Lasten narkolepsian ilmaantuvuuden lisääntyminen ja kliininen oirekuva vuoden 2009 Pandemrixrokotekampanjan

Julkaistu 29.3.2012 www.laakarilehti.fi Alkuperäistutkimus VERKOSSA ENSIN tieteessä Markku Partinen LKT, neurologian dosentti Suomen narkolepsiatutkimuskeskus, Helsingin uniklinikka, Tutkimuskeskus Vitalmed markku.partinen@helsinki.fi Outi Saarenpää-Heikkilä TAYS, lastenklinikka Ismo Ilveskoski HUS, Lasten ja nuorten sairaala, lastenneurologian yksikkö, Christer Hublin LT, neurologian dosentti Työterveyslaitos Miika Linna FT, erikoistutkija Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, tilastot ja rekisterit Päivi Olsén OYS, lastenneurologian yksikkö Pekka Nokelainen KYS, lastenneurologian yksikkö Reija Alén Keski-Suomen keskussairaala, Jyväskylä, lastenneurologian yksikkö Tiina Wallden Kymenlaakson keskussairaala, Kotka, lastenneurologian yksikkö Lasten narkolepsian ilmaantuvuuden lisääntyminen ja kliininen oirekuva vuoden 2009 Pandemrixrokotekampanjan jälkeen Lähtökohdat Narkolepsia on etenkin alle 10-vuotiailla lapsilla harvinainen neurologinen unihäiriö. Vuoden 2010 alussa poikkeuksellisen moni suomalainen lapsi alkoi kärsiä äkillisestä, poikkeavasta päiväaikaisesta väsymyksestä (PPV) ja katapleksiasta (tunnereaktioista johtuva äkillinen lihasvoiman menetys). Siksi aloitimme systemaattisen selvityksen narkolepsian ilmaantuvuudesta Suomessa vuosien 2002 2010 välillä. Menetelmät Otimme yhteyttä kaikkiin suomalaisiin sairaaloihin ja uniklinikoihin selvittääksemme vuonna 2010 diagnosoitujen narkolepsiapotilaiden lukumäärän. Lisäksi sairaaloiden hoitoilmoitusrekisteristä poimittiin narkolepsiadiagnoosit vuosilta 2002 2009. Tulokset Vuosina 2002 2009 Suomessa diagnosoitiin yhteensä 335 narkolepsiaa sairastavaa henkilöä. Tällä aikavälillä sairauden vuosittainen ilmaantuvuus oli 0,79 tapausta/100 000 asukasta. Keskimääräinen vuosittainen ilmaantuvuus alle 17-vuotiailla oli 0,31/100 000 as. Vuonna 2010 narkolepsia diagnosoitiin 54:llä alle 17-vuotiaalla (5,3/100 000; 17-kertainen kasvu aiempiin vuosiin verrattuna). 20-vuotiailla tai sitä vanhemmilla aikuisilla ilmaantuvuus oli 0,87/100 000 asukasta, mikä vastaa vuosien 2002 2009 ilmaantuvuutta. HLA-kudostyypitys tehtiin 34 lapselle 54:stä. Heillä kaikilla oli narkolepsialle altistava kudostyyppi HLA DQB1*0602/DRB1*15. Lapsista 50 oli saanut Pandemrix-rokotteen 0 242 päivää (mediaani 42) ennen narkolepsian puhkeamista. Kaikki 50 lasta kärsivät PPV:stä ja lisäksi he saivat poikkeavan tuloksen nukahtamisviivetestistä (MSLT) (nukahtamisviive < 8 min, ja 2 REM-unialkuista jaksoa). Oireet alkoivat äkillisesti. Katapleksiaa esiintyi 47:llä (94 %) potilaalla. Katapleksia alkoi samaan aikaan tai pian PPV:n ilmaantumisen jälkeen. Myös psykiatriset oireet olivat yleisiä, mutta muuten kliininen taudinkuva oli varsin samankaltainen aiemmin kuvatun lapsuusiän narkolepsian kanssa. Päätelmät Suomessa havaittiin vuonna 2010 äkillinen lapsuusajan narkolepsiatapausten lisääntyminen. Näkemyksemme mukaan Pandemrix-rokote todennäköisesti myötävaikutti geneettisesti alttiilla lapsilla narkolepsian puhkeamiseen. Vertaisarvioitu VV Tutkimuksissa ilmennyt narkolepsia katapleksian esiintyminen suomalaisilla aikuisilla on n. 26 tapausta/100 000 asukasta (95 %:n luottamusväli 0 60) (1). Silberin ym. mukaan narkolepsian ja katapleksian yhdistetty ilmaantuvuus on 0,74/100 000 henkilövuotta ja narkolepsian kokonaisilmaantuvuus (joko ilman katapleksiaa tai sen kanssa) 1,37/100 000 henkilövuotta (2). Narkolepsian yleisimmät oireet ovat tahattomat nukahtelut, poikkeava päiväaikainen väsymys (PPV) ja katapleksia (3,4). Narkolepsia alkaa useimmiten 12 25 ikävuoden välillä ja ilmaantuvuuden huippu sijoittuu 14 16 ikävuoden välille (2,5). Tyypilliselle narkolepsia 1045

Alkuperäistutkimus Merimaaria Espo Kymenlaakson keskussairaala, Kotka, lastenneurologian yksikkö Harri Rusanen LT, neurologian OYS, neurologian klinikka Jan Olme Vaasan keskussairaala, lastenneurologian yksikkö Heli Sätilä Kanta-Hämeen keskussairaala, Hämeenlinna, lastenneurologian yksikkö Harri Arikka TYKS, lastenneurologian yksikkö Pekka Kaipainen FT, kemisti Rinnekodin tutkimuskeskus Ilkka Julkunen LKT, tutkimusprofessori Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, rokotusten ja immuunisuojan osasto Turkka Kirjavainen LT, dosentti HUS, Lasten ja nuorten sairaala, lastentautien yksikkö Artikkeli on julkaistu aikaisemmin PLoS ONE -verkkojulkaisussa (Partinen M, Saarenpää-Heikkilä O, Ilveskoski I ym. Increased incidence and clinical picture of childhood narcolepsy following the 2009 H1N1 pandemic vaccination campaign in Finland. PLoS ONE 2012;PONE- D-11-23381R1) ja julkaistaan tässä alkuperäisen julkaisijan luvalla. katapleksialle on luonteenomaista se, että elimistö (hypotalamus) ei tuota tarpeeksi oreksiinia (hypokretiinia) (3,6) ja taudilla on vahva assosiaatio HLA DR15 (DR2) - ja DQB1*0602 -kudostyypin kanssa (3,6,7,8). Narkolepsia katapleksiapotilaista yli 90 % on HLA DQB1*0602 -positiivisia (3). Äskettäisessä tanskalaistutkimuksessa likvorin hypokretiini-1-pitoisuus oli pieni tai mittaamattomissa 69 100%:lla (keskimäärin noin 80 %; 218/274) narkolepsia katapleksiapotilaista (9). Vastaavasti noin 20 %:lla potilaista, jotka kärsivät narkolepsiasta ilman katapleksiaa, oli alhainen likvorin hypokretiinitaso. Yli 97 % potilaista, joilla on alhainen CSFhypokretiini, on HLA DQB1*0602 -positiivisia (9). Geneettinen tautialttius (10 16), tribbles-2 -vasta-aineiden esiintyminen (17,18,19) ja muut viimeaikaiset havainnot (20,21) viittaavat siihen, että narkolepsia olisi autoimmuunisairaus (22,23,24). Narkolepsian alkamisajan kausiluontoisuus (25) ja yhteys streptokokki-infektioon (26,27) viittaavat ylähengitysteiden infektioiden mahdolliseen etiologiseen rooliin narkolepsian laukaisijana. Suomessa vahvistettiin vuoden 2010 aikana elokuuhun mennessä yhteensä 14 uutta narkolepsiadiagnoosia, mikä toi esiin pandemiarokotuksen