Katsaus Ihomelanooman vartijasolmukebiopsia Tiina Jahkola, Susanna Virolainen, Esa Leppänen, Sinikka Suominen, Micaela Hernberg, Marjo Hahka-Kemppinen ja Olli Saksela Ihomelanooma leviää alkuvaiheessa tyypillisesti imuteitse. Kun imusolmukekartan avulla on osoitettu melanooman anatomista sijaintia vastaava vartijasolmuke tai -solmukkeet, voidaan leikkauksessa ottaa gammasäteilyn ilmaisimen avulla patologin tutkittavaksi täsmällinen näyte, josta pystytään hyvin todennäköisesti löytämään mahdolliset mikrometastaasit. Näille potilaille suositellaan kyseisen imusolmukealueen tyhjennysleikkausta. Heille voidaan myös tarjota mahdollisuus liitännäishoitoihin, jotka ovat toistaiseksi tutkimusvaiheessa. Vartijasolmukkeen tila on nykyään merkittävin melanooman ennustetekijä. Ellei vartijasolmukkeesta löydy etäpesäkettä, on potilaan ennuste hyvä eikä lisähoitoja tarvita. Tässä katsauksessa esitellään HYKS:n plastiikkakirurgian klinikan ensimmäisen vuoden kokemukset vartijasolmukebiopsian käytöstä melanoomapotilailla. V artijasolmukkeella (sentinel node) tarkoitetaan yhtä tai useampaa imusolmuketta, joihin imuneste ensimmäiseksi joutuu tietyltä alueelta. Myös imuteitse leviävät kasvainsolut kulkeutuvat todennäköisesti ensin vartijasolmukkeeseen. Jos vartijasolmukkeesta ei löydy kasvainkudosta, on epätodennäköistä, että kasvain olisi päässyt leviämään muualle elimistöön. Vartijasolmukkeen merkitys kasvaimen leviämisessä on toistaiseksi kuvattu rintasyövän ja melanooman yhteydessä. Vartijasolmukkeen merkitystä tutkitaan myös muiden imuteitse leviävien syöpätautien mm. suusyövän hoidossa. Melanooman vartijasolmuketutkimuksen ensimmäisenä esittänyt Morton työryhmineen (1992) käytti ennen leikkausta tehtävää imusolmukekarttaa ja leikkauksenaikaista siniväriä. Krag tarkensi menetelmää leikkauksenaikaisella gammailmaisimen käytöllä (Krag ym. 1995). Suomessa todetaan vuosittain yli 600 uutta melanoomatapausta. Näistä potilaista noin 80 % on elossa viiden vuoden kuluttua, ja kaiken kaikkiaan arvioidaan, että 25 30 % menehtyy etäpesäkkeiseen melanoomaan. Huolimatta melanooman yleistymisestä viime vuosikymmeninä on tautiin kuolleiden määrä pysynyt samalla tasolla. Melanooman ennuste onkin viime vuosikymmeninä parantunut, ja tämän katsotaan olevan parantuneen varhaisdiagnostiikan ansiota (Suomen syöpärekisteri). Melanooman kirurginen hoito pysyi 1990-luvun ajan muuttumattomana. Tavallisimmin epäilyttävä pigmenttimuutos on poistettu kokonaan avoterveydenhuollossa suositellulla 2 5 mm:n marginaalilla, histologinen tutkimus on antanut melanoomadiagnoosin, ja siitä on saatu patologin antamat Breslow n (tuumorin paksuus millimetreinä) ja Clarkin (invaasiotaso ihossa) luokitukset. Melanooman leikkausmarginaali päätetään Breslow n luokan mukaan (Tuominen ja Rautio 1996). Tuumorin paksuuden perusteella voidaan antaa arvio taudin leviämisriskistä (Olson ym. 2000) (taulukko 1). Potilaat, joilta on leikattu paksu melanooma (yli 4 mm), on ohjattu onko- Duodecim 2002;118:2289 94 2289
