Creutzfeldt Jakobin taudin ilmiasu ja ilmaantuvuus Suomessa vuosina

Transkriptio

1 Juuso Isotalo, Maria Gardberg, Auli Verkkoniemi-Ahola, Anders Paetau, Mika H. Martikainen, Jaana Korpela, Jaana Rummukainen, Satu K. Jääskeläinen, Riitta Parkkola ja Valtteri Kaasinen ALKUPERÄISTUTKIMUS Creutzfeldt Jakobin taudin ilmiasu ja ilmaantuvuus Suomessa vuosina JOHDANTO. Creutzfeldt Jakobin taudin (CJD) ilmaantuvuudeksi Suomessa vuosina raportoitiin 0,6/ Tavoitteenamme oli verrata CJD:n nykyistä ilmaantuvuutta Suomessa aiempaan sekä tutkia taudin ilmiasua, kliinisen diagnostiikan perusteita ja diagnostista viivettä. MENETELMÄT. Rekisteritutkimus tehtiin Suomessa neuropatologisesti varmennetuista familiaalisista ja sporadisista CJD-tapauksista vuosilta sekä kaikkien Varsinais-Suomen sairaanhoitopiirin CJD-potilaiden kliiniset tiedot vuosilta TULOKSET. Tapauksia oli yhteensä 119. Keskimääräinen vuosittainen ilmaantuvuus oli 1,36 1,44/ Yleisimmät ensioireet olivat kognitiivisia, ja suurimmalle osalle kehittyi myoklonioita. Kolmasosalle potilaista CJD-epäily syntyi ensisijaisesti aivojen magneettiuksen (MK) perusteella. Diagnoosin mediaaniviive ensi oireista oli kolme kuukautta. PÄÄTELMÄT. Suomessa ilmaantuvuus näyttää lisääntyneen aiempaan tutkimukseen verrattuna. Muutos johtuu todennäköisesti tietoisuuden ja diagnostiikan kehityksestä. EEG-tutkimuksen lisäksi erityisesti aivojen MK:n parantunut saatavuus näyttää tehostaneen CJD:n diagnostiikkaa. Nykyistä diagnostista viivettä voidaan pitää tyydyttävänä, kun huomioidaan ensioireiden laaja kirjo. Creutzfeldt Jakobin tauti on huonoennusteinen prionitauti, jonka neurologi Hans Gerhard Creutzfeldt ja neuropatologi Alfons Maria Jakob sivat 1920-luvulla (1, 2). Vaikka tauti on yleisin tarttuva spongiforminen enkefalopatia, se on harvinainen, sillä maailmanlaajuisesti on arvioitu noin yhden miljoonasta sairastuvan siihen (3). Sporadisen tautimuodon lisäksi tunnetaan perinnöllinen muoto eli familiaalinen CJD (fcjd) ja CJD:n muunnos (vcjd), joka on naudan spongiformisen enkefalopatian ihmisellä esiintyvä muoto. Aikaisemman tutkimuksen perusteella Isossa-Britanniassa on löydetty 177 vcjdtapausta ja muualla maailmassa 51, mutta vaikka tautimuotoa esiintyy sekä Euroopassa että Euroopan ulkopuolella, ajankohtaisia ilmaantuvuuksia ei ole julkaistu (4). Suomessa CJD:n muunnosta ei ole tähän mennessä todettu ihmisellä (5). CJD kuuluu prionitautien ryhmään, johon kuuluvat myös harvinaiset kuru, Gerstmann Sträussler Scheinkerin oireyhtymä ja fataali familiaalinen unettomuus. Prionitautien patogeneesi on poikkeuksellinen. Patogeeninen prioniproteiini on muuttuneessa konformaatiossa (PrP Sc ) verrattuna ihmisessä normaalisti erityisesti hermosolujen ulkokalvolla esiintyvään proteiinimuotoon (PrP C ). Sairautta ai heuttavan proteiinin PrP Sc :n ajatellaan pystyvän muuttamaan ihmisessä normaalisti esiintyvät proteiinit väärään konformaatioon ja tämän muutoksen johtavan taudin syntyyn ja etenemiseen (6, 7). Mahdollisen ei-konventionaalisen transmissioriskin vuoksi potilasnäytteiden käsittelyssä ja leikkaustoimenpiteissä on noudatettava erityisiä varotoimia, eikä CJD-peräistä materiaalia voida käyttää veren- tai elinsiirroissa. CJD-potilaan näytteitä pitää käsitellä veritartuntavaarallisina, eivätkä normaalit instrumenttien sterilointi- tai desinfektiomenetelmät ole riittäviä prionien tuhoamiseksi (8). Kliininen CJD:n ensioireet alkavat yleensä noin 60 vuoden iässä, ja tyypillisiä ensioireita ovat muisti- 465 Duodecim 2015;131:465 74