mahdollisena ympäristötekijänä, joka olisi myötävaikuttanut lasten narkolepsian äkillisesti lisääntyneeseen ilmaantuvuuteen (28). Vastaavia tuloksia raportoitiin myös Ruotsista (28,29,30). Suomessa Pandemrix-rokotukset keskeytettiin vuoden 2010 elokuussa (31) ja systemaattiset tutkimukset kaikkien vuonna 2010 diagnosoitujen narkolepsiapotilaiden löytämiseksi aloitettiin (32). Samanaikaisesti käynnistettiin sairaaloiden poistoilmoitusrekisteriin pohjautunut epidemiologinen kohorttitutkimus Pandemrix-rokotteen ja narkolepsian mahdollisesta yhteydestä (33). Vastaavanlaiset tutkimukset käynnistettiin myös Ruotsissa (29). Yksittäisiä potilastapauksia raportoitiin Ranskasta ja Kanadasta, joissa oli käytetty Pandemrixia tai samankaltaista AS03-adjuvantoitua Arepanrixrokotetta (34). Tutkimuksessamme raportoimme tulokset lasten narkolepsian ilmaantuvuudesta. Lisäksi kuvaamme myös Pandemrix-rokotuksen jälkeen ilmaantuneen narkolepsian kliinistä oireistoa ja vertailemme sitä kirjallisuudessa aiemmin kuvattuun lasten narkolepsian taudinkuvaan. Menetelmät Tutkimuksen eettisyydestä Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen (THL) eettinen toimikunta on hyväksynyt tämän tutkimuksen. Tutkimuksen kliininen osa perustuu lääkäreiden potilastapausselostuksiin ja tietoihin, jotka on kerätty normaalissa potilastyössä. Potilailta pyydettiin kirjallinen suostumus käyttää heidän tietojaan, laboratoriotutkimuksia sekä tutkimuksia, silloin kuin ne eivät olleet osa tavanomaista diagnostiikkaa tai jotka tehtiin sen jälkeen kun narkolepsiadiagnoosi oli varmistunut. Vanhemmat/lailliset huoltajat allekirjoittivat kirjallisen luvan tutkimuksessa mukana olleiden alaikäisten lasten puolesta. Narkolepsiadiagnoositietojen kerääminen Vuosina 2002 2009 tehdyt uudet narkolepsiadiagnoosit (G47.4) poimittiin hoitoilmoitusrekisteristä (HILMO). Vuoden 2010 aikana tehdyt G47.4-diagnoosit kerättiin ottamalla yhteyttä samoihin lähteisiin, joita käytetään kerätessä tietoa HILMO-rekisteriin. Lisäksi kaikki saatavilla olevat narkolepsiatapausten potilastiedot vuosilta 2009 2010 kerättiin maanlaajuisesti narkolepsiapotilaita hoitavista sairaaloista ja uniklinikoilta. Pandemrix-rokotteen tiedot ja rokotuspäivä vahvistettiin rokotustodistuksista. Oireet ja niiden alkamisajankohta saatiin sairauskertomuksista. Koulujen terveydenhoitajilta ja terveyskeskuksista selvitettiin se päivämäärä, jolloin lapsi oli käynyt ensimmäisen kerran vastaanotolla poikkeavan päiväaikaisen väsymyksen (PPV) vuoksi. Narkolepsian ilmaantuvuus eri vuosina Ilmaantuvuudet laskettiin vuosittain ikäryhmille alle 11-, 11 16-, 17 19- ja yli 20-vuotiaat. Käytimme vertailussa potilaan ikää diagnoosin vahvistuessa, jotta vertailu HILMOsta saatuun tietoon olisi mahdollista. Suomen väestötilastot saatiin Tilastokeskukselta. Narkolepsian diagnosointi Narkolepsian diagnoosi perustui kansainvälisiin unihäiriöiden luokituskriteereihin (ICSD, versio 2, ICSD-2) (4). Nukahtamisviivetutkimus (MSLT) tehtiin kaikille lapsille. Likvorin hypokretiini-1-tasojen määritys tehtiin Rinnekodin tutkimuskeskuksessa (Phoenix Pharmaceuticals, USA). HLA-tyypitys tehtiin osalle potilaista, vaikka se ei ole virallinen ICSD-2-diagnoosi 1046

tieteessä Kirjallisuutta 1 Hublin C, Kaprio J, Partinen M ym. The prevalence of narcolepsy: an epidemiological study of the Finnish Twin Cohort. Ann Neurol 1994;35:709 16. 2 Silber MH, Krahn LE, Olson EJ, Pankratz VS. The epidemiology of narcolepsy in Olmsted County, Minnesota: a population-based study. Sleep 2002;25:197 202. 3 Dauvilliers Y, Arnulf I, Mignot E. Narcolepsy with cataplexy. Lancet 2007;369:499 511. 4 American Academy of Sleep Medicine. The International classification of sleep disorders, 2. painos. Westchester, Ill: American Academy of Sleep Medicine 2005. 5 Longstreth Jr. WT, Koepsell TD, Ton TG, Hendrickson AF, van Belle G. The epidemiology of narcolepsy. Sleep 2007;30:13 26. 6 Mignot E, Lammers GJ, Ripley B ym. The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias. Arch Neurol 2002;59:1553 62. Kuvio 1. kriteeri. Muut PPV:n aiheuttajat (uniapnea, viivästynyt unijakso, krooninen univaje ym.) sekä muut neurologiset sairaudet (aivotulehdukset ym.) suljettiin pois polysomnografian, aktigrafian, magneettikuvauksen (MK), EEG:n, likvorija muiden tutkimusten avulla. Narkolepsiadiagnoosin vahvisti aina (lasten)neurologi. Lopullisen diagnoosin varmisti sairauskertomustietojen perusteella kaksi ä. Epäselvissä tapauksissa diagnoosin varmisti vielä kolmen n muodostama paneeli. Alle 20-vuotiaiden lasten ja nuorten uusien narkolepsiadiagnoosien määrä Suomessa vuosina 2002 2010. 35 Tilastollinen analyysi Tilastollinen analysointi tehtiin STATA 10.1 -ohjelmalla (Stata Corporation, TX). Ilmaantuvuudet laskettiin jokaista vuotta kohden ja vuosien 2002 2009 keskimääräistä ilmaantuvuutta verrattiin vuoden 2010 (1.1.2010 31.12.2010) havaintoihin. Vuosien 2002 2009 keskimääräisille ilmaantuvuuksille laskettiin 95 %:n luottamusvälit (95 % LV). Tulokset Narkolepsian ilmaantuvuus vuosina 2002 2009 Vuosina 2002 2009 diagnosoitiin Suomessa yhteensä 335 narkolepsiatapausta; vuosittaiseksi ilmaantuvuudeksi tuli 0,79/100 000 henkilöä (95 % LV 0,62 0,96). 20-vuotiailla ja sitä vanhemmilla aikuisilla diagnosoitiin 281 uutta narkolepsiatapausta vuosina 2002 2009 (25 52/v); keskimääräinen vuosittainen ilmaantuvuus oli 0,87 (95 % LV 0,71 1,03) 100 000 asukasta kohti. 17 19-vuotiailla diagnosoitiin 28 narkolepsiatapausta (3 5/v); keskimääräinen vuosittainen ilmaantuvuus oli 1,79 (95 % LV 1,49 2,09) 100 000 asukasta kohti (kuviot 1, 2 ja 3, liitekuviot 1 ja 2 artikkelin pdf-version liitteenä, www.laakarilehti.fi > Sisällysluettelot > 13/2012). 26 potilaista oli alle 17-vuotiaita ja tässä ikäryhmässä keskimääräinen vuosittainen ilmaantuvuus vuosina 2002 2009 oli 0,31 (95 % LV 0,12 0,51) 100 000 lasta kohden. Narkolepsia oli ennen vuotta 2010 diagnosoitu vain yhdellä alle 11-vuotiaalla (9 v) lapsella (kuvio 1, liitekuvio 1 artikkelin pdf-version liitteenä, www.laakarilehti. fi > Sisällysluettelot > 13/2012). 