Munasarjasyöpä on Suomessa toiseksi yleisin

Transkriptio

1 KATSAUS Leena Anttila ja Seija Grénman Endokriinisilla tekijöillä on geneettisten ja ympäristötekijöiden lisäksi merkittävä osuus munasarjasyövän synnyssä. Ehkäisytablettien käytön ja raskauksien munasarjasyövältä suojaavan vaikutuksen arvellaan perustuvan ovulaation estoon. Koska munasarjasyöpä on suhteellisen harvinainen tauti ja yhdessä hedelmättömyyden kanssa vielä harvinaisempi, on munasarjasyövän ja hedelmättömyyden hoidon yhteyksien tutkiminen vaikeaa. Nykykäsitykset pohjautuvat retrospektiivisiin tapaus-verrokki- ja kohorttitutkimuksiin sekä tapausselostuksiin, joiden pohjalta ei ole pystytty määrittämään munasarjasyöpäriskiä lisääviä lääkeannoksia, altistusaikoja tai suuren riskin potilasryhmiä. Hedelmättömyyttä pidetään nykyään munasarjasyövän itsenäisenä riskitekijänä, joten hedelmättömyydestä kärsivien naisten munasarjarakenne tulee tutkia huolellisesti ennen hedelmättömyyden hoitoja ja heitä tulee seurata munasarjasyövän riskiryhmänä myös hoidon päätyttyä. Munasarjasyöpä on Suomessa toiseksi yleisin gynekologinen syöpä ja neljänneksi yleisin naisten syöpätauti (Finnish Cancer Registry 1994). Vuosittain todetaan noin 550 uutta munasarjasyöpätapausta, joista noin 14 % on rajatapauskasvaimia (Auranen ym. 1996a). Munasarjojen pahanlaatuisista kasvaimista epiteliaalisen munasarjasyövän osuus on %. Epiteliaalisista munasarjasyövistä puolestaan yleisin on seroosi adenokarsinooma (40 50 %), ja endometrioidia ja musinoosia tyyppiä on noin % tapauksista. Muut histologiset alaryhmät ovat harvinaisempia. Epiteliaalinen munasarjasyöpä on harvinainen nuorilla: ennen 20 vuoden ikää todetaan alle 1 % ja alle 40-vuotiailla vähemmän kuin 10 % tapauksista (Finnish Cancer Registry 1994). Kirjallisuudessa esitetyt yksittäiset tapaukset, joissa munasarjasyöpä on todettu munasarjastimulaatiohoidon saaneilla potilailla, ovat herättäneet kysymyksen, voivatko hedelmättömyyden hoidoissa käytetyt lääkkeet aiheuttaa munasarjasyöpää. Kysymystä on pohdittu useissa tuoreissa englanninkielisissä katsauksissa (Bristow ja Karlan 1996a,b, Rossing 1996, Artini ym. 1997, Mosgaard ym. 1997a). Viime vuosina keinoalkuisten lisääntymismenetelmien (koeputkihedelmöitys ja siittiön mikroinjektio munasolun sisään) resurssit ja tulokset ovat parantuneet, minkä seurauksena hoitojen aiheet ovat laajentuneet. Tämä ilmiö näkyy myös Suomessa näiden menetelmien käytön lisääntymisenä. Koska munasarjastimulaatiolla on keskeinen rooli hedelmättömyyden hoidoissa, altistuvat yhä useammat naiset hormonilääkityksille. Tässä katsauksessa tarkastelemme nykyisen epidemiologisen tiedon valossa hedelmättömyyden ja sen hoidon vaikutusta naisen riskiin sairastua munasarjasyöpään. Naisen riski sairastua munasarjasyöpään Epiteliaaliselle munasarjasyövälle altistavia tekijöitä on koottu taulukkoon 1. Munasarjasyövän vaara lisääntyy iän myötä, ja koko elinikäinen sairastumisriski on hieman yli 1 % (Piver ym. 1991). Tämä vaara suurenee noin nelinkertaiseksi, jos sisarella on munasarjasyöpä (Auranen ym. 1996b). Viime vuosina on löydetty periytyvälle syövälle altistavia geenivirheitä, jotka liittyvät Duodecim 113: ,