Taulukko 1. Ihomelanooman arvioitu imusolmukemetastaasien (N) ja kaukaisempien etäpesäkkeiden (M) todennäköisyys melanooman paksuuden (Breslow n luokitus) mukaan (Olson 2000). Paksuus (mm) N+ (%) M+ (%) < 1,0 < 5 < 5 1,0 4,0 17 37 < 20 > 4,0 55 65 > 70 login seurantaan ja usein satunnaistettu suuremman metastasointiriskin vuoksi erilaisiin jatkohoito-ohjelmiin. Imusolmukkeiden elektiivisen evakuaation ei ole todettu parantavan taudin ennustetta (Veronesi ym. 1977). Hiljattain on kuitenkin osoitettu, että viisivuotisennuste sen yhteydessä löytyneen mikroskooppisen metastasoinnin jälkeen on noin 50 %, kun se kliinisesti havaittavan imusolmukemetastasoinnin jälkeen on noin 30 % (Cascinelli ym. 1998). Imusolmukekarttaa tehtäessä (lymphoscintigraphy) ruiskutetaan tuumoriin tai sen poistoarven molemmin puolin ihon sisään pieni määrä (noin 74 MBq eli 2 mci) radioaktiivista 99m Tc-merkkiainetta kiinnitettynä makromolekyyliin, tavallisimmin albumiini-makroaggregaatteihin (Albu-Res tai Nanocoll). Merkkiaineen kertymistä vartijasolmukkeisiin seurataan gammakameralla. Tutkimuksen tuloksena on kartta, joka kuvaa imuteitten anatomiaa, ei siis syöpäkudosta. Isotooppilääkäri merkitsee vartijasolmukkeitten sijainnin iholle huopakynällä kahdessa projektiossa ja antaa tutkimuksesta selventävän lausunnon. 99m Tc-merkkiaine puoliintuu kuudessa tunnissa, mutta se on havaittavissa gammasäteilyn ilmaisimella imusolmukkeissa vielä 24 tunnin kuluttua (Keshtgar ym. 1999). Imusolmukekartta ohjaa kirurgin löytämään oikean imusolmukealueen tai -alueet (etenkin vartalon melanoomissa alueita voi olla kaksi) (kuvat 1 4). Imusolmukekartta osoittaa lisäksi vartijasolmukkeen sijainnin varsinaisten imusolmukealueitten ulkopuolella 5 %:ssa tapauksista (Roozendaal ym. 2001). Vartijasolmukkeen kartoitus tehdään sellaisille potilaille, joilla ei ole muilla keinoin osoitettavissa metastasointia. Vartijasolmukkeen tila jakaa melanoomapotilaat kahteen ryhmään, joilla on selvästi erilainen ennuste. Mortonin Kuva 1. Imusolmukekartta. Selän melanooma, vartijasolmuke molemmissa kainaloissa. Kuva 2. Imusolmukekartta. Kasvojen melanooma ylähuulessa, vartijasolmukkeita leuan alla ja kaulalla. Kuva 3. Imusolmukekartta. Kantapään melanooma, vartijasolmukkeita nivusalueella ja lonkkalaskimon vieressä (kuvassa lantion alue). Kuva 4. Imusolmukekartta. Lanneselän melanooma, vartijasolmukkeita molemmissa nivustaipeissa. 2290 T. Jahkola ym.
tutkimuksessa viisivuotisennuste oli 65 % niillä potilailla, joiden vartijasolmukkeesta löytyi metastaasi, ja 90 95 % niillä, joiden vartijasolmukkeessa ei todettu etäpesäkettä (Nieweg ym. 2001). Amsterdamilaisesta keskuksesta on esitetty samansuuntaiset luvut kolme vuoden seurannasta: elossa oli 65 % niistä, joiden vartijasolmukkeessa oli metastaasi, ja 93 % niistä, joilla ei ollut tällaista etäpesäkettä (Jansen ym. 2000). Vartijasolmukkeen tila on osoittautunut tärkeimmäksi ennustetekijäksi keskisyvissä (Gershenwald ym. 1999) ja paksuissa (yli 4 mm) melanoomissa (Gershenwald ym. 2000a). Vuoden 2002 alussa käyttöön otettu uusi melanooman TNM-levinneisyysluokitus erottaakin