30 25 20 15 10 5 0 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 vuosi < 11 v 11 16 v 17 19 v Narkolepsian ilmaantuvuus vuonna 2010 Vuonna 2010 diagnosoitiin yhteensä 101 uutta nar kolepsiatapausta (ilmaantuvuus 1,88/100 000 as.). Näistä potilaista 65 oli alle 20-vuotiaita (ilmaantuvuus 5,33/100 000 as.). 20-vuotiailla ja sitä vanhemmilla aikuisilla ilmaantuvuus vuonna 2010 oli 0,87/100 000 asukasta, joka ei eroa vuosien 2002 2009 ilmaantuvuudesta (0,87). 17 19-vuotiailla ilmaantuvuus oli 5,46/100 000 asukasta (kolminkertainen kasvu). Vuonna 2010 lapsilla ja nuorilla aikuisilla (< 17-vuotiaat) (liitetaulukko 1 artikkelin pdf-version liitteenä, www.laakarilehti.fi > Sisällysluettelot > 13/2012) diagnosoitiin 54 narkolepsiatapausta, mistä saadaan ilmaantuvuudeksi 5,30/100 000 asukasta (17-kertainen kasvu verrattuna vuosiin 2002 2009). Alle 11-vuotiailla lapsilla ilmaantuvuus vuonna 2010 oli 3,39/100 000 (1,89 alle 8-vuotiailla lapsilla ja 7,56 8 10-vuotiailla lapsilla). Suurin ilmaantuvuus havaittiin 11 16-vuo tiailla lapsilla (8,76/100 000 as.). Toisaalta suurin ilmaantuvuuden kasvu havaittiin alle 11-vuotiailla (0,02 vs. 3,39/100 000 lasta/vuosi; kasvu 177-kertainen) (kuvio 3, liitekuvio 2 artikkelin pdf-ver 1047

Alkuperäistutkimus 7 Mignot E, Lin L, Rogers W ym. Complex HLA-DR and -DQ interactions confer risk of narcolepsycataplexy in three ethnic groups. Am J Hum Genet 2001;68:686 99. 8 Hor H, Kutalik Z, Dauvilliers Y ym. Genome-wide association study identifies new HLA class II haplotypes strongly protective against narcolepsy. Nat Genet 2010;42:786 9. 9 Knudsen S, Jennum PJ, Alving J, Sheikh SP, Gammeltoft S. Validation of the ICSD-2 criteria for CSF hypocretin-1 measurements in the diagnosis of narcolepsy in the Danish population. Sleep 2010;33:169 76. 10 Tanaka S, Honda Y, Honda M. MX2 gene expression tends to be downregulated in subjects with HLA- DQB1*0602. Sleep 2008;31:749 51. 11 Hallmayer J, Faraco J, Lin L ym. Narcolepsy is strongly associated with the T-cell receptor alpha locus. Nat Genet 2009;41:708 11. 12 Honda M, Eriksson KS, Zhang S ym. IGFBP3 colocalizes with and regulates hypocretin (orexin). PLoS ONE 2009;4:e4254. Kuvio 2. sion liitteenä, www.laakarilehti.fi > Sisällysluettelot > 13/2012). Potilastietojen mukaan 54:stä lapsesta 50 oli rokotettu Pandemrix-rokotteella (GSK) 0 242 päivää (mediaani 38 päivää; 95 % LV 40 67) ennen PPV:n puhkeamista. 4 lapsella 50:stä rokotetusta (liitetaulukko 1 artikkelin pdf-version liitteenä, www.laakarilehti.fi > Sisällysluettelot > 13/2012) oli ollut influenssan kaltainen sairaus vuoden 2009 sikainfluenssaepidemian huippuajankohtana, viikoilla 43 48 (35). Yhdenkään lapsen influenssainfektiota ei ollut varmistettu laboratoriossa, eikä keneltäkään 54:stä potilaasta löydetty mitään muita mikrobiologisesti varmistettuja infektiosairauksia. H1N1-rokotukseen liittyvän alle 17-vuotiaiden lasten narkolepsian kliininen kuva Pandemrix-rokotuksen jälkeen sairastuneista Aikuisten (20 v tai yli) uusien narkolepsiadiagnoosien määrä Suomessa vuosina 2002 2010. Diagnoosien määrä 35 30 25 20 15 10 28 (56 %) oli tyttöjä ja 22 poikia (taulukko 1). Taudin oireissa ei ollut merkittäviä eroja poikien ja tyttöjen välillä. Iän keskiarvo rokotettaessa (± SD) oli 10,8 ± 3,0 vuotta (vaihteluväli 4,5 16,1 v). Keskimääräinen ikä oireiden puhjetessa oli 11,0 ± 3,1 vuotta; pojilla 10,2 ± 2,8 ja tytöillä 11,6 ± 3,1 (p = 0,055). Oireiden puhkeamisen aikaan 18 % lapsista oli alle 8-vuotiaita, 24 % 8 10-vuotiaita, 38 % 11 13-vuotiaita ja 20 % oli 14 16-vuotiaita. Kukaan 50:stä lapsesta ei ollut kärsinyt aiemmin PPV:stä tai muista narkolepsian oireista. Potilaiden oireet ja löydökset on kuvattu taulukossa 1 ja liitetaulukossa 1 (artikkelin pdf-version liitteenä, www. laakarilehti.fi > Sisällysluettelot > 13/2012). Kaikkien MSLT oli poikkeava ja narkolepsiaan sopiva. Apnea hypopnea -indeksin keskiarvo oli 0,4 (SD 0,4, vaihteluväli 0 1,4). 34:ssä tapauksessa tehtiin MK ja yhdellä lapsella oli kliinisesti merkityksetön araknoideakysta. Yhdellä lapsista oli tyypin 1 diabetes ja yhdellä von Willebrandin tauti. Yhdeksällä lapsella (16,7 %) oli atopia ja/tai astma ja neljällä lapsella (7,4 %) oli ollut keskittymisongelmia ja hyperaktiivisuutta ennen narkolepsian puhkeamista. 24:lla (48 %) lapsella havaittiin muutoksia käytöksessä tai psykiatrisia oireita (käyttäytymisongelmia/haastavaa tai aggressiivista käyttäytymistä, itsensä vahingoittamista) ja he tarvitsivat psykiatrista hoitoa narkolepsian puhkeamisen jälkeen. Neljässä tapauksessa tarvittiin psykiatrista sairaalahoitoa ja yksi potilas tarvitsi myös bentsodiatsepiineja ja antipsykoottista lääkitystä. Likvori-, MK- ja EEG-tutkimuksissa ei todettu poikkeavuuksia, jotka olisivat viitanneet keskushermoston infektioon. Kaikilla potilailla, joilta HLA-tyypitys tehtiin (32/50 potilasta), se oli narkolepsian DQB1*0602/DRB1*15/DR15 DQ6 -riskigenotyyppi. Ensimmäisen vastaanottokäynnin yhteydessä mitattu keskimääräinen painoindeksi (BMI) oli 19,6 (SD 4,1; 95 % LV 18,3 20,9; mediaani 19,2; vaihteluväli 14,0 35,3) kg/m 2 ja se nousi sairauden alkuvaiheessa yli 5 % vajaan vuoden aikana 26/41 (65,4 %) lapsella. 5 0 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 vuosi 20 39 v 40+ v Pohdinta Vuonna 2010 Suomessa havaittiin, että lapsuusiän (alle 17-vuotiaiden) narkolepsian ilmaantuvuus kasvoi noin 17-kertaiseksi edellisiin vuosiin verrattuna. Nuorilla aikuisilla (ikä 17 19 v) määrän kasvu oli kolminkertainen, mutta aikuisilla narkolepsiatapausten ilmaantuvuuden kas 1048