2 T a u l u k k o 1. Epiteliaalisen munasarjasyövän vaaratekijöitä. Syöpäsukuun kuuluminen Äidin tai sisaren munasarjasyöpä Ovulaatiovuosien suuri määrä Synnyttämättömyys Korkea ensisynnytysikä (>30 v) Myöhäinen menopaussi Hedelmättömyys Ylipaino Korkea elintaso myös munasarjasyöpään. Merkittävin näistä on rintasyöpägeeninä tunnettu BRCA 1. Tämän geenimutaation kantajilla on %:n riski sairastua munasarjasyöpään (Narod ym. 1995). Nykyisin arvioidaan, että noin 5 10 % munasarjasyövistä on periytyviä. Perinnöllisen munasarjasyövän osuus on suurin nuorilla potilailla: arvion mukaan 5.7 % alle 40-vuotiaista, 4.6 % vuotiaista ja 2.1 % vuotiaista munasarjasyöpäpotilaista on BRCA 1 -geenimutaation kantajia (Ford ym. 1995). Hedelmättömyys munasarjasyövän vaaratekijänä Munasarjasyövän etiologia tunnetaan edelleen huonosti. On kuitenkin ilmeistä, että geneettisten ja ympäristötekijöiden lisäksi endokriiniset tekijät vaikuttavat taudin syntyyn. Ehkäisypillereiden käytön on todettu vähentävän epiteliaalisen munasarjasyövän vaaraa suhteessa käyttövuosiin (Franceshi ym. 1991). Lisäksi on todettu, että synnyttäjyyden suojavaikutus lisääntyy jokaisen raskauden myötä (Negri ym. 1991, Risch ym. 1994). Musinoosin munasarjasyövän etiologiset tekijät ilmeisesti poikkeavat muille histologisille tyypeille yhteisistä tekijöistä, sillä ehkäisypillereiden ja raskauden suojaavaa vaikutusta ei ole todettu tämän histologisen tyypin yhteydessä (Risch ym. 1996). Nykykäsityksen mukaan synnyttämättömyys (Joly ym. 1974, McGrowan ym. 1979, Cramer ym. 1983, Adami ym. 1994, Mosgaard ym. 1997) ja hedelmättömyys (Joly ym. 1974, Nasca ym. 1984, Harlow ym. 1988, Mosgaard ym. 1997) ovat munasarjasyövän itsenäisiä riskitekijöitä. On esitetty teoria, jonka mukaan yhteinen, ilmeisesti munasarjaperäinen tekijä aiheuttaisi sekä hedelmättömyyden että munasarjasyövän synnyn ilman varsinaista näiden välistä syysuhdetta. Epiteliaalisen munasarjasyövän ajatellaan alkavan munasarjan pintaepiteelistä tai ovulaatioarpeen muodostuvista epiteeliperäisistä inkluusiokystista (Zajicek 1978). Jo vuonna 1971 Fathalla esitti ns. toistuvien ovulaatioiden teorian: jokaisen ovulaatiotapahtuman yhteydessä munasarjan pintaepiteeli vaurioituu, ja nämä jatkuvasti toistuvat traumat altistavat munasarjaepiteelin pahanlaatuiselle transformaatiolle (Fathalla 1971). Tätä teoriaa puoltaa epidemiologinen tieto siitä, että munasarjasyövän riski kytkeytyy ns. ovulatoriseen ikään (aika menarkesta menopaussiin miinus raskauksiin ja ehkäisypillereiden käyttöön kulunut anovulatorinen aika) (Casagrande 1979). Gonadotropiiniteorian mukaan eri syistä johtuvat normaalia suuremmat gonadotropiinipitoisuudet ovat munasarjasyövälle altistava tekijä (Stadel 1975, Cramer ja Welch 1983). Teorian puolesta puhuu se, että valtaosa epiteliaalisesta munasarjasyövästä esiintyy menopaussin ohittaneilla naisilla, joiden gonadotropiiniarvot ovat suuret. Normaalissa munasarjassa gonadotropiinien aiheuttamat sykliset muutokset hormonaalisesti aktiivisissa soluissa (granuloosa-, teeka- ja