2 ALKUPERÄISTUTKIMUS 466 häiriö, ataksia ja tasapainovaikeudet (9, 10). Taudinkulku on nopea, eikä nykyisillä hoidoilla kyetä siihen olennaisesti vaikuttamaan. Ensioireista kuolemaan kuluu yleensä 4 5 kuukautta, mutta harvoissa tapauksissa taudin kesto ylittää vuoden (11). Aivojen diffuusio- MK:ssa nähdään tyypillisesti symmetriset signaalinvoimistuma-alueet diffuusiosarjan niin sanotuissa trace-kuvissa. Muutokset näkyvät keskeisessä harmaassa aineessa, kuten tyvitumakkeissa (nucleus caudatuksissa, putameneissa) sekä talamuksissa. Tämä viittaa diffuusion restriktioon, joka sopii patologisanatomisesti glioosiin, hermosolukatoon ja aivokudoksen spongiformiseen hienorakennemuutokseen (12). Muutokset leviävät taudin edetessä etenkin frontaaliselle aivokuorelle ja näkyvät edetessään myös flair- ja T2-painotteisissa kuvissa (12, 13). EEG:ssä klassinen CJD:n merkki on noin 1 Hz:n hitaalla taajuudella jaksoittaisesti toistuva teräväaaltopurkauksien muodostama toiminta (periodic sharp wave complex, PSWC) (14, 15). Tämä toiminta näkyy tyypillisimmillään keski- ja loppuvaiheen taudissa, jolloin EEG muodostuu (lähes) jatsta molemminpuolisesta PSWC-toiminnasta. Aliheen CJD:ssä löydökset ovat epäspesifisempiä, mutta epäilyn pitäisi herätä, kun EEG:ssä näkyy yleishäiriön lisäksi tavanomaista hitaampaa (noin 1 Hz:n) rytmistä deltatoimintaa (IRDA) sekä hitaasti toistuvia jaksoittaisia teräviä heilahduksia tai kolmivaiheisia aaltoja epäsymmetrisestikin (14). Aivo-selkäydinnesteestä on mahdollista osoittaa proteiinin liiallinen kertyminen. Proteiinia esiintyy normaalistikin aivoissa, mutta keskushermostossa proteiinin määrä on lisääntynyt erityisesti tietyissä patologisissa tiloissa, kuten MS-taudissa, HIV:hen liittyvässä neurodegeneraatiossa ja CJD:ssä (16, 17). Kuoleman jälkeen CJD:n diagnoosi varmistetaan neuropatologisessa tutkimuksessa. Histologisesti CJD:ssä nähdään aivokuoreen painottuva spongiforminen enkefalopatia, ja patologinen prioniproteiini osoitetaan kudosleikkeistä immunohistokemiallisesti. Histologisen n ja immunohistokemiallisen värjäytymisprofiilin perusteella voidaan luotettavasti erottaa vcjd ja sporadinen CJD (18). Sporadisesta CJD:stä tunnetaan useita ilmiasuun vaikuttavia biokemiallisia alatyyppejä, mutta näiden tunnistaminen edellyttää tuorekudoksista tehtäviä määrityksiä, jotka eivät Suomessa kuulu rutiinidiagnostiikkaan (19). Suomessa CJD:n ilmaantuvuutta on tutkittu viimeksi yli 20 vuotta sitten (20, 21). Tuolloin raportoitiin vuosien välillä 44 CJD-tapausta, joista 12 oli familiaalisia. Keskimäärin CJD-tapausten (fcjd mukaan lukien) ilmaantuvuus oli siis 16 vuoden seuranta-aikana 2,75/vuosi. Suomen väkiluku seurannan keskivaiheessa (1982) oli 4,84 miljoonaa, ja CJD:n keskimääräiseksi vuosittaiseksi ilmaantuvuudeksi vuosina voidaan näin laskea 0,57/ Viime vuosien aikana CJD:n diagnostiikka on kehittynyt erityisesti ntamistekniikoiden osalta, ja aivojen MK:n saatavuus on olennaisesti parantunut. Oman tutkimuksemme tarkoituksena oli kartoittaa neuropatologisesti varmennettujen CJD-tapausten ilmaantuvuutta Suomessa viime vuosina ja tutkia, onko ilmaantuvuudessa tapahtunut muutoksia esimerkiksi parantuneen diagnostiikan vuoksi. Lisäksi tutkimme Varsinais-Suomen sairaanhoitopiirin (VSSHP) CJD-tapaukset yksityiskohtaisesti seitsemän viime vuoden ajalta saadaksemme käsityksen, mihin tekijöihin kliininen diagnostiikka todetuissa tapauksissa on perustunut ja mikä on ollut diagnostinen viive. Menetelmät Kansallinen ilmaantuvuus. Suomen ilmaantuvuusluvut kerättiin EUROCJD Surveillance Networkin tilastoista ( ja luvut varmennettiin HUSLABin ja KYS:n patologian yksiköiden rekistereistä. KYS:ssä vuosina diagnosoitujen kolmen potilaan osalta jäi epäselväksi, olivatko he mukana kansallisessa rekisterissä, mutta tällä ei ollut olennaista merkitystä kokonaisilmaantuvuuteen. Ilmaantuvuudet kerättiin niin, että sporadiset ja familiaaliset tapaukset jaoteltiin kultakin vuodelta. Kokonaisilmaantuvuuksien laskemisessa ja vertailuissa aiempaan ilmaantuvuuteen käytettiin Suomen vuosittaisia väes- J. Isotalo ym.