tieteessä 13 Miyagawa T, Honda M, Kawashima M ym. Polymorphism located in TCRA locus confers susceptibility to essential hypersomnia with HLA-DRB1*1501-DQB1*0602 haplotype. J Hum Genet 2010;55:63 5. 14 Shimada M, Miyagawa T, Kawashima M ym. An approach based on a genome-wide association study reveals candidate loci for narcolepsy. Hum Genet 2010;128:433 41. 15 Han F, Lin L, Li J ym. TCRA, P2RY11, and CPT1B/CHKB associations in Chinese narcolepsy. Sleep Medicine 2012;13:269 72. 16 Kornum BR, Kawashima M, Faraco J ym. Common variants in P2RY11 are associated with narcolepsy. Nat Genet 2011;43:66 71. 17 Cvetkovic-Lopes V, Bayer L, Dorsaz S ym. Elevated Tribbles homolog 2-specific antibody levels in narcolepsy patients. J Clin Invest 2010;120:713 9. 18 Kawashima M, Lin L, Tanaka S ym. Anti-Tribbles homolog 2 (TRIB2) autoantibodies in narcolepsy are associated with recent onset of cataplexy. Sleep 2010;33:869 74. 19 Toyoda H, Tanaka S, Miyagawa T, Honda Y, Tokunaga K, Honda M. Anti-Tribbles homolog 2 autoantibodies in Japanese patients with narcolepsy. Sleep 2010;33:875 8. 20 Tanaka S, Honda M. IgG abnormality in narcolepsy and idiopathic hypersomnia. PLoS ONE 2010;5:e9555. 21 Santos Coelho FM, Pradella- Hallinan M, Pedrazzoli M ym. Low CD40L levels and relative lymphopenia in narcoleptic patients. Human Immunol 2011;72:817 20. Kuvio 3. vua ei esiintynyt. Rekisteritietojen perusteella lasten narkolepsian ilmaantuvuuden merkittävä (6,6-kertainen) kasvu Pandemrix-rokotteen jälkeen on havaittu myös Ruotsissa (36,37,38,39). Vuosina 2002 2009 alle 11-vuotiaiden lasten narkolepsiatapaukset olivat erittäin harvinaisia; kyseisenä aikana Suomessa on diagnosoitu vain yksi 9-vuotias lapsi vuonna 2003. Vuonna 2010 narkolepsia diagnosoitiin yhteensä 22:lla alle 11-vuotiaalla lapsella, mikä merkitsee vuosittaisena ilmaantuvuutena 3,39/100 000 asukasta. Minnesotassa, Yhdysvalloissa narkolepsian vuosittainen ilmaantuvuus kaikenikäisillä on ollut 1,37/100 000 asukasta ja narkolepsia katapleksian ilmaantuvuus 0,74/100 000 asukasta (2). Omassa tutkimuksessamme narkolepsian vuosittainen ilmaantuvuus oli vuosina 2002 2009 kaikenikäisillä 0,79 (95 % LV 0,62 0,96), mikä vastaa hyvin aikaisemmin julkaistuja esiintymistiheyksiä (2). Kaikki diagnoosimme perustuivat kansainvälisesti hyväksyttyihin kriteereihin (4). Oireet olivat suhteellisen vakavia (taulukko 1), mutta samankaltaisia kuin viimeaikaisissa julkaisuissa kuvattujen lapsipotilaiden oireet (25,34, 40,41). Psykiatriset oireet olivat potilaillamme yleisiä (48 %) ja usein vaikeita, kuten myös aiemmissa tutkimuksissa on havaittu (taulukko Narkolepsian ikäryhmittäinen ilmaantuvuus 100 000 henkilövuotta kohti Suomessa vuosina 2002 2010. Ilmaantuvuus/100 000 henkilövuotta 10 8 6 4 2 0 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 vuosi < 11 v 11 16 v 17 19 v 20+ v 1) (3,40,41,42,43). Neljä omaa potilastamme on tarvinnut pitkäaikaista psykiatrista sairaalahoitoa. Yhdellä 12-vuotiaalla pojalla oli tyypin 1 diabetes. Hän oli DQB1*0602 -positiivinen, mikä on kiinnostavaa, sillä kyseisen HLA-haplotyypin katsotaan suojaavan tyypin 1 diabetekselta. Narkolepsian ja HLA DQB1*0602 -genotyypin vahvan geneettisen yhteyden vuoksi (3,7) on mahdollista, että kaikilla potilaillamme voisi olla riskigenotyyppi. Likvorin hypokretiini-1 oli selvästi alle normaalitason (< 110 pg/ml) niillä 13 lapsella, joille tehtiin lannepisto. Influenssainfektioon voi liittyä uupumusta, uneliaisuutta ja myös vakavampia neurologisia komplikaatioita (44,45). Vuoden 1918 Espanjan taudin oireisiin liittyi myös voimakasta uneliaisuutta, joka muistutti jossain määrin narkolepsiaa. Vuoden 2009 pandeeminen H1N1-virus muistuttaa geneettisesti ja immunologisesti enemmän Espanjan taudin influenssavirusta kuin viimeaikaisia kausi-influenssaviruksia (35,46,47). Nykyisellä pandemiaviruksella on geenejä lintujen, ihmisten ja sikojen influenssaviruksista ja sen hemaglutiini (HA) sekä neuraminidaasi-geenit (NA) ovat lähempänä Espanjan tautiviruksen geenejä kuin nykyisten H1N1-tyyppisten kausi-influenssavirusten geenejä (35). Vuoden 2009 pandemiavirus on ollut taudinkuvaltaan yleensä varsin lievä tai keskivaikea. Lukuun ottamatta Pohjois-Kiinaa (25) nykyisen pandemiaviruksen yhteydessä ei ole kuvattu narkoleptisia oireita tai lisääntynyttä narkolepsian ilmaantuvuutta kahden epidemiajakson (2009/2010 ja 2010/2011) aikana. Olisi helppoa ajatella, että nykyiset narkolepsiatapaukset johtuivat H1N1-influenssan aiheuttamasta infektiosta. Narkolepsiaa ei kuitenkaan oltu diagnosoitu keneltäkään niistä 8000 potilaasta, joille oli tehty laboratoriovarmistettu H1N1-diagnoosi ensimmäisen pandemia-aallon aikana vuonna 2009 (35). Voisiko lisääntynyt ilmaantuvuus olla selitettävissä narkolepsiatietoisuuden lisääntymisellä vuonna 2010 verrattuna edeltäneisiin vuosiin? On epätodennäköistä, että elokuussa 2010 alkanut mediahuomio olisi lisääntyneen ilmaantuvuuden taustalla, koska suurin osa potilaista tai heidän huoltajistaan oli ollut yhteydessä terveydenhuollon henkilökuntaan jo talven ja kevään 2010 aikana. Narkolepsian ja katapleksian oireet olivat selviä ja vaikuttivat merkittävästi lasten päivittäiseen elämään. On epätodennä 1049

Alkuperäistutkimus 22 Overeem S, Black III JL, Lammers GJ. Narcolepsy: Immunological aspects. Sleep Med Rev 2008;12:95 107. 23 Fontana A, Gast H, Reith W, Recher M, Birchler T, Bassetti CL. Narcolepsy: Autoimmunity, effector T cell activation due to infection, or T cell independent, major histocompatibility complex class II induced neuronal loss. Brain 2010;133:1300 11. 24 Kornum BR, Faraco J, Mignot E. Narcolepsy with hypocretin/ orexin deficiency, infections and autoimmunity of the brain. Curr Opin Neurobiol 2011;21:897 903. 25 Han F, Lin L, Warby SC ym. Narcolepsy onset is seasonal and increased following the 2009 H1N1 pandemic in china. Ann Neurol 2011;70:410 7. 26 Aran A, Lin L, Nevsimalova S ym. Elevated anti-streptococcal antibodies in patients with recent narcolepsy onset. Sleep 2009;32:979 83. 27 Longstreth Jr WT, Ton TGN, Koepsell TD. Narcolepsy and streptococcal infections. Sleep 2009;32:1548. 