stroomasolut) välittyvät gonadotropiinien vapauttajahormonin (GnRH) aktivoimien gonadotropiinireseptoreiden välityksellä. Myös munasarjan pintaepiteelissä samoin kuin epiteliaalisissa munasarjasyövissä on todettu vaihtelevia määriä gonadotropiinireseptoreita (Rajaniemi ym. 1981, Emons ym. 1989). GnRH-analogien käytöstä uusiutuneen munasarjasyövän hoidossa on julkaistu joitakin raportteja (Emons ym. 1996). Tulokset eivät ole kannustaneet GnRH-analogien yleisempään käyttöön epiteliaalisen munasarjasyövän hoidossa. Gonadotropiiniteoriaa puoltaa tuore tapaus-verrokkianalyysi, jossa selviteltiin polykystistä munasarjaoireyhtymää (polycystic ovary syndrome, PCOS) sairastavien naisten munasarjasyöpäriskiä (Schildkraut ym., 1996). PCOS on tavallinen hedelmättömyyshäiriö, johon liittyvät anovulaatio, munasarjaperäinen mieshormonien liikatuotanto ja usein myös luteinisoivan hormonin (LH) liika L. Anttila ja S. Grénman

3 eritys. Tutkijoiden mukaan normaalipainoisilla PCOS-potilailla, jolla LH-pitoisuudet ovat suuria, on 2.5-kertainen riski sairastua munasarjasyöpään (Schildkraut ym. 1996). Ovulaation induktiossa käytetyt lääkkeet ja munasarjasyövän vaara Hedelmättömyyden hoidossa käytetyt lääkkeet indusoivat ovulaation joko lisäämällä gonadotropiinien eritystä (klomifeenisitraatti) tai vaikuttamalla suoraan munasarjan follikkelikasvuun (gonadotropiinivalmisteet). Normaaliin kuukautiskiertoon verrattuna klomifeenihoito kaksinkertaistaa ja gonadotropiinihoito kuusinkertaistaa ovulaatioiden määrän (Rossing 1996). Koeputkihedelmöityksessä pyritään useiden munarakkuloiden kontrolloituun kypsyttämiseen, johon päästään yhdistämällä gonadotropiinistimulaatio ja GnRH-analogilla aiheutettu hypofyysijarrutus. Näiden lääkitysten on arvioitu lisäävän ovulaatioiden määrän yhdeksänkertaiseksi (Rossing 1996). Ensimmäinen kohorttitutkimus, jossa pyrittiin selvittelemään hedelmättömyyden hoidon ja munasarjasyövän yhteyksiä, on Ronin ym. (1987) Israelissa tehty retrospektiivinen tutkimus. Tutkimuskohortti käsitti naista, joita olivat olleet vuosina hedelmättömyyden hoidoissa. Syöpävaaran arviointi pohjautui todettujen ja oletettujen syöpämäärien osamääränä laskettuun vakioituun ilmaantuvuussuhteeseen (standardized incidence ratio, SIR). Ei-hormonaalisista syistä johtuvan hedelmättömyyden yhteydessä munasarjasyövän riski oli suurentunut (kaksi todettua tapausta, 0.63 oletettua; SIR 3.2, 95 %:n luottamusväli ). Tämän tutkimuksen mukaan ovulaation induktiossa käytetyt lääkkeet eivät vaikuttaneet munasarjasyövän vaaraan. Munasarjasyövän ja ovulaation induktiossa käytettyjen lääkkeiden mahdollinen yhteys nousi voimakkaasti esille vuonna 1992 Whittemoren ym. analysoitua uudelleen kaksitoista aiemmin julkaistua yhdysvaltalaista tapaus-verrokkitutkimusta, jotka käsittivät vuosina todettua munasarjasyöpätapausta sekä verrokkia. Vain kolmen tutkimuksen tulokset voitiin analysoida hedelmättömyyden hoito huomioon ottaen (526 tapausta ja 966 verrokkia). Tutkijat totesivat, että naisilla, jotka olivat käyttäneet hedelmättömyyden hoitoon tarkoitettuja lääkkeitä, epiteliaalisen munasarjasyövän vaara oli