imusolmukkeen mikroskooppisen ja makroskooppisen metastasoinnin omiksi alaryhmikseen (Balch ym. 2001). Vartijasolmukkeen tutkiminen otettiin käytännöksi HYKS:n plastiikkakirurgian klinikassa lokakuun alussa v. 2000. Potilasryhmäksi valittiin keskisyvät melanoomat (Breslow 1 4 mm) ja ne alle 1 mm:n paksuiset melanoomat, jotka kuuluvat Clarkin luokkaan IV. Potilaille tehtiin ennen leikkausta imusolmukealueen tai -alueitten kaikututkimus ja thoraxröntgenkuvaus. Yksi potilas jäi tutkimussarjan ulkopuolelle kaikukuvauksen osoittaman imusolmukemetastaasin takia ja yksi kieltäytyi vartijasolmukkeen tutkimisesta. Vartijasolmukkeet kuvannettiin imusolmukekartan avulla noin 24 tuntia ennen leikkausta (kuvat 1 4). Kaikki leikkaukset tehtiin leikkaussalissa yleisanestesiavalmiudessa, ja leikkausaikaa varattiin kaksi tuntia. Imusolmukealueiden määrä, sijainti ja potilaan ruumiinrakenne ratkaisivat, käytettiinkö lopulta yleisanestesiaa, spinaalipuudutusta vai paikallispuudutusta. Imusolmukkeen radioaktiivisen merkinnän lisäksi käytettiin leikkauksen yhteydessä siniväriä (Patent Blue), jota ruiskutettiin yhteensä 1 ml arven molemmille puolille verinahkaan ja ihon alle. Säteily mitattiin gammasäteilyn ilmaisimella (Navigator, Tyco Healthcare) injektiokohdasta ja kartan osoittamilta imusolmukealueilta ihon läpi, ja arvot kirjattiin erilliseen lomakkeeseen. Vähintään viiden minuutin kuluttua injektiosta aloitettiin leikkaus imusolmukealueella, ja sieltä poistettiin kaikki radioaktiiviset ja usein siniset imusolmukkeet. Siniseksi värjäytynyt imutie helpotti usein vartijasolmukkeen löytymistä (kuva 5). Alkuaikoina poistimme injektiokohdan arven re-eksisiolla ennen vartijasolmukkeen etsimistä, ja näissä leikkauksissa näkyi harvoin sinisiä imusolmukkeita. Toukokuusta 2001 alkaen hollantilaisen Omgo Niewegin neuvosta muutimme järjestyksen päinvastaiseksi: etsimme ensin kaikki siniset tai aktiiviset vartijasolmukkeet ja poistimme vasta sitten melanooma-arven ja sen injektiokohdan säteilyn. Muutamassa leikkauksessa radioaktiivinen vartijasolmuke löytyi vasta, kun lähellä sijaitsevan ruiskutuskohdan eksisio oli vähentänyt taustasäteilyä. Siniväriä ei ollut kaikissa solmukkeissa, mutta kaikki siniset solmukkeet olivat myös aktiivisia. Jokaisen vartijasolmukkeen emittoima gammasäteily mitattiin solmukkeen ollessa pöydällä, ja lukemat samoin kuin mahdollinen siniväri kirjattiin lomakkeeseen. Kartassa yhdeksi solmukkeeksi tulkittu kohta saattoi käsittää 2 3 vierekkäistä vartijasolmuketta, jotka kaikki poistettiin. Jäännössäteilyksi katsottiin säteily, joka oli alle Potilaat ja menetelmät Kuva 5. Sininen imutie ja vartijasolmuke. a b Kuva 6. Melanooman metastasointi vartijaimusolmukkeessa. HE = hematoksyliini-eosiini, TYR = tyrosinaasi, MART-1 = melanoma antigen recognized by T-cells. Ihomelanooman vartijasolmukebiopsia 2291
