä yli 30-vuotias Yang Q et al., HR 2007 Tuki- ja liikuntaelimistön epämuodostumat hiukan lisääntyneet Urhoj et al, 2015 Lasten kuolleisuus on lisääntynyt alle 5-vuotiaana jos isä yli 45- vuotias, riski 1,16 (95% CI 1,02-1,32) Epämuodostumat, maligniteetit, ulkoiset tekijät Tanska, 1,5 miljoonaa lasta Urhoj et al., 2014
Mutaatioita isältä Puberteetin jälkeen spermatogoniat jakautuvat 23 kertaa/vuosi, virheitä tulee jakaantuessa odotellessa: happiradikaalit, mutageenit, DNA-korjauksen heikkous? Isiltä tulee replikaatiovirheiden mutaatioita 7x enemmän kuin äideiltä. Ei enempää vanhenevilta isiltä Mikrosatelliitti-DNA-mutaatiot (syntyy vain solunjakautumisessa) uusia latentteja siittiön esiasteita/kantasoluja jakautumaan? 24 097 vanhempaa+ varmat lapset, Eurooppa, Lähi-Itä, Afrikka. Isyystutkimuksista ja maahanmuuttajien perheenyhdistämisistä 401 mutaatiota Forster P et al., Proc Biol Sci 2015
Isän ikä ja de novo-pistemutaatiot 78 äiti-isä-lapsi-kolmikkoa sekvenoitu Islannissa. autistinen skitsofreenikko autistisen lapsen vanhempi muut 2 uutta mutaatiota/isän ikävuosi Kong A et al., Nature. 2012
Pistemutaatiot Enemmän koodaavilla ja varhain replikoituvilla alueilla Francioli LC, Nat Genet 2015 Erityisesti joissakin kohdissa Crow JF, J Radiat Res 2006 Jos jokin mutaatio tuo jakaantumisedun, voi sellainen spermatogoniapopulaatio rikastua Kasvutekijäreseptori- RAS signalointireitti yhteisenä nimittäjänä? Yhteys syöpään? Goriely, Wilkie 2012
Miehen ikä ja siittiöiden mutaatiot 97 laboratorion työntekijää FGFR3:n ACH mutaatiot (1138G>A) per 10,000 siittiötä Wyrobek AJ et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2006
Mutaatioiden merkitys Autosomaaliset dominantit taudit "paternal age effect" (PAE) disorders akondroplasia (FGFR3) Wyrobek et al., 2006 tanatoforinen dysplasia (FGFR3) kraniosynostoosiviat (Apert, Crouzon, Pfeiffer; FGFR2) MEN 2A, 2B (RET) Costello syndrome (HRAS) Sharma R et al., 2015 Pistemutaatio + deleetio? Neurofibromatoosi Siittiöiden aneuploidiat, diploidiat? Osa Downin syndroomista periytyy isältä, isän iän merkityksestä ristiriitaista tietoa XY, XX, YY-disomiat lisääntyneet? 24 miestä Griffin et al., 1995 eivät lisääntyneet Wyrobek et al., 2006
Miehen ikä ja siittiöiden aneuploidia 97 laboratorion työntekijää X-Y-21 aneuploidiset siittiöt per 10,000 siittiötä, ns Wyrobek AJ et al., 2006
Siittiöiden diploidia Ikä vs. diploidit siittiöt FISH:llä (r = 0.544; p = 0.01) 140 infertiiliä miestä ja 50 fertiiliä Brahem S et al., 2011
Perinnölliä sairauksia, joihin isän korkea ikä mahdollisesti vaikuttaa?????? Ramasamy R et al., Fertil Steril. 2015
Isän iän merkitys lapsen terveydelle Leukemiariski 0-4-vuotialla lisääntynyt kun isä yli 40v (IRR 1,31, 95% CI 1,04-1,66), ei merkittävä kun äidin ikä otettu huomioon. CNS-syövät 0-4-vuotiailla: IRR 1,69, 95% CI 1,21-2,35, kun äidin ikä vakioitu. 5-14-vuotiaiden syövissä ei merkittäviä löydöksiä 4,3 miljoonaa lasta Ruotsissa, syntyneet 1961-2000 Yip et al., Int J Epidemiol 2006 Mekanismi? Mutaatiot Epigenetiikka? Metylaatiossa, mirna:ssa eroja. Jenkins TG et al. 2014, Salas-Huetos et al., 2015