28 Talk about sleep. Possible Link Between H1N1 and Narcolepsy (siteerattu 23.1.2012). wwwtalkaboutsleepcom/message-boards/ viewtopicphp?t=26712 29 Medical Products Agency (Läkemedelsverket). The MPA investigates reports of narcolepsy in patients vaccinated with Pandemrix (siteerattu 23.2.2012). www.lakemedelsverket.se/ english/all-news/nyheter-2010/ The-MPA-investigates-reports-ofnarcolepsy-in-patients-vaccinatedwith-Pandemrix/ 30 WHO. Pandemrix vaccine and cases of narcolepsy (siteerattu 23.2.2012). www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/ pandemrix_narcolepsy/en/ 31 Terveyden ja hyvinvoinnin laitos. THL suosittaa Pandemrix-rokotusten keskeyttämistä (siteerattu 23.2.2012). www.thl.fi/fi_fi/web/ fi/tiedote?id=22930 32 Terveyden ja hyvinvoinnin laitos. Pandemrixin ja lasten ja nuorten narkolepsiatapausten välinen yhteys on vahvistunut (siteerattu 23.2.2012). www.thl.fi/fi_fi/web/ fi/tiedote?id=26352 33 Nohynek H, Jokinen J, Partinen M ym. AS03 adjuvanted AH1N1 vaccine associated with an abrupt increase in the incidence of childhood narcolepsy in Finland. PLoS ONE 2012;PONE-D- 11-23379R1. 34 Dauvilliers Y, Montplaisir J, Cochen V ym. Post-H1N1 narcolepsycataplexy. Sleep 2010;33:1428 30. 35 Ikonen N, Haanpaa M, Ronkko E ym. Genetic diversity of the 2009 pandemic influenza A(H1N1) viruses in Finland. PLoS ONE 2010;5:e13329. Taulukko 1. Lasten narkolepsian ( 17 v) kliinisten oireiden ja löydösten keskimääräinen esiintyvyys tässä ja muissa tutkimuksissa. Maa Suomi Kanada, Italia, Israel, Tsekki (41) Pohjois-Kiina (42) Ranska, Sveitsi, Yhdysvallat (40) iso-britannia (34) n 50 6 1 51 30 29 Diagnoosijakso, v 1 < 1 2 10 1 Naisten osuus, % 56 43 60 28 Rokotettu, % 100 100 (Pandemrix, Arepanrix) Narkolepsian puhkeamisikä, v (SD) 11,0 (3,0) 10,3 (3,57) 14,0 (3,0)*** 9,2 (2,0) Katapleksian puhkeamisikä, v (SD) 11,4 (2,8) 9,2 (2,0) Aika rokotuksesta puhkeamiseen, 53,8 (47,1; 38; 40 67) päivää (SD; mediaani; 95 % luottamusväli) Diagnoosi-ikä, v (SD) 11,6 (3,1) 11,4 (4,6) 11,8 (3,57) 15,6 (3,1)*** 10,7 (3,1) Aika puhkeamisesta diagnoosiin, v 0 1 0,9, ka 0,7 < 1 vaihteluväli 1,5 1 2 (SEM 0,03); (SEM 0,3) 45 345 päivää Katapleksia, % 94 100 100 60** 100 Aika rokotuksesta katapleksian alkuun, 13,7 6,5 viikkoa (SD; mediaani; vaihteluväli) (10,6; 11; 0 51) (4,5; 4,5; 3 15)* Aika väsymyksen alkamisesta kataplek- 0 (8; 0 10); 9 2 82 %:lla 2 samanaikainen? sian puhkeamiseen, kk (mediaani; 70 %:lla 2 vaihteluväli) (N = 47) Hypnagogiset hallusinaatiot, % 53,1 66 50 59 Käyttäytymisongelmat, % 48 66 33,3 93*** Unihalvaukset, % 18,4 55*** 40** 41 Häiriintynyt yöuni, % 88 92 Nopea painonnousu alussa, % 63,4 (26/412) 2 yleistä 84 (32/382) 2 yleistä BMI, kg/m 2 (SD) 19,6 25,2 22,7 20,4 (4,1; n = 42) (1,2; n = 40)** (7,2; n = 30)* (4,2; n = 29) MSLT nukahtamisviive, min (SD) 1,8 (1,4) 2,5 (2,5) 4,0 (3,1)*** 2,0 (1,3) SOREMP-jaksoja 3,8 (0,9) 3,2 (1,4)* 4,2 (0,9)* Lyhyt SL ja 2 SOREMP-jaksoja 100 (n = 50) 92 (n = 39) 90 (n = 30) 96,5 (n = 29) MSLT:ssä; % Li-hypokretiini-1 (SD) 8,6 (20,2; 4,5 < 110 pg/ml mediaani 0; (7,9; n = 13) (n = 6) vaihteluväli 0 69; n = 13) 1 Tämä taulukko sisältää tietoa vain niistä kuudesta potilaasta, jotka olivat 17 vuotta vanhoja diagnoosihetkellä. Muut 10/16 tutkimuspotilasta olivat vanhempia. Heitä ei sisällytetty taulukon tietoihin vertailun mahdollistamiseksi. 2 Määrittelimme painonkasvun painoindeksin (BMI) yli 5 %:n kasvuna. Aran ym. (40) määrittelivät sen yli 4 kg:n painonnousuna. SD: hajonta. SEM: keskiarvon keskivirhe. MSLT: nukahtamisviivetesti. SL: nukahtamisviive. SOREMP: REM-alkuinen unijakso. Tilastollisesti merkittävät erot meidän tutkimuksemme ja muiden tutkimusten välillä on merkitty seuraavasti: *** p < 0,001, ** p < 0,01 ja * p < 0,05. 1050

tieteessä 36 Medical Products Agency (Läkemedelsverket). A registry based comparative cohort study in four Swedish counties of the risk for narcolepsy after vaccination with Pandemrix - A first and preliminary report, by the Medical Products Agency 2011;1 10 (siteerattu 23.2.2012). www.lakemedelsverket.se/upload/nyheter/2011/ PandemrixRegReport110328.pdf 37 Medical Products Agency (Läkemedelsverket). Occurrence of narcolepsy with cataplexy among children and adolescents in relation to the H1N1 pandemic and Pandemrix vaccinations Results of a case inventory study by the MPA in Sweden during 2009 2010. Läkemedelsverket 2011. 38 Bardage C, Persson I, Ortqvist A, Bergman U, Ludvigsson JF, Granath F. Neurological and autoimmune disorders after vaccination against pandemic influenza A (H1N1) with a monovalent adjuvanted vaccine: population based cohort study in Stockholm, Sweden. BMJ 2011;343:d5956. 39 Tsai TF, Crucitti A, Nacci P ym. Explorations of clinical trials and pharmacovigilance databases of MF59 -adjuvanted influenza vaccines for associated cases of narcolepsy. Scand J Infect Dis 2011;43:993. 40 Aran A, Einen M, Lin L, Plazzi G, Nishino S, Mignot E. Clinical and therapeutic aspects of childhood narcolepsy-cataplexy: a retrospective study of 51 children. Sleep 2010;33:1457 64. 41 Nevsimalova S, Jara C, Prihodova I, Kemlink D, Sonka K, Skibova J. Clinical features of childhood narcolepsy. Can cataplexy be foretold? Eur J Paediatr Neurol 2011;15:320 5. 42 Han F, Chen E, Wei H ym. Childhood narcolepsy in North China. Sleep 2001;24:321 4. 43 Guilleminault C, Cao MT. Narcolepsy: Diagnosis and management. Kirjassa: Kryger MH, Roth T, Dement WC, toim. Principles and Practice of Sleep Medicine, 5. painos. St. Louis: Elsevier Saunders 2011;957 68. 44 Webster RI, Hazelton B, Suleiman J, Macartney K, Kesson A, Dale RC. Severe encephalopathy with swine origin influenza A H1N1 infection in childhood: case reports. Neurology 2010;74:1077 8. 45 Montastruc JL, Durrieu G, Rascol O. Pandemrix, (H1N1)v influenza and reported cases of narcolepsy. Vaccine 2011;29:2010. 46 Hancock K, Veguilla V, Lu X ym. Cross-reactive antibody responses to the 2009 pandemic H1N1 influenza virus. N Engl J Med 2009;361:1945 52. 