3 tölaskelmia (Tilastokeskus; Varsinais-Suomen sairaanhoitopiirin potilaat. Tyksin neuropatologian yksikön tietokannasta tehtiin haku vuosina neuropatologisesti tutkituista potilaista, joita oli kaikkiaan 772. Tietokannasta haettiin kaikki potilaat, joilla neuropatologisena diagnoosina oli CJD, mukaan lukien mahdolliset perinnölliset tapaukset sekä sattumalöydökset (ei kliinistä diagnoosia tai epäilyä mutta todettu neuropatologinen CJD-löydös). Kun CJD-tapaukset oli tunnistettu, VSSHP:n sairauskertomus-, laboratorio- ja ntamisjärjestelmästä etsittiin kyseisten potilaiden kliiniset tiedot, jotka sisälsivät sairaushistorian ja muut esitiedot sekä taudinkulun ensioireista kuolemaan. Kaikkien potilaiden taudinaikaiset EEG:t tulkittiin takautuvasti uudelleen mahdollisten CJD-löydösten suhteen, ja löydöksiä verrattiin yksilöllisesti kliinisiin primaarisiin EEG-tulkintoihin. Taulukoitavia kliinisiä tietoja olivat ikä oireiden alussa, sukupuoli, ikä kuollessa, ensioireet, myöhemmässä vaiheessa esiintyneet oireet, sukuhistoria CJD:n osalta, viive ensioireista CJD-epäilyyn, CJD-epäilyä edeltäneet työdiagnoosit, ntamistulokset, taudin kesto, aiempi sairaushistoria ja ensimmäinen hoitoyksikkö. Lisäksi pyrittiin saamaan yksilöllisesti käsitys siitä, mihin kliininen diagnoosi ja erityisesti CJD:n diagnostinen epäily olivat kokonaisuudessaan perustuneet. Diagnostisen epäilyn katsottiin syntyneen, kun CJD tuli diagnostisena vaihtoehtona esille sairauskertomuksessa, vaikka samanaikaisesti olisi ollut muita työdiagnooseja. Tutkimuksella oli Tyksin tutkimuslupa (nro T89/2014). Kyseessä oli sairauskertomustietoihin ja neuropatologisiin tutkimuksiin perustuva rekisteritutkimus ilman interventioita tai potilaskontakteja. Tulokset Kansallinen ilmaantuvuus. Neuropatologisesti varmennetun CJD:n vuosittainen ilmaantuvuus Suomessa vuosina on esitetty KUVASSA 1. Ilmaantuvuudessa oli suurta A Uusia tapauksia B Uusia tapauksia / vuosi KUVA 1. Neuropatologisesti varmennetut Creutzfeld Jakobin taudin tapaukset Suomessa vuosina A) Vuosittaiset ilmaantuvuusmäärät. B) Keskimääräinen vuosittainen ilmaantuvuus neljän vuoden jaksoissa. vuosittaista vaihtelua (vähiten eli neljä tapausta vuonna 2000, eniten eli 13 tapausta vuosina 2005 ja 2008). Yhteensä tapauksia oli 16 vuoden seuranta-aikana 119, ja keskimäärin tapauksia oli 7,4 vuosittain. Suomen väkiluku oli 5,15 5,43 miljoonaa, joten keskimääräiseksi vuosittaiseksi ilmaantuvuudeksi koko maassa saadaan 1,36 1,44/ VSSHP:n potilaat. VSSHP:n alueelta löytyi 11 CJD-potilasta seitsemän vuoden aikana ( ). Näiden potilaiden yksilölliset kliiniset tiedot on esitetty TAULUKOSSA 1 ja tutkimustulokset TAULUKOISSA 2 ja 3. Yleisin ensioire oli muistihäiriö, ja kahta lukuun ottamatta kaikilla potilailla esiintyi myoklonioita taudin aikana. Potilaiden iän mediaani ensioireiden aikaan oli 58 vuotta ja vaihteluväli vuotta. Potilaista miehiä oli kuusi ja naisia vii- 467 Creutzfeldt Jakobin taudin ilmiasu

4 ALKUPERÄISTUTKIMUS TAULUKKO 1. VSSHP:n alueella vuosina todettujen neuropatologisesti varmennettujen CJD-tapausten kliiniset piirteet. kk = kuukausi. Potilas Ikä oireiden alussa Sukupuoli Ensioireet Muita myöhempiä oireita Viive ensioireista CJD-epäilyyn (kk) Mikä herätti CJD-epäilyn? Taudin kestoaika kk 1 82 N Huimaus ja muistivaikeudet 2 54 M Kehon ja kasvojen toispuoleinen puutuneisuus 3 58 M Kognitiiviset oireet, sekavuus, tasapainovaikeudet Ataksia 3 Kliininen Ataksia, vapina, aggressiivisuus, mielialanvaihtelut Käsien vapina ja pakkoliikkeet, myoklonus 3 Kliininen 5,5 Kliininen 5,5 3,5 8, M Sekavuus ja toisen käden kömpelyys 5 61 N Muistivaikeudet, masentuneisuus, ataksia 6 57 M Muistivaikeudet, parkinsonismi, ataksia 7 44 N Ataksia, hallusinaatiot, sekavuus 8 53 M Muistivaikeudet, ataksia, vasemman käden nykinä 9 58 N Ataksia, muistivaikeudet, puheen tuottamisen ongelmat, vasemman puolen kömpelyys, huimaus M Huimaus, kaksoist, päänsärky, aamu pahoinvointi N Puheen tuottamisen ongelmat Ataksia, kognitiiviset ongelmat, hallusinaatiot, aggressiivisuus, myoklonus Aggressiivisuus, mielialanvaihtelut, myoklonus 2 Kliininen 2,5 6 MK 10,5 Myoklonus 19 Kliininen Myoklonus 1 MK 8,5 Myoklonus 2 MK 4 Myoklonus 0,75 MK 1,5 Ataksia, kognitiiviset oireet, myoklonus Ataksia, kognitiiviset ongelmat, mielialanvaihtelut, myoklonus 3 Kliininen 2,75 Kliininen 26 4, si. Kahdeksalla potilaalla ensimmäinen hoitokontakti CJD-oireiden vuoksi oli terveyskeskus ja kolmella sairaalan ensiapupoliklinikka. Kaikkien potilaiden sukuhistoria CJD:n osalta oli negatiivinen, ja tapauksia pidettiin sporadisina. Yhtään CJD-sattumalöydöstä ei ilmaantunut eli kaikilla neuropatologisesti varmennetuilla tapauksilla oli kliinisesti epäilty CJD. Neljällä potilaalla ei ollut aiempia merkittäviä sairauksia, kolme sairasti verenpainetautia, kaksi sepelvaltimotautia, kaksi epilepsiaa ja kaksi tyypin 2 diabetesta. Seitsemän potilaan diagnoosiepäily perustui kliiniseen an, ja neljällä se heräsi MK:n perusteella (TAULUK- KO 2, KUVA 2). Kaikilla potilailla oli poikkeava EEG-löydös jo ensimmäisessä tutkimuksessa. Takautuvasti tarkasteltuna neljällä potilaalla oli tyypillinen CJD-löydös ja kuudella löydös sopi alkavaan tautiin. Kymmenen potilaan EEG uusittiin ja kahdeksalla EEG-löydös oli takautuvasti tarkasteltuna CJD:lle tyypillinen (TAULUKKO 3, J. Isotalo ym.