kolminkertainen verrattuna naisiin, joilla ei ollut hedelmättömyysanamneesia (Whittemore ym. 1992). Lisäksi synnyttämättömillä naisilla, jotka olivat käyttäneet kyseisiä lääkkeitä tulematta raskaaksi, riski oli 27-kertainen synnyttämättömiin verrokkeihin nähden (riskitulosuhde eli odds ratio 27.0, 95 %:n luottamusväli ). Tutkimusten virhelähteitä ja puutteita on kritisoitu voimakkaasti (Cohen ym. 1993, Walters 1994, Shapiro 1995). Analyyttisten ongelmien lisäksi tutkimus ei sisältänyt täsmällistä tietoa hedelmättömyyden hoitoon käytetyistä lääkityksistä (Shapiro 1995).»Hedelmättömyyslääkkeiksi» oli luokiteltu mm. estrogeenit, progestiinit, dietyylistilbestroli ja kilpirauhashormoni (Shapiro 1995). Vain yksi kahdestakymmenestä munasarjasyöpäpotilaasta ja yksi yhdestätoista hedelmättömyyden vuoksi hoidetusta verrokista oli saanut klomifeenisitraattia, jonka käyttö ovulaation induktiossa yleistyi vasta 1960-luvulla. Whittemoren ym. analyysin pohjalta ei voida päätellä, lisäävätkö nykyään ovulaation induktiossa käytettävät lääkkeet (klomifeenisitraatti, gonadotropiinit tai GnRH-analogit) munasarjasyövän riskiä. Francheschi ym. julkaisivat vuonna 1994 preliminääriset tulokset edelleen meneillään olevasta italialaisesta tapaus-verrokkitutkimuksesta, jossa analysoitiin vuosina diagnosoitujen 195 munasarjasyöpäpotilaan ja verrokin aiemmat hedelmättömyyden hoidot. Tutkijat eivät todenneet hoitojen vaikuttavan munasarjasyövän vaaraan (suhteellinen riski, RR 0.73, 95 %:n luottamusväli ). Rossingin ym. (1994) laajassa kohorttitutkimuksessa analysoitiin munasarjakasvainten esiintyvyyttä vuosina hedelmättömyyden vuoksi tutkimuksiin tulleiden naisen kohortissa. Aineistossa todettiin 11 munasarjakasvainta (viisi rajatapauskasvainta, kaksi granuloosasolukasvainta ja neljä invasiivista epiteliaalista karsinoomaa, joista kaksi musinoosia kystadenokarsinoomaa, yksi endometrioidi- ja yksi adenokarsinooma). Invasiivisen munasarjasyövän vaarasuhde hedelmättömyysryhmässä oli 1.5 (95 %:n luottamusväli ) ja rajatapaus- 2287

4 kasvainten 3.3 (95 %:n luottamusväli ). Ovulaation induktiossa käytettyjen lääkkeiden vaikutusta munasarjakasvaimen riskiin tutkijat selvittelivät 135 satunnaisesti valitun naisen alakohortissa: yli vuoden kestänyt klomifeenisitraatin käyttö lisäsi munasarjakasvainten vaarasuhdetta (RR 11.1, 95 %:n luottamusväli ). Kun aineistosta poistettiin granuloosasolukasvaimet, suhteellinen riski pieneni (RR 6.7, 95 %:n luottamusväli ) eikä saavuttanut enää tilastollista merkitsevyyttä (Rossing ym. 1995). Tuoreessa tanskalaisessa tapaus-verrokkitutkimuksessa, jossa selviteltiin vuosina munasarjasyöpään sairastuneiden alle 60-vuotiaiden naisten (n = 684) sekä heille valittujen ikävakioitujen verrokkien (n = 1 721) hedelmällisyysanamneesi, ei voitu osoittaa hedelmällisyyslääkkeiden lisäävän invasiivisen munasarjasyövän vaaraa (Mosgaard ym. 1997b). Yhdessä tapaus-verrokkitutkimuksessa on gonadotropiinihoitojen osoitettu lisäävän rajatapauskasvainten riskiä (Shushan ym. 1996). Koeputkihedelmöitys ei lisää munasarjasyövän riskiä Koeputkihedelmöitysten vaikutusta