Isän ikä ja lapsen psykiatrinen sairastavuus Ruotsi, kaikki 1973-2001 syntyneet 2,6 miljoonaa. The blue estimates provide the baseline relations. The green estimates provide the adjusted relations, controlling for statistical covariates. The red estimates present the fixed effects relations, accounting for all factors shared by siblings and measured covariates. These results are thought to be closer to the potential true causal effect. Sisarukset otettu huomioon. D'Onofrio BM et al., JAMA Psychiatry. 2014
Muut tutkimukset Pohjoismaista Autismi: riski lisääntynyt vanhemmilla äideillä ja isillä ja vanhempien ikäeron kasvaessa. 5 766 794 lasta 5 maasta, syntyneet 1985-2004. 30 902 autistista. Sandin S et al., Mol Psychiatry 2015 Autismikirjo: jos isä 35-49, autismiriski kasvanut (ei Asperger) Case-control, 4713 tapausta, 1132 autistista. Lampi KM et al., 2013 Isoisän ikä: jos mies saanut lapsen >50-vuotiaana, lapsenlapsella riski autismiin 1,79 (95% CI 1,35-2,37) tyttären, 1,67 (95% CI 1,35-2,37) Ruotsissa 1932- syntyneistä 5936 tapausta +verrokit. Frans EM et al., 2013 Skitsofrenia >50-v isien lapsilla riski 1,66 (95% CI 1,46-1,89), 20-24v isien lapsilla riski 1,08 (95% CI 1,02-1,14) meta-analyysi, myös Pohjois-Suomen -66-kohortti, Miller B et al., 2011 Bipolaaritauti: riski U:n mallinen: >50-v isien lapsilla riski 2,84 (95% CI 1,32-6,12), 20-24v isien lapsilla riski 1,35 (95% CI 1,06-1,72) case-control-tutkimus, 1861 tapausta. Chudal et al. 2014
Hyötyä korkeammasta iästä Nuorena (<24v) isäksi tulleilla on suurempi riski kuolla nuorena (<54v) Einiö et al., 2015 Nuorilla isillä on ollut enemmän käytöshäiriöitä ja sosiaalisia ongelmia jo lapsena Lehti V et al., 2012 Nuorten (<20v) isien lapsilla on OR 1,5 (95% CI 1,11-2,18) riski saada ADHD Chudal et al., 2015 Telomeerit pidempiä vanhempien miesten siittiöissä, ja vanhempien isien poikien siittiöissä Ferlin et al., HR 2013 Vaihtelua kylläkin paljon, ja vielä enemmän vanhemmilla Antunes et al., 2015
Mitä sitten? Lapsettomuusklinikoille tulevat miehet ovat valikoituja Onko mies pitkäikäinen vaiko vanheneva? Hyväspermaiset elävät pidempään Kold Jensen et al., 2009 Raskauden aikana ei erityistutkimuksia (ACMG guidelines -08) Mahdollisesti lisääntynyt Downin syndrooman riski UÄ h18-20 suositellaan, vaikka löydökset epätodennäköisiä Ikäraja hoitoon? Ikäraja donoreille? California Cryobank <39v, HFEA, ASRM <40v, Cryos <45v, VL <45v Siittiöiden pakastus nuorena? Myöhemmin lapsettomuushoitojen riskit ja kustannukset Yleiskunnosta huolehtiminen Jos isä lihava, pojan ylipainon riski OR 3,17 (95% CI 1,70-5,92), tyttären riski OR 5,58 (05% CI 3,0-10,07) 4788 perhettä Jääskeläinen A et al., 2011
KIITOS!