5 TAULUKKO 2. VSSHP:n alueella vuosina todettujen neuropatologisesti varmennettujen CJD-tapausten aivojen magneettiusten (MK) sekä aivo-selkäydinnesteen proteiinin tutkimustulokset. Potilas Ensimmäinen MK kk Toinen MK kk proteiini kk 1 Ei spesifistä löydöstä 1,5 Diffuusiorestriktio vasemmalla nucleus caudatuksessa ja keskimmäisessä ohimolohkopoimussa 2 Ei spesifistä löydöstä 1 Oikealla diffuusiorestriktiota frontoparietaalisesti 4 Positiivinen 4 2,5 Positiivinen 5 3 Ei spesifistä löydöstä 5,5 Ei voitu tehdä levottomuuden takia Positiivinen 6 4 Oikealla kortikaalisesti laajasti ja nucleus caudatuksen päässä lievää restriktiota 1,5 Positiivinen 2 5 Normaali 5 Laaja-alainen symmetrinen kortikaalinen diffuusiorestriktio ohimo- ja päälakilohkoissa 6 Normaali 8 Tyvitumakkeiden alueella ja kortikaalisesti harmaan aineen laajat diffuusiorestriktioalueet, etenkin temporaalisesti ja oksipitaalisesti 6 Ei tutkittu 19,5 Positiivinen 22 7 Symmetriset patologiset T2- signaalimuutokset ja diffuusiorestriktio nucleus caudatusten päissä ja putameneissa 8 Laaja-alainen, aivokuoreen rajoittuva signaalimuutos, diffuusiorestriktio ja T2-hyperintensiteettimuutos 9 Selvä diffuusiorestriktio oikeassa aivopuoliskossa sekä nucleus caudatuksen päässä 1 Positiivinen 1,25 1,75 Positiivinen 2,75 0,75 Positiivinen 2 10 Ei spesifistä 2,5 Diffuusiorestriktiota vasemmassa pääälakilohkossa, mikä viittasi tuoreeseen infarktiin 3,5 Positiivinen 4 11 Nucleus caudatuksen pään alueella pieni infarkti kk = kuukausia oireiden alusta 1,75 Heikentynyttä laaja-alaista CJD:hen sopivaa diffuusiota 2,75 Positiivinen 4.5 KUVA 3). Kahdella potilaalla PSWC-toiminta ei ollut jata tai täysin symmetristä, ja heillä nähtiin kohtalaisen voimakkaan yleishäiriön lisäksi myös hidasta ajoittaista rytmistä deltatoimintaa (IRDA) (TAULUKKO 3). Yhdellä potilaalla (potilas 6) oli aliheessa nonkonvulsiivinen status epilepticus, jota voi esiintyä CJD-potilaillakin. Tällä potilaalla PSWC oli tavanomaista nopeampaa (2 Hz), ja se sekä status epilepticuksen oireet reagoivat epilepsialääkitykseen. Alkuperäisissä kliinisissä EEG-lausunnoissa erityisesti aliheen CJD:n tunnistaminen osoittautui vaikeaksi. EEG:n paikallislöydökset tai puolierot yhdessä potilaiden esitietojen kanssa johtivat aliheessa usein ensisijaisesti muun etiologian epäilyyn. Yhtä lukuun ottamatta kaikkien potilaiden aivo-selkäydinnestenäytteestä tutkittiin proteiini, ja se osoittautui kaikilla tutkituilla positiiviseksi. Mediaaniviive ensioireista diagnoosiepäilyyn oli kolme kuukautta 469 Creutzfeldt Jakobin taudin ilmiasu

6 ALKUPERÄISTUTKIMUS TAULUKKO 3. VSSHP:n alueella vuosina todettujen neuropatologisesti varmennettujen CJD-tapausten EEG-löydökset takautuvasti analysoituna sekä vertailu taudin aikana annettuihin kliinisiin lausuntoihin. Potilas Ensimmäinen EEG (kk oireiden alusta) Toinen EEG (kk oireiden alusta) Kliinisissä EEGlausunnoissa CJD etiologisena vaihtoehtona (ensimmäinen EEG / toinen EEG) 1 Poikkeava (3,5). Alkava CJD: yleishäiriö, epäsymmetrinen ja fluktuoiva PSWC -- Ei/ 2 Lievästi poikkeava (2). Epäspesifinen löydös: lievä yleishäiriö ja puoliero ajoittaisessa hitaassa toiminnassa 3 Poikkeava (5). Sopi CJD:hen tai metaboliseen (maksa)enkefalopatiaan: yleishäiriö ja molemminpuolinen PSWC 4 Poikkeava (1,5). Tyypillinen CJD: yleishäiriö, PSWC, hidas FIRDA (1 Hz) 5 Poikkeava (4). Alkava CJD: lievä yleishäiriö, hidas FIRDA, puoliero hitaassa toiminnassa ja epäsymmetrinen, niukka ja vaihteleva PSWC 6 Vahvasti poikkeava (19,5). Tyypillinen loppuvaiheen CJD: jat molemminpuolinen PSWC (1,5 2 Hz), joka reagoi bentsodiatsepiiniin. Voimakas yleishäiriö ja kortikaalisen toiminnan vaimentuminen, hidas IRDA 7 Vahvasti poikkeava (1). Tyypillinen CJD: lähes jat PSWC (1 1,3 Hz), välillä kohtalainen yleishäiriö. Hoidettiin NSE:nä (propofolianestesia) 8 Poikkeava (2). Alkava CJD: yleishäiriö, hyvin vaihteleva molemminpuolinen, ajoittain epäsymmetrinen PSWC etualueilla, hidas FIRDA (1 Hz) 9 Poikkeava (0,75). Alkava CJD: lievä yleishäiriö, vaihteleva ja epäsymmetrisesti