10 % vahvimmasta vartijasolmukkeen säteilystä, ja se kirjattiin kultakin imusolmukealueelta. Muutamassa tapauksessa poistettiin palpoituvia ei-aktiivisia solmukkeita vartijasolmukkeen vierestä. Imusolmukkeet halkaistiin pituussuuntaan, ja aktiivisempi puoli pantiin formaliiniin kliinistä diagnostiikkaa varten ja toinen puoli nestetyppeen myöhemmin tutkimustyönä tehtävää RT-PCR-diagnostiikkaa varten. Ensimmäisen vuoden potilassarjassa ei yhdestäkään potilaasta pyydetty jääleiketutkimusta, joka on melanoomadiagnostiikassa vaikea ja epäluotettava tutkimus. Formaliiniin fiksoitu vartijasolmukkeen puolikas käytettiin pitkittäin kokonaisuudessaan 1 2 mm:n paksuisina siivuina. Kaikista näytteistä tehtiin HE-värjäys (hematoksyliini-eosiini) sekä kaksi melanosyyttispesifistä immunohistokemiallista lisävärjäystä. MART-1 valittiin sen spesifisyyden takia. Tuloksen varmistamiseksi toisena markkerina käytettiin tyrosinaasia (kuva 6). Tulokset Vuoden aikana eli syyskuun loppuun 2001 mennessä imusolmukekartta oli tehty 58 potilaasta, joista vartijasolmuke osoitettiin 55:llä (95 %). Kahdella potilaalla vartijasolmuketta ei löytynyt leikkauksessa. Molemmissa tapauksissa kertymä sijaitsi lähellä merkkiaineen injektiopaikkaa, jonka taustasäteily ilmeisesti peitti imusolmukkeen säteilyn. Patologille lähetettiin vartijasolmuke tai -solmukkeita 53 potilaasta (86 % kartoituksessa käyneistä). Vartijasolmukkeita löytyi keskimäärin kolme (vaihteluväli 1 10). Primaarimelanooman Clarkin luokka oli keskimäärin IV ja Breslow 2,06. Mikroskooppinen etäpesäke löytyi 16 potilaan vartijasolmukkeesta (30 % kudostutkimukseen lähetetyistä). Metastaasi todettiin hematoksyliini-eosiinivärjäyksellä kymmeneltä potilaalta ja vasta immuunivärjäyksellä kuudelta (kuva 6). Immuunivärjäyksen tulokset olivat positiivisia molemmilla markkereilla kaikissa tapauksissa. Ilman immuunivärjäystä metastaasi olisi todettu 19 %:lta potilaista. Palpoituvista ei-aktiivisista imusolmukkeista ei löytynyt kasvainkudosta. Potilastapaukset, joissa todettiin etäpesäke vartijasolmukkeessa, on kuvattu taulukossa 2. Jatkohoito Imusolmukealueen evakuaatio tehtiin 15 potilaalle, ja yksi kieltäytyi uusintaleikkauksesta. Molempien kainaloitten evakuaatio tehtiin kolmelle, yhden kainalon evakuaatio kahdeksalle, kauladissektio A yhdelle ja nivusevakuaatio kolmelle. Kahden potilaan poistetuista imusolmukkeista löytyi vielä melanoomaa, muiden evakuaatiossa poistetut imusolmukkeet olivat terveitä. Kymmenen potilasta on satunnaistettu yh- Taulukko 2. Potilaat, joilta löytyi vartijasolmukebiopsiassa melanooman etäpesäkkeitä. SN = vartijasolmuke. Ikä (v) Suku- Breslow n Clarkin Primaari- Imusolmuke- SN-metastaaseja/ Evakuaatiossa puoli luokka luokka melanooman alueita poistettuja metastaattisia (mm) sijainti imusolmukkeita 40 m 1,7 III selkä 2 2/3 ei 52 n 1,5 III selkä 2 2/2 ei 64 m 2,8 IV selkä 2 4/4 ei 14 m 2,8 IV selkä 1 2/4 kyllä 56 n 2,5 IV selkä 2 2/4 kyllä 36 m 3,5 IV sääri 1 1/2 ei 65 m 1,2 IV kylki 1 1/4 ei 63 m 2,0 IV selkä 2 1/5 ei 53 m 2,8 II vatsa 1 3/3 ei 62 m 0,95 IV selkä 1 1/10 ei 48 n 2,6 III reisi 1 1/5 ei 63 m 3,0 IV selkä 1 1/2 ei 18 n 4,0 IV jalka 2 7/7 ei 63 m 1,9 IV olkavarsi 1 1/2 ei 63 n 1,4 IV korva 1 1/6 ei 48 m 1,05 III nivustaive 1 1/5 ei tehty 2292 T. Jahkola ym.