munasarjasyövän vaaraan analysoitiin laajassa australialaisessa kohortitutkimuksessa (Venn ym. 1995). Sen aineisto käsitti yli naista, jotka olivat hakeutuneet koeputkihedelmöitykseen vuosina Ne naiset, jotka olivat saaneet hoitoihin liittyviä munasarjastimulaatioita, muodostivat»altistetun» ryhmän (n = 5 564) ja naiset, jotka olivat luopuneet hoidosta tai läpikäyneet ns. luonnollisen kierron koeputkihedelmöityshoidon ilman munasarjastimulaatiota, muodostivat»altistamattoman» ryhmän (n = 4 794). Suhteellisen lyhyen seuranta-ajan (»altistetussa» ryhmässä keskimäärin 5.2 v ja»altistamattomassa» 7.6 v) kuluessa todettiin kolme munasarjasyöpää kummassakin ryhmässä. Semimaligneja kasvaimia ei todettu. Vakioitu ilmaantuvuussuhde (SIR) osoitti pienen, mutta tilastollisesti merkitsemättömän syöpävaaran kasvun molemmissa ryhmissä. Munasarjastimulaatioiden ja koeputkihedelmöityshoitokertojen lukumäärä ei lisännyt syöpävaaraa. Kun koko kohortti analysoitiin hedelmättömyyden syyn suhteen, osoittautui että»selittämättömän hedelmättömyyden» ryhmässä munasarjasyövän suhteellinen riski oli suuri (RR 19.2, 95 %:n luottamusväli ) riippumatta siitä, oliko potilas saanut koeputkihedelmöityshoitoja tai altistunut munasarjastimulaatioille. Tapausten vähäistä määrä sekä seuranta-ajan lyhyyttä voidaan pitää tämän tutkimuksen rajoituksina. Siinä ei myöskään huomioitu raskauksia eikä ehkäisypillereiden käyttöä. Lopuksi Ovulaation induktiota käytetään nykyisin osana hedemättömyyden hoitoja myös naisilla, joilla ei ole munanjohdinvaurioon tai anovulaatioon liittyvää hedelmättömyyttä. Kysymys, voivatko ovulaation induktiossa käytetyt lääkkeet lisätä potilaan riskiä sairastua munasarjasyöpään, on siis tärkeä ja ajankohtainen (Bristow ja Karlan 1996a,b, Rossing 1996, Artini ym. 1997, Mosgaard ym. 1997a). Hedelmättömyyden hoitoon käytettyjen lääkkeiden aiheuttamaa munasarjasyövän vaaraa on vaikea arvioida retrospektiivisten epidemiologisten tutkimusten perusteella, eikä laajoja prospektiivisia tutkimuksia ole vielä käytettävissä. Lukuisissa tapausselostuksissa esitettyjen potilaiden riskitekijät, lääkkeiden kokonaisannokset sekä aika hedelmättömyyden hoidosta munasarjasyövän toteamiseen vaihtelevat huomattavasti. Selkeä syysuhde munasarjastimulaatiossa käytettävien lääkkeiden ja epiteeliperäisen munasarjasyövän välillä on epätodennäköinen, eikä nykytiedon valossa ole osoitettavissa, että munasarjastimulaatiossa käytetyt lääkkeet lisäisivät munasarjasyövän vaaraa. Hedelmättömyys on sen sijaan munasarjasyövän itsenäinen riskitekijä, ja hedelmättömyyden hoitoihin hakeutuvat naiset ovat ilmeinen erityisseurantaa tarvitseva ryhmä.»hedelmättömät naiset» muodostavat heterogeenisen potilasryhmän, jonka sisällä on mahdollisesti erityisen suurelle munasarjasyövän vaaralle alttiina olevia ryhmiä, joita ei vielä osata löytää. Suuren munasarjasyöpäriskin aiheellistamasta seurannasta ei ole vielä yhteisiä suosituksia, joten sen suunnittelu jää hoitavan lääkärin mietittäväksi. Perusseurantana voidaan kuitenkin pitää vuosit L. Anttila ja S. Grénman