47 Itoh Y, Shinya K, Kiso M ym. In vitro and in vivo characterization of new swine-origin H1N1 influenza viruses. Nature 2009;460:1021 5. 48 Nishino S, Kanbayashi T. Symptomatic narcolepsy, cataplexy and hypersomnia, and their implications in the hypothalamic hypocretin/orexin system. Sleep Med Rev 2005;9:269 310. köistä, että yhtä vaikeat ja nopeasti kehittyneet oireet olisivat jääneet huomaamatta ennen vuotta 2010. Lisäksi suomalaisten aikuisten ja lasten narkolepsian ilmaantuvuus vastasi vuosina 2002 2009 hyvin muiden maiden vastaavia lukuja (2,5). Tutkimuksemme vahvuutena on sen perustuminen valtakunnallisiin rekistereihin. Voimme olettaa, että lähes kaikki vuosina 2009 2010 vakavaan narkolepsiaan sairastuneet lapset on identifioitu. Aivosairaudesta johtuva sekundaarinen narkolepsia suljettiin pois (48). Kuitenkin jotkut narkolepsiatapaukset ovat voineet jäädä huomaamatta, koska vuoden 2010 jälkeen olemme diagnosoineet uusia lapsia, jotka ovat saaneet ensimmäiset oireensa vuoden 2010 alkupuolella. Näissä tapauksissa ensimmäiset oireet ovat olleet usein lievempiä verrattuna tässä tutkimuksessa mukana olleiden oireisiin. Tämä sopii yhteen niiden tutkimustulosten kanssa, jotka osoittavat, että narkolepsian diagnos tinen viive voi olla useita vuosia (3,42). Oireet alkoivat suurimmalla osalla potilaista jo kevään 2010 aikana, jolloin asia ei ollut vielä esiintynyt tiedotusvälineissä. Tämä merkitsee sitä, että mahdolliset vääristymät ovat rajoittuneet diagnoosin nopeuteen eivätkä itse sairauden puhkeamiseen. Anamnestiset sairaustiedot ovat perustuneet potilaiden, vanhempien, terveydenhoitajien ja terveyskeskuslääkäreiden antamaan informaatioon, jolloin epätarkkuudet voivat olla mahdollisia. 50:stä rokotuksen saaneesta potilaasta 4 oli sairastanut influenssan kaltaisen sairauden. Kuitenkaan influenssaa tai muita infektioita ei ollut varmistettu mikrobiologisesti. Tämä viittaa siihen, että narkolepsiapotilaillamme ei ollut kliinisesti merkittäviä mikrobi-infektioita. Narkolepsiaa pidetään autoimmuunisairautena. Narkolepsialla on vahva yhteys HLA DQB1*0602/DRB1*15/DR15 DQ6 -kudostyyppiin. Sen lisäksi narkolepsiassa on todettu tribbles-2-vasta-aineita (17) ja se on liitetty T-solun alfareseptorin (11) ja purinergisen reseptorin P2RY11 (16) tiettyihin genotyyppeihin. Lasten oireiden ilmaantuminen on ollut hyvin äkillistä verrattuna useimpiin muihin autoimmuunisairauksiin (49) ja aikaisempiin käsityksiin narkolepsian luonnollisesta kehityksestä (5). Monien autoimmuunisairauksien ilmaantuvuus on kasvanut viime vuosikymmeninä (49), mutta kasvu ei ole koskaan ollut näin äkillistä ja voimakasta kuin lasten narkolepsiatapauksissa Suomessa vuonna 2010. Mitkä tekijät voisivat selittää lasten narkolepsian äkillisen ilmaantuvuuden kasvun Suomessa ja Ruotsissa? Suomessa merkittävää on se, että Pandemrix oli ainoa rokote, jota käytettiin ja rokotuskattavuus oli erityisen suuri lapsilla ja nuorilla (75 %). 5 14-vuotiaiden ikäryhmässä rokotuskattavuus oli yli 80 % (33). Ruotsissa rokotuskattavuus oli lasten kohdalla noin 67 % (37,50). Esimerkiksi Keski- ja Etelä-Euroopassa Pamdemrix-rokotteen käyttö oli paljon vähäisempää; Ranskassa rokotettiin lapsista 10 % ja Italiassa 0,3 %) (50). Alankomaissa, jossa dia gnosoitiin vain muutamia rokotukseen liittyviä narkolepsiatapauksia, Pandemrixia käytettiin terveillä 6 kk 5 v ikäisillä lapsilla ja alle 6-kuisten lasten sukulaisilla ja sisaruksilla, mutta ei vanhemmilla lapsilla (51). Rokottamiseen liittyvät tekijät eivät voine yksin selittää ilmaantuvuuden eroja eri maissa. On huomioitava myös muut ympäristö- ja geneettiset tekijät. Aiemmin sairastettuja infektioita on pidetty yhtenä narkolepsiaa selittävänä ympäristötekijänä (52). Potilaidemme kohdalla yksi todennäköinen laukaiseva tekijä on Pandemrix-rokote. Se on voinut joko käynnistää tai kiihdyttää jo meneillään ollutta autoimmuunisairautta, mikä on johtanut nopeaan hypokretiinia tuottavien solujen tuhoutumiseen geneettisesti alttiiden lasten ja nuorten joukossa. Kaikki HLA-tyypitetyt potilaamme (n = 32) olivat HLA DQB1*0602 -tyyppiä, jota pidetään merkittävänä geneettisenä alttiustekijänä (53). Emme voi kuitenkaan täysin sulkea pois muiden infektiotekijöiden (H1N1, kausi-influenssa, enterovirus, rinovirus, streptokokki-infektio (26), muut mikrobi-infektiot) osuutta narkolepsian puhkeamisessa yhdessä rokotteen kanssa. Hiljattain julkaistussa kiinalaistutkimuksessa havaittiin yhteys vuoden 2009 influenssapandemian ja narkolepsian välillä ilman tilastollisesti merkittävää rokotusyhteyttä. Tutkimus osoitti narkolepsian ilmaantuvuuden kolminkertaisen kasvun 5 7 kuukautta vuoden 2009 pandemian jälkeen (25). Influenssan kaltainen sairaus ilman mikrobiologista varmistusta havaittiin meidän potilaistamme vain neljällä (8 %). Näin ollen suurimmalla osalla potilaistamme ei ole saatu todisteita samanaikaisesta tai lyhyen aikavälin sisällä sairastetuista mikrobi-infektiosta. 1051

Alkuperäistutkimus 49 Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N Engl J Med 2002;347:911 20. 50 Mereckiene J, Cotter S, Weber J ym. Influenza A(H1N1)pdm09 vaccination policies and coverage in Europe. Euro Surveill 2012;17. 51 Lareb. Overview of Dutch cases of narcolepsy associated with Pandemic influenza vaccine (Pandemrix ) (siteerattu 23.2.2012). www.lareb. nl/larebcorporatewebsite/media/ publicaties/kwb_2011_3_pande.pdf 52 Picchioni D, Hope CR, Harsh JR. A case-control study of the environmental risk factors for narcolepsy. Neuroepidemiology 2007;29:185 92. 53 Kraemer HC, Stice E, Kazdin A, Offord D, Kupfer D. How do risk factors work together? Mediators, moderators, and independent, overlapping, and proxy risk factors. Am J Psychiatry 2001;158:848 56. 