hidas OIRDA ja PSWC 10 Poikkeava (3). Alkava CJD: lievä yleishäiriö, hidas epäsymmetrinen IRDA (1 Hz), niukka PSWC 11 Poikkeava (2,75). Alkava CJD: lievä yleishäiriö, hidas F/OIRDA pääosin vasemmalla, niukka, fluktuoiva PSWC vasemmalla Poikkeava (3). Sopi CJD:hen: voimakas yleishäiriö ja hitaita (1 1,5 Hz) rytmisiä FIRDA-jaksoja, joissa teräviä aaltoja, jatkumaton PSWC, nopea eteneminen Vahvasti poikkeava (5,5). Tyypillinen CJD: jat molemminpuolinen PSWC vaimealla taustalla, nopea eteneminen Vahvasti poikkeava (2). Tyypillinen CJD: voimakas yleishäiriö, molemminpuolinen PSWC (1 1,5 Hz), nopea eteneminen Poikkeava (5,5). Sopi CJD:hen: kohtalainen yleishäiriö, hidas FIRDA (1 Hz) ja vaihteleva PSWC, selvä eteneminen Vahvasti poikkeava (19,5). Tyypillinen loppuvaiheen CJD: jat molemminpuolinen PSWC (n. 1 Hz), voimakas yleishäiriö ja kortikaalisen toiminnan vaimentuminen Vahvasti poikkeava (1). Tyypillinen CJD: purskevaimentuma mutta propofolitauolla molemminpuolinen jat PSWC Vahvasti poikkeava (2,75). Tyypillinen CJD: voimakas yleishäiriö, lähes jat molemminpuolinen PSWC (n. 1 Hz), nopea eteneminen Vahvasti poikkeava (1,25). Tyypillinen CJD: kohtalaisen voimakas yleishäiriö, lähes jat molemminpuolinen PSWC (1 Hz) sekä niukka hidas OIRDA (1 Hz), nopea eteneminen Poikkeava (3,25). Tyypillinen CJD: kohtalainen yleishäiriö, molemminpuolinen PSWC, hidas OIRDA (1 Hz), nopea eteneminen Vahvasti poikkeava (3). Tyypillinen CJD: yleishäiriö, lähes jat mutta vasenvoittoinen PSWC vaimealla taustalla, nopea eteneminen Ei/ei Ei/kyllä Ei/kyllä Ei/ei Ei (NSE) / kyllä Ei (NSE) / kyllä (NSE:n lisäksi) Kyllä/kyllä Ei/kyllä Ei/kyllä Ei/kyllä 470 PSWC = periodiset teräväaaltoheilahdukset IRDA = ajoittainen rytminen deltatoiminta (usein frontaalinen: FIRDA, joskus oksipitaalinen: OIRDA) NSE = nonkonvulsiivinen status epilepticus J. Isotalo ym.

7 A B C KUVA 2. Tyypilliset CJD:n magneettiuslöydökset (potilas 11, us 2,75 kuukautta oireiden alusta). Kuvissa nähdään laajat ja pitkälle edenneet CJD:hen sopivat muutokset. A) Diffuusiokuvien ns. trace-kuvissa nähdään selvät signaalinvoimistumat molemmissa nucleus caudatuksissa (lyhyt nuoli osoittaa oikeaa nucleus caudatusta) ja myös laajalti vasemmalla insulaarisella aivokuorella (pitkä nuoli). B) Laajat signaalinvoimistumat ulottuvat vasemmalle frontaaliselle aivokuorelle (nuoli). C) T2-ssa tyvitumakkeiden signaalinvoimistumat, joista nuoli osoittaa vasenta poikkeavaa putamenin aluetta. (vaihteluväli 0,75 19 kk). Taudin keston mediaani ensioireiden alusta kuolemaan oli viisi kuukautta (vaihteluväli 1,5 26 kk). Pohdinta CJD:n ilmaantuvuus tässä tutkimuksessa oli keskimäärin 1,4/ , kun se aiemmassa yhtä pitkässä suomalaisessa seurannassa vuosilta oli 0,6/ (20, 21). Keskimääräinen ilmaantuvuus näyttää siis lisääntyneen, mutta tämä ei todennäköisesti johdu tautiriskin lisääntymisestä vaan tietoisuuden ja diagnostisten menetelmien kehityksestä. Usean Euroopan maan yhteinen CJD:n epidemiologiaa seuraava tutkimuskeskusten verkosto (EUROCJD Surveillance Network) perustettiin vuonna Verkostoa johtaa Britannian kansallinen CJD:n seurantayksikkö, ja toimintaa rahoittaa Tautien ehkäisyn ja valvonnan eurooppalainen keskus (ECDC). CJD:n virallinen valvova taho Suomessa on Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen (THL) tartuntatautien seurannan ja torjunnan osasto, joka toimii EU:n seurantayhteisön kansallisena koordinaattorina. Suomen tartuntatautilain ja -asetuksen mukaan vcjd on ilmoitusvelvollisuuden alainen tauti, mutta muutkin neuropatologisesti varmennetut CJD-tapaukset on rekisteröity THL:stä edelleen EUROCJDrekisteriin. Suomen epidemiologisia lukuja on raportoitu EUROCJD:n kautta vuodesta Tilastojen perusteella nykyinen ilmaantuvuus Suomessa vastaa ilmaantuvuutta useassa muussa maassa, vaikka maakohtaiset ilmaantuvuudet näyttäisivätkin lähteen mukaan vaihtelevan yhdestä kahteen tapaukseen miljoonaa ihmistä kohden. Viimeaikaiset raportoidut ilmaantuvuudet esimerkiksi Japanista, Ranskasta ja Alankomaista vastaavat suomalaista