5 taista kliinistä tutkimusta, johon liitetään transvaginaalinen kaikukuvaus. Potilaan erityiset munasarjasyövän riskiä lisäävät tekijät (taulukko 1) tulee kartoittaa ennen hedelmättömyyden hoidon aloitusta ja huomioida hoidon jälkeistä seurantaa suunniteltaessa. Kirjallisuutta Adami H-O, Hsieh C-C, Lambe M, ym.: Parity, age at first childbirth and risk of ovarian cancer. Lancet 344: , 1994 Artini P G, Fasciani A, Cela V, ym.: Fertility and ovarian cancer. Gynecol Endocrinol 11: 59 68, 1997 Auranen A, Grenman S, Mäkinen J, ym.: Borderline ovarian tumors in Finland: epidemiology and familial occurence. Am J Epidemiol 144: , 1996(a) Auranen A, Pukkala E, Mäkinen J, ym.: Syövän vaara munasarjasyöpään sairastuneiden lähisukulaisilla. Duodecim 113: 46 50, 1996(b) Bristow R E, Karlan B Y: The risk of ovarian cancer after treatment for infertility. Curr Opin Obstet Gynecol 8: 32 37, 1996(a) Bristow R E, Karlan B Y: Ovulation induction, infertility and ovarian cancer risk. Fertil Steril 66: , 1996(b) Casagrande J T, Louie E W, Pike M C, ym.:»incessant ovulation» and ovarian cancer. Lancet 2: , 1979 Cramer D W, Hutchison G B, Wech W R, ym.: Determinants of ovarian cancer risk. I. Reproductive experiences and family history. J Natl Cancer Inst 71: , 1983 Cramer D W, Welch W R: Determinants of ovarian cancer risk. II Inferences regarding pathogenesis. J Natl Cancer Inst 71: , 1983 Cohen J, Forman R, Harlap S, ym.: IFFS Expert Group on the Whittemore study related to the risk of ovarian cancer associated with the use of infertility agents. Hum Reprod 8: , 1993 Emons G, Pahwa G S, Brack C, ym.: Releasing hormone binding sites in human epithelial carcinomata. Eur J Cancer Clin Oncol 25: , 1989 Emons G, Ortmann O, Schulz K-D: GnRH analogues in ovarian, breast and endometrial cancers. Kirjassa: GnRH analogues, the state of the art 1996, s Toim. B Lunenfeld, V Insler. The Parthenon Publishing Group, New York, USA 1996 Fathalla M F: Incessant ovalation a factor in ovarian neoplasia? Lancet 2: 163, Finnish Cancer Registry: Cancer incidence in Finland 1994, Cancer Statistics of the National Research and Development Centre for Welfare and Health. Cancer Society of Finland Publication No. 57, Helsinki 1996 Ford D, Easton D F, Peto J: Estimates of the gene frequency of BRCA1 and its contribution to breast and ovarian cancer incidence. Am J Hum Genet 57: , 1995 Franceschi S, Parazzini F, Negri E, ym.: Pooled analysis of 3 European case-control studies of epithelial ovarian cancer: III. Oral contraceptive use. Int J Cancer 49: 61 65, 1991 Franceschi S, La Vecchia C, Negri E, ym.: Fertility drugs and risk of epithelial ovarian cancer in Italy. Hum Reprod 9: , 1994 Harlow B L, Weiss N S, Rotj G J, ym.: Case-control study of borderline tumors: reproductive history and exposure to exogenous female hormones. Cancer Res 48: , 1988 Joly D J, Lilienfeld A M, Diamond E L, Bross I D: An epidemiologic study of the relationship of reproductive experience to cancer of the ovary. Am J Epidemiol 99: , 1974 McGrowan L, Parent L, Lednar W, Norris H J: The woman at risk for developing ovarian cancer. Gynecol Oncol 7: , 1979 Mosgaard B J, Lidegaard