54 Wijnans L, de Bie S, Dieleman J, Bonhoeffer J, Sturkenboom M. Safety of pandemic H1N1 vaccines in children and adolescents. Vaccine 2011;29:7559 71. Sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti: Markku Partinen on toiminut konsulttina seuraavissa yrityksissä: UCB Pharma, Bioprojet ja Leiras- Nycomed. Hän on saanut luentopalkkioita ja/tai tukea kongressimatkoihin Cephalonilta, GlaxoSmithKlineltä, Leiras Nycomedilta, MSD:lta, Servieriltä ja UCB Pharmalta. Hän on osallistunut narkolepsian kliinisiin lääke tutkimuksiin, joiden rahoittajana on ollut Actelion, Bioprojet ja MSD. Outi Saarenpää-Heikkilä on saanut luentopalkkioita Jannsen-Cilagilta ja UCB:ltä. Markku Partinen on Suomen narkolepsiatutkimuskeskuksen hallituksen puheenjohtaja ja hän on toiminut Suomen unitutkimusseura ry:n ja Uniliitto ry:n hallituksen jäsenenä. Christer Hublin on saanut luentopalkkioita UCB Pharmalta ja hän on Suomen narkolepsiayhdistys ry:n hallituksen jäsen. Pekka Nokelainen on saanut luentopalkkioita GlaxoSmithKlinelta. Muilla kirjoittajilla ei ole ilmoitettavia sidonnaisuuksia. Tiedossamme ei ole todisteita narkolepsian kasvaneesta riskistä, joka liittyisi muuhun rokotteeseen kuin AS03-adjuvanttia sisältävään Pandemrix-valmisteeseen (34,39,54). Kiinalaisten tutkijoiden työssä todettiin, että narkolepsian ilmaantuvuus kasvoi keväällä 2010, vaikka Kiinassa ei käytetty yleisesti Pandemrix-rokotetta (25). Nämä ja omat havaintomme viittaavat siihen, että narkolepsian voisivat aiheuttaa useat erilaiset tekijät yhdessä tai erikseen. Tässä kuvatun ja Nohynekin ym. tutkimuksen (33) mukaan Pandemrix-rokote oli todennäköisesti yksi laukaisevista tekijöistä. Pandemrix-rokotteen adjuvantti (AS03) on erittäin tehokas. Se saa aikaan paikallisen tulehdusreaktion ja joillakin henkilöillä myös systeemisiä haittavaikutuksia, kuten kuumetta. Voimme spekuloida, että tulehdusvaste on ollut niin voimakas, että se vaikutti myös keskushermostoon. Hypokretiini-1-tasot olivat erittäin matalia tai ne puuttuivat, mikä voi merkitä sitä, että hypokretiinisolut tuhoutuivat nopeasti muutamien kuukausien aikana rokotuksen jälkeen. Tämä ei kuitenkaan tarkoita sitä, että adjuvantti suoraan olisi aiheuttanut hypokretiinisolujen tuhon. On mahdollista, että rokotteen aiheuttama epäspesifi tulehdusvaste kiihdytti jo meneillään olevaa autoimmuuniprosessia. Edelleen on mahdollista, että HLA DQB1*0602 Tästä asiasta tiedettiin Narkolepsia on etenkin alle 10-vuotiailla lapsilla harvinainen sairaus. Sairaus on voimakkaasti yhteydessä tiettyihin HLA-kudostyyppeihin. Poikkeuksellisen moni suomalaislapsi sai narkolepsiadiagnoosin v. 2010. Tämä tutkimus opetti Suurin osa v. 2010 sairastuneista lapsista oli saanut Pandemrix-rokotteen. Narkolepsian ilmaantuvuus lisääntyi eniten alle 11-vuotiailla. HLA-tyypitetyillä sairastuneilla oli narkolepsialle altistava kudostyyppi. -tekijän lisäksi suomalaisilla ja ruotsalaisilla on muitakin geneettisiä tekijöitä, jotka selittäisivät pohjoismaalaisten lasten suuremman alttiuden akuutille tulehdus-/autoimmuunityyppiselle narkolepsialle. Miksi aikuisten narkolepsian ilmaantuvuus ei ole kasvanut? Teoreettisesti on mahdollista, että rokote kiihdytti narkolepsian puhkeamista tapauksissa, joissa henkilö olisi joka tapauksessa sairastunut myöhemmin. Tässä tapauksessa aikuisten narkolepsian ilmaantuvuus tulisi vähentymään tulevina vuosina. Toinen mahdollisuus on, että jotkut lapset ovat geneettisesti erityisen alttiita sairastumaan narkolepsiaan. Joissakin autoimmuunisairauksissa, kuten tyypin 1 diabeteksessa taudin puhkeaminen tapahtuu usein jo varhaisella iällä. Sairauden oireet voivat olla vähäisempiä nuorilla tai aikuisilla, minkä vuoksi diagnosointi voi viivästyä. Tässä tapauksessa voimme odottaa aikuisten narkolepsian ilmaantuvuuden kasvua tulevina vuosina. Kaikki tämä velvoittaa kliiniseen ja epidemiologiseen tapausten seurantaan tulevina vuosina. Johtopäätökset Havaitsimme alle 17-vuotiaiden lasten narkolepsian 17-kertaisen ilmaantuvuuden kasvun vuonna 2010 edellisiin vuosiin verrattuna. Yhteisenä piirteenä oli, että 50/54 diagnosoiduista lapsipotilaista oli saanut Pandemrixrokotteen kahdeksan kuukauden sisällä ennen oireiden alkamista. Useimmissa tapauksissa oireiden kehittyminen oli nopeaa. Pidämme todennäköisenä, että Pandemrix-rokote vaikutti Suomessa narkolepsian ilmaantuvuuden kasvuun HLA DQB1*0602 -positiivisilla lapsilla vuonna 2010. Havaintomme edellyttävät lisätutkimuksia eri ympäristötekijöiden vaikutuksista ja pato geneettisiä tutkimuksia, jotka auttaisivat ymmärtämään, miten rokote, sen tehosteaine tai jotkut muut tällä hetkellä tuntemattomat ympäristö tekijät voisivat aiheuttaa narkolepsiaa. n Kiitämme kaikkia kollegojamme ja kaikkia muita, jotka ovat olleet mukana näiden lasten ja nuorten diagnosoimisessa ja hoidossa. English summary www.laakarilehti.fi > in english Increased incidence and clinical picture of childhood narcolepsy following the 2009 H1N1 pandemic vaccination campaign in Finland 1052

tieteessä ENGLISH SUMMARY Markku Partinen MD, PhD Helsinki Sleep Clinic, Vitalmed Research Centre markku.partinen@helsinki.fi Outi Saarenpää-Heikkilä Ismo Ilveskoski Christer Hublin Miika Linna Päivi Olsén Pekka Nokelainen Reija Alén Tiina Wallden Merimaaria Espo Harri Rusanen Jan Olme Heli Sätilä Harri Arikka Pekka Kaipainen Ilkka Julkunen Turkka Kirjavainen Increased incidence and clinical picture of childhood narcolepsy following the 2009 H1N1 pandemic vaccination campaign in Finland Background Narcolepsy is a rare neurological sleep disorder especially in children who are younger than 10 years. In the beginning of 2010, an exceptionally large number of Finnish children suffered from an abrupt onset of excessive daytime sleepiness (EDS) and cataplexy. Therefore, we carried out a systematic analysis of the incidence of narcolepsy in Finland between the years 2002 2010. Methods All Finnish hospitals and sleep clinics were contacted to find out the incidence of narcolepsy in 2010. The national hospital discharge register between 2002 2009 was used as reference. Results Altogether 335 cases (all ages) of narcolepsy were diagnosed in Finland during 2002-2009 giving an annual incidence of 0.79 per 100 000 inhabitants (95% confidence interval 0.62 0.96). The average annual incidence among subjects under 17 years of age was 0.31 (0.12 0.51) per 100 000 inhabitants. In 2010, 54 children under age 17 were diagnosed with narcolepsy (5.3/100 000; 17-fold increase). Among adults 20 years of age the incidence rate in 2010 was 0.87/100 000, which equals that in 2002 2009. Thirty-four of the 54 children were HLA-typed, and they were all positive for narcolepsy risk allele DQB1*0602/DRB1*15. 