ilmaantuvuutta (22 24). Suomen ilmaantuvuus ei siis olennaisesti poikkea kansainvälisestä, eikä ilmaantuvuus ole kuudentoista vuoden seuranta-aikana lisääntynyt (KUVA 1). CJD:n kliininen diagnosointi taudin varhaisvaiheessa on vaikeaa, sillä tauti on harvinainen, ja sen kliiniset oireet voivat olla moninaisia ja epäspesifisiä. Erotusdiagnostisia vaihtoehtoja oireiston aliheessa on runsaasti, mutta tarkan diagnostiikan merkitystä ei tulisi aliarvioida, koska osa CJD:tä muistuttavista taudeista ja oireyhtymistä on parannettavissa (25). Tavallisia työdiagnooseja aineistossamme olivat keskushermostoinfektio, aivoveren- 471 Creutzfeldt Jakobin taudin ilmiasu

8 ALKUPERÄISTUTKIMUS 472 KUVA 3. Tyypillinen CJD:n EEG-löydös (potilas 4, tutkimus kaksi kuukautta oireiden alusta). Jatt noin 1,5 Hz:n taajuudella toistuvat molemminpuoliset jaksoittaiset teräväaaltoheilahdukset (PSWC) suhteellisen vaimealla taustalla. kiertohäiriö, traumaperäinen syy ja muistisairaus. Yleisin yksittäinen ensioire oli muistihäiriö, mikä on linjassa tuoreen saksalaisen tutkimuksen kanssa (26). CJD:n yleisimpänä pääoireena voidaankin pitää subakuuttia enkefalopatiaa, joka ilmenee nopeasti etenevänä dementiana, mutta tauti saattaa alkaa myös puhtailla pikkuaivo-oireilla, psykiatrisilla oireilla, näköoireilla tai aivoverenkiertohäiriötä muistuttavilla oireilla (25). Myokloniat ovat tärkeä CJD:hen viittaava oire, mutta ne kehittyvät usein vasta taudin loppuvaiheessa, kuten havaitsimme omassakin aineistossamme. Ensioireiden laajan kirjon ja epäspesifisyyden perusteella kolmen kuukauden mediaaniviivettä ensioireista CJD-epäilyyn voidaan pitää tyydyttävänä (TAULUKKO 1). Tutkittujen tapausten perusteella on ilmeistä, että neurologisen oireiston nopea eteneminen on tärkeämpi diagnostinen vihje kuin jokin yksittäinen oire. Poikkeustapauksissa CJD saattaa kehittyä myös salakavalasti ja hitaammin jäljitellen esimerkiksi etenevää supranukleaarista halvausta, kuten yhdellä potilaistamme (potilas 6) (27). VSSHP:n potilaista kolmasosan diagnoosiepäily syntyi aivojen MK:n perusteella, eikä tätä diagnostista menetelmää ollut juurikaan käytettävissä ja 1980-lukujen epidemiologisessa tutkimuksessa. Aiemmassa tutkimuksessa kahdelle sporadiselle CJD-potilaalle oli tehty aivojen MK (21), kun se omassa tutkimuksessamme tehtiin kaikille VSSHP:n potilaille, useille kahteen kertaan. Laboratoriotutkimusten tulokset olivat yleisesti normaaleita. Myöhemmin tehdyt ntamistutkimukset osoittivat CJD:lle tyypillisiä piirteitä osassa tapauksista, mutta aina ei ntamisestakaan ollut merkittävää apua diagnostiikassa. Lisäksi sairauskertomustiedot antoivat vaikutelman, että kliinisen epäilyn herääminen liittyi usein myös potilasta hoitaneen neurologin vaihtumiseen: uusi diagnostinen arvio tehtiin uudella näkemyksellä etenemisen ja ilmiasun perusteella. Kun CJD-epäily oli syntynyt, saattoi aiempien ntamislöydösten uudelleen tarkastelu paljastaa CJD:hen viittaavia piirteitä, jotka aiemmin olivat jääneet huomiotta. Vain yhdellä potilaalla VSSHP:n aineistossa CJD oli mainittu diagnoosivaihtoehtona ensimmäisessä kliinisessä EEG-lausunnossa. Takautuvasti tarkasteltuna neljällä potilaalla oli kuitenkin tyypillinen CJD-löydös ja kuudella löydös sopi alkavaan tautiin. Toisen EEG-tutkimuksen lausunnossa CJD mainittiin lähes kaikilla (10/11), mutta siihen mennessä myös kliininen epäily oli monella (7/11) herännyt muista syistä. EEG-tutkimus on herkkä diagnostinen työkalu CJD:tä epäiltäessä, mutta potilasaineistomme perusteella sen tulkinnassa onkin syytä tarkkaan huo mioida alkavalle CJD:lle tyypillinen löydösten epäsymmetria ja vaihtelevuus, huomattava reaktiokyky myös bentsodiatsepiineihin sekä tavanomaista paljon hitaampi ajoittainen rytminen deltatoiminta (noin 1 Hz). Erityisesti on syytä huomioida, että puolierot tai paikalliset löydökset EEG:ssä eivät sulje pois CJD:tä vaan ovat jopa tyypillisiä aliheen taudille. EEG-löydösten erittäin nopea eteneminen, jopa muutamien päivien tai viikkojen aikana, on erityisen tyypillistä J. Isotalo ym.