Q, Andersen A N: The impact of parity, infertility and treatment with fertility drugs on the risk of ovarian cancer. Acta Obstet Gynecol 76: 89 95, 1997(a) Mosgaard B J, Lidegaard Q, Kjaer S K, ym.: Infertility, fertility drugs and invasive ovarian cancer: a case-control study. Fertil Steril 67: , 1997(b) Narod S A, Ford D, Devilee P, ym.: An evaluation of genetic heterogeneity in 145 breast-ovarian cancer families. Am J Hum Genet 56: , 1995 Nasca P C, Greenwald P, Chorost S, ym.: An epidemiologic casecontrol study of ovarian cnacer and reproductive factors. Am J Epidemiol 119: , 1984 Negri E, Franceschi S, Tzonou A, ym.: Pooled analysis of 3 European case-control studies: I. Reproductive factors and risk of epithelial ovarian cancer. Int J Cancer 49: 50 56, 1991 Piver M S, Baker T R, Piedmonte M, ym.: Epidemiology and etiology of ovarian cancer. Semin Oncol 81: , 1991 Rajaniemi H, Kauppila A, Rönnberg L, ym.: LH(hCG) receptors in benign and malignant tumors of the human ovary. Acta Obstet Gynecol Scan [Suppl] 101: 83 86, 1981 Risch H A, Marrett L D, Howe G R: Parity, contraception, infertility and the risk of epithelial ovarian cancer. Am J Epidemiol 140: , 1994 Risch H A, Marrett L D, Jain M, Howe G R: Differences in risk factors for epithelial ovarian cancer by histologic type. Results of a case-control study. Am J Epidemiol 144: , 1996 Ron E, Lunenfeld B, Menczer J, ym.: Cancer incidence in a cohort of infertile women. Am J Epidem 125: , 1987 Rossing M A, Daling J R, Weiss N S, ym.: Ovarian tumors in a cohort of infertile women. N Engl J Med 331: , 1994 Rossing M A, Daling J R, Weiss N S: Risk of ovarian cancer after treatment for infertility. N Engl J Med 332: 1302, 1995 Rossing M A: Ovarian cancer: a risk of infertility treatment? J Br Fertil Society 1: 46 50, 1996 Schildkraut J M, Schwingl P J, Bastos E, ym.: Epithelial ovarian cancer risk among women with polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol 88: , 1996 Shapiro S: Risk of ovarian cancer after treatment for infertility. N Engl J Med 332: 1301, 1995 Shushan A, Paltiel O, Iscovich J, ym.: Human menopausal gonadotropin and the risk of epithelial ovarian cancer. Fertil Steril 65: 13 18, 1996 Stadel B V: The etiology and prevention of ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 123: , 1975 Venn A, Watson L, Lumley J, ym.: Breast and ovarian cancer incidence after infertility and in vitro fertilisation. Lancet 346: , 1995 Walters D: Ovarian cancer and pregnancy: comment on a paper by Wittemore et al. Fertil Steril 61: , 1994 Whittemore A S, Harris R, Intyre J: Collaborative Ovarian Cancer Group. Characteristics relating to ovarian cancer risk: Collaborative analysis of 12 U.S. case-control studies. II. Invasive epithelial ovarian cancers in white women. Am J Epidemiol 136: , 1992 Zajicek J: Prevention of ovarian cytomas by inhibition of ovulation: a new concept. J Reprod Med 20: 114, 1987 LEENA ANTTILA, LT, erikoislääkäri SEIJA GRÉNMAN, dosentti, erikoislääkäri TYKS:n synnytys- ja naistentautien klinikka Kiinamyllynkatu 4 8, Turku Jätetty toimitukselle Hyväksytty julkaistavaksi