teispohjoismaiseen interferonitutkimukseen HYKS:ssa, viisi on onkologin seurannassa ja yhdelle on TAYS:ssa aloitettu yhdistetty interferoni-solunsalpaajahoito. Pohdinta Vartijasolmukkeen tutkiminen on tarkka menetelmä melanooman mikroskooppisen imusolmukemetastasoinnin määrittämiseksi. Vartijasolmukebiopsian haittapuoliksi on esitetty mahdollisten»in-transit»-metastaasien lisääntymistä, mutta tästä ei vielä ole näyttöä (Gershenwald ym. 2000b).»In-transit»-metastaasilla tarkoitetaan primaarikasvaimen ja imusolmukealueen välille ilmestyvää ihon tai ihonalaiskudoksen etäpesäkettä, jollaisen etiologiana pidetään tuumorisoluembolusten tarttumista imusuoniverkostoon dermiksessä tai sen alla. Imusolmukkeiden»liian aikainen» poisto saattaisi altistaa tälle tapahtumalle (Coit 1998). Toinen haitta on väärien negatiivisten löydösten esiintyminen, joka on kuvattu 4 %:lla, jos evakuaatio on tehty elektiivisesti heti vartijasolmukebiopsian jälkeen, ja 11 25 %:lla seuranta-ajan jälkeen (Thomas ja Patocskai 2000). Selitykseksi näissä tutkimuksissa todettuun väärien negatiivisten löydösten suurelle määrälle on esitetty puutteellista tekniikkaa, mm. pelkän värin käyttöä leikkauksessa ilman gammasäteilyn ilmaisinta vartijasolmukkeen paikantamiseksi, kirurgin hidasta oppimista, immuunivärjäysten puuttumista tai tilannetta, jossa kasvain tukkii merkkiaineen pääsyn vartijasolmukkeeseen (B.B.R. Kroon, suullinen tiedonanto 2001). Koska koko hoitokäytännön kulmakivi on oikean imusolmukkeen paikantaminen ja määrittäminen vartijasolmukkeeksi, on kartoituksen tekninen toteutus saatava mahdollisimman luotettavaksi. Vartijasolmukkeen tila on nykyään tärkein melanooman ennustetekijä, ja sen tutkiminen on perusteltua levinneisyyden selvittämiseksi ja jatkohoitojen suunnittelemiseksi (Balch ym. 2001). Ennen kaikkea niille potilaille, joilla vartijasolmuke osoittautuu terveeksi melanooman paksuudesta huolimatta, on tutkimuksella saatava tieto hyvästä ennusteesta merkittävä asia. Metastaattisten imusolmukkeiden poisto ennen niiden kliinistä toteamista parantaa melanooman ennustetta (Cascinelli ym. 1998). Reunasinuksessa esiintyvien yksittäisten melanoomasolujen tai solurykelmien merkitys on epäselvä. Immuunivärjäyksiäkin tarkempien RT-PCRtutkimusten tulokset eivät vielä johda käytännön toimenpiteisiin eivätkä vaikuta melanooman luokitteluun. Melanooman lääkehoidossa alfainterferonia pidetään lupaavimpana. Interferonilääkityksestä liitännäishoitona on meneillään useita prospektiivisia tutkimuksia, joiden odotetaan vastaavan kysymyksiin optimaalisesta annoksesta ja mahdollisesta elinaikaa pidentävästä vaikutuksesta (Eggermont 2001). Vartijasolmukkeen mikroskooppinen etäpesäke on valintakriteeri meneillään oleviin liitännäishoitotutkimuksiin. Näin hyväennusteiset potilaat, joilta ei löydy etäpesäkettä, säästyvät lääkehoidolta. Kun tutkimuksiin otetaan potilaita, joilla on suurempi uusiutuman riski, paranee myös kliinisten lääketutkimusten laatu. Elektiivinen imusolmuke-evakuaatio ei ole Suomessa ollut hoitokäytäntönä pitkiin aikoihin. Aloitimme vartijasolmukkeen tutkimisen ilman, että kaikille potilaille olisi tehty toiminnan laatua varmistava evakuaatio. Mikroskooppisia etäpesäkkeitä on vuoden aikana löytynyt 30 %:lta tutkituista potilaista; kirjallisuuden mukaan niiden esiintyvyys on 15 21 % (Ali-Salaam ja Ariyan 2000). Viidelletoista potilaalle tehtiin täydentävä evakuaatio, ja vain kahdelta löytyi enää metastaattisia imusolmukkeita. Korkeatasoinen histopatologia, erityisesti immuunivärjäysten ja useiden leiketasojen käyttö, selittää menetelmän odotettua suuremman tarkkuuden. Lopuksi Vartijasolmukkeen tutkiminen on uusi, hyvä työväline, jonka avulla pystytään entistä paremmin löytämään suuren riskin potilaat. Vartijasolmukkeen tutkimisella voidaan keskisyvät melanoomat jakaa kahteen ennusteryhmään: noin 30 % ohjataan onkologiseen jatkohoitoon ja Ihomelanooman vartijasolmukebiopsia 2293