9 CJD:lle, joten EEG:n tarkistaminen on usein hyödyllistä diagnoosin varmistamiseksi. Metaanalyyseissä EEG-tutkimuksen positiivinen ennustearvo (PPV) CJD:n osalta on ollut 95 %, ja sen katsotaankin olevan oleellinen osa diagnostista prosessia (14, 15). Käytännön kliinisestä perspektiivistä näyttää siltä, että CJD-epäilyssä tulisikin tehdä kaikki kolme primaaritutkimusta (aivojen MK, proteiinin pitoisuus ja EEG), koska yksittäisellä CJD-potilaalla todennäköisesti vähintään yksi näistä on poikkeava taudin vaiheesta riippumatta (15). Sattumalöydöksien puuttuminen (tapaukset, joissa tehtiin neuropatologinen CJD-diagnoosi ilman kliinistä CJD-epäilyä) viittaa siihen, että alidiagnosointi ei ole merkittävä ongelma. Mahdollisesti on kuitenkin olemassa tämän tutkimuksen ulkopuolisia CJD-tapauksia, jotka eivät päätyneet neuropatologiseen tutkimukseen. Lopuksi YDINASIAT 88 Creutzfeldt Jakobin tauti (CJD) on huonoennusteinen prionitauti, jonka keskimääräinen vuosittainen ilmaantuvuus Suomessa on nykyisin 1,4/ Suomalainen ilmaantuvuus ei eroa kansainvälisestä, eikä se ole lisääntynyt 16 vuoden seuranta-aikana. 88 Aivojen diffuusio-mk:n parantunut saatavuus on tehostanut CJD:n diagnostiikkaa. 88 Varsinais-Suomen sairaanhoitopiirin neuropatologisesti varmennettujen potilaiden keskimääräinen diagnostinen viive ensioireista kliiniseen CJDepäilyyn oli kolme kuukautta. 88 Yleisin taudin ilmiasu oli subakuutti nopeasti etenevä enkefalopatia, joka ilmeni kognitiivisin oirein ja ataksiana sekä myöhemmin myoklonioina ja johti kuolemaan keskimäärin viidessä kuukaudessa oireiden alusta. CJD-tapausten määrä Suomessa vaihtelee vuosittain voimakkaasti, mutta keskimäärin neuropatologisesti varmennetaan nykyisin seitsemän CJD-tapausta vuosittain. Ilmaantuvuus ei poikkea eurooppalaisesta keskitasosta. Tautitapausten määrän voidaan havaita lisääntyneen ja 1980-luvuilla tehtyyn ilmaantuvuustutkimukseen verrattuna. Tämä selittyy todennäköisesti sillä, että tietoisuus taudin kulusta on lisääntynyt ja ulottuu kliinisen n parantuneen tunnistamisen ja diffuusio-mk:n kautta neuropatologiseen lopulliseen varmistukseen. Potilaan ensioireet ovat usein epäspesifisiä, mutta taudin poikkeuksellisen nopea eteneminen, erityisesti yhdistettynä tyypilliseen MK- ja EEG-löydökseen ja myöhemmin kehittyviin myoklonioihin, johtaa yleensä oikeaan kliiniseen diagnoosiin, joka voidaan varmistaa neuropatologisessa tutkimuksessa. Neuropatologinen varmistus on CJD:ssä edelleen tärkeää, koska kaikki kliiniset diagnostiset menetelmämme ovat epäspesifisiä. Kliinisillä menetelmillä ei myöskään kyetä erotusdiagnostiikkaan esimerkiksi sporadisen CJD:n ja CJD:n muunnoksen välillä. Summary Phenotype and incidence of Creutzfeldt-Jakob disease in Finland in INTRODUCTION. The incidence of Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) in Finland in was reported to be 0.6/ Our aim was to compare the current incidence of CJD in Finland with the earlier incidence and also study the diagnostics of the disease. METHODS. Register study of the Finnish CJD cases from 1997 to 2012 and the clinical data of CJD patients within the Hospital District of Southwest Finland from 2007 to RESULTS. There were 119 cases. The average yearly incidence was / CONCLUSIONS. Compared with the previous study, the incidence in Finland appears to have increased. The change is propably due to increased awareness and improved diagnostic methods. 473 Creutzfeldt Jakobin taudin ilmiasu

10 ALKUPERÄISTUTKIMUS KIRJALLISUUTTA 1. Creutzfeldt HG. Über eine eigenartige herdförmige Erkrankung des Zentralnervensystems. Z Ges Neurol Psychiatr 1920;57: Jakob A. Über eigenartige Erkrankungen des Zentralnervensystems mit bemerkenswertem anatomischem Befunde (spastische Pseudosklerose-Encephalomyelopathie mit disseminierten Degenerationsherden). Dtsch Z Nervenheilk 1921;70: de Villemeur TB. Creutzfeldt-Jakob disease. Handb Clin Neurol 2013;112: Diack AB, Head MW, McCutcheon S, ym. Variant CJD. Prion 2014;8: Kinnunen E, Brander A, Paetau A. Creutzfeldt-Jakobin taudin pää- ja variantti muodon erotusdiagnoosi. Duodecim 2004;120: Kovacs GG, Budka H. Prion diseases: from protein to cell pathology. Am J Pathol 2008;172: Puoti G, Bizzi A, Forloni G, Safar JG, Tagliavini F, Gambetti P. Sporadic human prion diseases: molecular insights and diagnosis. Lancet Neurol 2012;11: Rutala WA, Weber DJ; Society for Healthcare Epidemiology of America. Guideline for disinfection and sterilization of prion-contaminated medical instruments. Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31: Belay ED. Transmissible spongiform encephalopathies in humans. Annu Rev Microbiol 1999;53: Haltia M. Human prion diseases. Ann Med 2000;32: Johnson RT, Gibbs CJ Jr. Creutzfeldt- Jakob disease and related transmissible spongiform encephalopathies. N Engl J Med 1998;339: Manners DN, Parchi P, Tonon C, ym. Pathologic correlates of diffusion MRI changes in Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 2009;72: Fulbright RK, Hoffmann C, Lee H, Pozamantir A, Chapman J, Prohovnik I. MR imaging of familial Creutzfeldt-Jakob disease: a blinded and controlled study. AJNR Am J Neuroradiol 2008;29: Wieser HG, Schindler K, Zumsteg D. EEG in Creutzfeldt-Jakob disease. Clin Neurophysiol 2006;117: Collins SJ, Sanchez-Juan P, Masters CL, ym. Determinants of diagnostic investigation sensitivities across the clinical spectrum of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Brain 2006;129: Shimada T, Fournier AE, Yamagata K. Neuroprotective function of proteins in neurodegeneration. Biomed Res Int 2013;2013: Steinacker P, Aitken A, Otto M proteins in neurodegeneration. Semin Cell Dev Biol 2011;22: Parchi P, de Boni L, Saverioni D, ym. Consensus classification of human prion disease histotypes allows reliable identification of molecular subtypes: an inter-rater study among surveillance centres in Europe and USA. Acta Neuropathol 2012;124: Parchi P, Strammiello R, Giese A, Kretzschmar H. Phenotypic variability of sporadic human prion disease and its molecular basis: past, present, and future. Acta Neuropathol 2011;121: Kovanen J, Haltia M. Descriptive epidemiology of Creutzfeldt-Jakob disease in Finland. Acta Neurol Scand 1988; 77: Kovanen J. Clinical characteristics of familial and sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in Finland. Acta Neurol Scand 1993;87: Nakatani E, Nishimura T, Zhou B, ym. Temporal and regional variations in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in Japan, Epidemiol Infect 2014: Brandel JP, Peckeu L, Haïk S. The French surveillance network of Creutzfeldt-Jakob disease. Epidemio logical data in France and world wide. Transfus Clin Biol 2013;20: Jansen C, Parchi P, Capellari S, ym. Human prion diseases in the Netherlands ( ): clinical, genetic and molecular aspects. PLoS One 2012;7:e Murray K. Creutzfeldt-Jacob disease mimics, or how to sort out the subacute encephalopathy patient. Pract Neurol 2011;11: Krasnianski A, Kaune J, Jung K, Kretzschmar HA, Zerr I. First symptom and initial diagnosis in sporadic CJD patients in Germany. J Neurol 2014;261: Rissanen E, Kaasinen V, Sonninen P, Röyttä M, Päivärinta M. Brain dopamine transporter binding and glucose metabolism in progressive supranuclear palsylike creutzfeldt-jakob disease. Case Rep Neurol 2014;6: JUUSO ISOTALO, LK, tutkija JAANA KORPELA, LT, neurologian erikoislääkäri Neurotoimialue, Tyks ja Turun yliopisto MARIA GARDBERG, LL, patologian erikoislääkäri, neuropatologi Patologia, Tyks-SAPA-liikelaitos/VSSHP ja Turun yliopisto AULI VERKKONIEMI-AHOLA, dosentti, neurologian erikoislääkäri HYKS neurologian klinikka, Jorvin sairaala ANDERS PAETAU, dosentti, osastonylilääkäri (neuropatologia) HUSLAB & Haartman instituutti, Helsingin yliopisto MIKA H. MARTIKAINEN, dosentti, neurologian erikoislääkäri Neurotoimialue, Tyks ja Turun Yliopisto Wellcome Trust Centre for Mitochondrial Research, The Medical School, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK JAANA RUMMUKAINEN, LT, patologian erikoislääkäri, neuropatologi Patologian osasto, KYS/kliininen ntamiskeskus SATU K. JÄÄSKELÄINEN, professori, ylilääkäri Kliininen neurofysiologia, Tyks-SAPA-liikelaitos/VSSHP ja Turun yliopisto RIITTA PARKKOLA, professori, osastonylilääkäri Radiologia, Tyks-SAPA-liikelaitos/VSSHP ja Turun Yliopisto VALTTERI KAASINEN, dosentti, neurologian erikoislääkäri, kliininen opettaja Neurotoimialue, Tyks ja Turun yliopisto ja Valtakunnallinen PET-keskus, Turku SIDONNAISUUDET Juuso Isotalo, Maria Gardberg, Auli-Orvokki Verkkoniemi, Anders Paetau, Mika Henrik Martikainen, Jaana Tuulikki Korpela, Jaana Rummukainen, Satu Jääskeläinen ja Riitta Parkkola: Ei sidonnaisuuksia Valtteri Kaasinen: Apuraha (Suomen Akatemia, Alkoholitutkimussäätiö, Turun Yliopistosäätiö, Tyks (Erva), asiantuntijapalkkio (Abbvie, Lundbeck, Nestle, luentopalkkio (Merck, Medtronic, Orion Pharma, Abbvie, UCB, Lundbeck, Roche), koulutus/kongressi kuluja yrityksen tuella (Abbvie, Lundbeck, Medtronic, Boehringer- Ingelheim) J. Isotalo ym.