50/54 children had received Pandemrix vaccination 0 to 242 days (median 42) before onset. All 50 had EDS with abnormal multiple sleep latency test (sleep latency < 8 min and 2 sleep onset REM periods). The symptoms started abruptly. Forty-seven (94 %) had cataplexy, which started at the same time or soon after the onset of EDS. Psychiatric symptoms were common. Otherwise the clinical picture was similar to that described in childhood narcolepsy. Conclusions A sudden increase in the incidence of abrupt childhood narcolepsy was observed in Finland in 2010. We consider it likely that Pandemrix vaccination contributed, perhaps together with other environmental factors, to this increase in genetically susceptible children. 1052a

TIETEESSÄ LIITETAULUKKO 1. Kliiniset löydökset vuonna 2010 diagnosoiduilla 17 vuotiailla narkolepsiapotilailla (n = 54). Tapaukset 1 50 liittyvät H1N1-rokotukseen. Tapausten 51 54 oireet alkoivat ennen H1N1-epidemiaa ja rokotuskampanjaa. PPV: poikkeava päiväväsymys. PPV CPL: aika poikkeavan päiväväsymyksen alusta katapleksian alkamiseen. Painonnousu: BMI noussut yli 5 % ensimmäisten 6 12 kk aikana. MSLT: nukahtamisviivetesti. +: kyllä/on. : ei ole. nd: ei tehty. Tapaus Sukupuoli Dg-ikä Ikä rokotettaessa Alkamisikä Influenssan kaltainen sairaus Viive rokotus alku, vrk Alku dg, vrk PPV Katapleksia (CPL) Unihalvaus Hypnagogisia hallusinaatioita Painajaisunia Häiriintynyt yöuni PPV CPL, vrk Painonnousu Nukahtamisviive, min (MSLT) REM-alkuiset unijaksot, kpl MSLT-rekisteröinnit, kpl Likvorinhypokretiini-1, pg/ml HLA-tyypitys DQB1*0603 Aggressiivinen/haastava käyttäytyminen 1 N 5 4 4 + 55 237 + + - - + + 304-4,25 4 4 nd + nd - 2 N 5 5 5-75 115 + - - - + + 1,2 4 4 8 1 DRB1*15 nd - 3 M 5 5 5-15 202 + + - + + + 20 + 0,25 4 4 nd nd nd + 4 M 6 6 6-45 245 + + - - - + 24-3,3 4 4 nd DQB1*0602 nd + 5 M 6 6 6-31 301 + - - - - - - 0,9 4 4 0 DRB1*15 nd + 6 M 7 6 6-107 236 + + - - + + 147-4,16 3 4 nd DR15 - DQ6 nd - 7 M 7 6 6-24 290 + + - + + + 62 + 0,6 4 4 nd nd nd + 8 M 7 7 7-28 61 + - - - - + + 4 2 5 0 DQB1*0602 nd - 9 N 8 7 7-98 154 + + - - + + 61 + 0,4 5 5 32 DQB1*0602 nd + 10 N 8 8 8-34 82 + + - + + + 9 + 0,5 4 4 nd nd nd + 11 M 8 8 8-15 174 + + - + + + 62 + 1 4 4 0 nd nd + 12 N 8 8 8-75 218 + + - - + + 76 + 0,66 4 4 nd DQB1*0602 - + 13 M 9 8 8-0 275 + + - + + + 7 + 1,7 5 5 nd DQB1*0602 - + 14 N 9 8 8-32 335 + + - + + + 45 + 0,38 4 4 nd nd nd + 15 M 9 9 9-40 98 + + + + + + 0-2,3 3 4 3 DRB1*15 nd + 16 N 9 9 9-20 311 + + - - + + 12-1,1 4 4 nd DRB1*0602 - - 17 N 10 9 10-111 239 + + - - + + 0 + 1,25 2 4 nd DR15-DQ6 nd + 18 N 11 10 10-11 316 + + - + + + 17 1,4 5 5 0 nd nd - 19 M 11 10 11-83 297 + + - - - - 0 1,6 5 5 0 DQB1*0602 - + 20 N 11 10 10-74 333 + + + + + + 120 4 4 4 0 DRB1*15 nd - 21 N 11 10 10-14 275 + + - + + + 10 + 4,5 4 4 nd nd nd - 22 M 11 11 11-50 115 + + - + + + 37 + 2,1 1 4 nd nd nd - 23 M 11 10 10-13 282 + + - - + + 13 0,33 4 4 nd DRB1*15 nd - 24 N 11 11 11-29 293 + + - + + + 82 + 2,25 4 4 nd nd nd + 25 M 11 10 11-113 260 + + - + + + 9-1,1 3 5 nd DQB1*0602 - - 26 N 12 11 11 + 11 269 + + - - + + 39 + 1,33 5 5 nd DQB1*0602 - - 27 M 12 11 11-34 336 + + - - + + 0 2,7 2 4 0 DQB1*0602 nd + 28 M 12 11 11-110 253 + + - - + + 61 + 2,1 5 5 nd DQB1*0602 - + 29 N 12 11 11-76 260 + + - + + - 45-0,4 5 5 nd DQB1*0602 - - 30 N 12 11 11-0 301 + + - + + + 49 + 2,1 5 5 nd DQB1*0602 - - 31 N 12 11 11-34 250 + + - - - + 0 + 2 3 4 nd nd nd + 32 M 12 11 11-6 269 + + - - + + 0 + 0,35 4 4 nd nd nd + 33 M 12 11 11-62 310 + + - - - - 0 + 0,63 4 4 nd nd nd + 34 M 12 12 12 + 67 45 + + + + + + 9-1 5 5 0 DQB1*0602 - + 35 N 13 12 13-242 159 + + - - + + -62 + 3 4 4 nd DQB1*0602 nd + 36 M 13 12 12-56 310 + + + + - - 33 + 0,75 4 4 nd DQB1*0602 - + 37 N 13 12 12-61 328 + + + + - + 15 2,88 3 4 nd nd nd - 38 M 13 12 12-104 190 + + - - - - 108 + 0,25 4 4 nd DRB1*15 nd - 39 N 14 12 13-76 299 + + - - + 90 0,3 5 5 nd nd nd - 40 N 14 13 13-33 345 + + - - + + 62 + 3 3 5 nd DQB1*0602 - - 41 N 14 13 14-96 242 + + - + - + 0 + 0,88 4 4 nd nd nd - 42 N 14 14 14-36 147 + + + + + + 31-1,25 4 4 nd nd nd - 43 M 14 14 14-39 284 + + - - + + 146 + 2,2 3 5 nd DQB1*0602 - - 44 N 15 15 15 + 25 153 + + + 27-3,6 2 4 69 DQB1*0602 - - 45 N 15 15 15-31 180 + + - + - + 0-1,24 4 4 nd DQB1*0602 - + 46 N 15 14 14-28 320 + + + + - + 73-0,6 2 4 nd DR15-DQ6 nd - 47 N 15 14 15-197 163 + + - + + + 0-6,3 3 4 nd nd nd + 48 M 16 15 15-14 281 + + + + - + 44 + 3,25 4 4 0 DR15 DQ6 nd - 49 N 16 15 15-48 246 + + - + - + 15 1,5 4 4 nd nd nd - 50 N 16 16 16-11 310 + + + + + + 0-2 4 4 nd DQB1*0602 - - 51 M 9 8 7 - -410 799 + + - - + + 700 + 0,38 4 4 nd nd nd + 52 N 11 10 9 - -358 655 + + - - - + 396 + 0,37 4 4 nd DQB1*0602 - + 53 M 13 12 4 - -2944 3328 + + - - + + 0 4,5 1 4 61 DRB1*15 nd + 54 M 16 16 15 - -155 196 + + - - + 0 0,8 4 4 nd nd nd - 1052b 1052c

Liitekuvio 1. Narkolepsiadiagnoosien määrä Suomessa eri ikäryhmissä vuosina 2002 2010. Diagnoosien määrä 25 20 15 10 5 0 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 vuosi < 8 v 8 10 v 11 13 v 14 16 v 17 18 v Liitekuvio 2. Narkolepsian ilmaantuvuus 100 000 henkilövuotta kohti eri ikäryhmissä Suomessa vuosina 2002 2010. Ilmaantuvuus kasvoi vuonna 2010 erityisesti alle 9-vuotiailla lapsilla. Suurin ilmaantuvuus todettiin 11 13-vuotiaiden ikäryhmässä. Ilmaantuvuus/100 000 henkilövuotta 14 12 10 8 6 4 2 0 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 vuosi < 8 v 8 10 v 11 13 v 14 16 v 17 18 v 20+ v 1052d