seurantaan, ja muiden seurantaa voitaneen keventää. Osalla niistä potilaista, joilta melanooman etäpesäke löydetään mikroskooppisessa vaiheessa, ennuste saattaa parantua tarkemman kirurgian ja liitännäishoitojen ansiosta. Vartijasolmukkeen poistomenetelmän käyttöönotto edellyttää hoidon keskittämistä sairaaloihin, joissa on käytettävissä isotooppilaboratorio ja riittävä kirurginen taitotieto. Melanoomapotilaan kudosnäytteet voidaan lähettää formaliinissa sellaiseen laboratorioon, jossa osataan tehdä ja tulkita tarvittavat immuunivärjäykset. Kirjallisuutta Ali-Salaam P, Ariyan S. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsies. Kirjassa: Ariyan S, toim. Clinics in plastic surgery: cutaneous melanoma. Philadelphia: WB Saunders, 2000, s. 421 9. Balch CM, Buzaid AC, Seng-Jaw Soong, ym. Final version of the American joint committee on cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001;19:3635 48. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, ym. Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial. Lancet 1998;351:793 6. Coit DG. Recurrent regional metastases and their management. Kirjassa: Balch CM, Houghton AN, Sober AJ, Soong S, toim. Cutaneous melanoma. St Louis, Missouri, USA: Quality Medical Publishing Inc., 1998, s. 301 9. Eggermont AMM. The role of interferon-alpha in malignant melanoma remains to be defined. Eur J Cancer 2001;37:2147 53. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, ym. Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 1999;17(3):976 83. Gershenwald JE, Mansfield PF, Lee JE, ym. Role of lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in patients with thick (>or= 4 mm) primary melanoma. Ann Surg Oncol 2000 (a);7(2):160 5. Gershenwald JE, Berman RS, Porter G, ym. Regional nodal basin control is not compromised by previous sentinel lymph node biopsy in patients with melanoma. Ann Surg Oncol 2000 (b);7(3):226 31. Jansen L, Nieweg OE, Peterse JL, ym. Reliability of sentinel lymph node biopsy for staging melanoma. Br J Surg 2000;87(9):484 9. Keshtgar MRS, Waddington WA, Lakhani SR, ym. The sentinel node in surgical oncology. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 1999. Krag DN, Meijer SJ, Weaver DL, ym. Minimal-access surgery for staging of malignant melanoma. Arch Surg 1995;130(6):654 8. Morton DL, Wen DR, Wong JH, ym. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg 1992;127(4):392 9. Nieweg OE, Tanis PJ, Rutgers EJ. Summary of the second international sentinel node conference. Eur J Nucl Med 2001;28(5):646 9. Olson JA, Jaques DP, Goit DG, Hwu W-J. Staging work-up and posttreatment surveillance of patients with melanoma. Kirjassa: Ariyan S, toim. Clinics in plastic surgery: cutaneous melanoma. Philadelphia: WB Saunders, 2000, s.377 90. Roozendaal GK, de Vries JD, van Poll D, ym. Sentinel nodes outside lymph node basins in patients with melanoma. Br J Surg 2001;88 (2):305 8. Thomas JM, Patocskai EJ. The argument against sentinel node biopsy for malignant melanoma. BMJ 2000;321:3 4. Tuominen L, Rautio M. Ihon pahanlaatuisen melanooman kirurginen hoito. Duodecim 1996;112:1437 41. Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC, ym. Inefficacy of immediate node dissection in Stage 1 melanoma of the limbs. N Engl J Med 1977;297:627 30. TIINA JAHKOLA, LT, osastonlääkäri tiina.jahkola@hus.fi HYKS:n plastiikkakirurgian klinikka PL 266, 00029 HUS ja HYKS, Marian sairaala, rintarauhaskirurgian yksikkö PL 580, 00029 HUS SUSANNA VIROLAINEN, LT Helsingin yliopisto, patologian laitos ja HYKS-Laboratoriodiagnostiikka PL 400, 00029 HUS SINIKKA SUOMINEN, LT, erikoislääkäri HYKS:n plastiikkakirurgian klinikka PL 266, 00029 HUS MICAELA HERNBERG, LT, erikoislääkäri MARJO HAHKA-KEMPPINEN, LT, erikoislääkäri HYKS:n syöpätautien klinikka PL 180, 00029 HUS OLLI SAKSELA, dosentti, osastonylilääkäri HYKS:n iho- ja allergiasairaala PL 160, 00029 HUS ESA LEPPÄNEN, LL, osastonlääkäri HYKS, Marian sairaala, isotooppilaboratorio PL 580, 00029 HUS 2294