KATSAUS. Munasarjojen hyperstimulaatiosyndrooma. Pirjo Inki ja Leena Anttila

Transkriptio

1 KATSAUS Munasarjojen hyperstimulaatiosyndrooma Pirjo Inki ja Leena Anttila Munasarjojen hyperstimulaatiosyndrooma on hedelmättömyyden hoidon vakava komplikaatio, johon liittyvät munasarjojen suurentuminen, nesteen siirtyminen intravaskulaaritilasta peritoneaalionteloon ja tästä johtuva suhteellinen hypovolemia. Vaikeimmassa muodossa munuaisten toimintahäiriöt, tromboemboliat ja vatsaontelon sisäiset verenvuodot voivat muuttaa tilan henkeä uhkaavaksi. Koska tilan patogeneesiä ei tunneta tarkasti, sen hoito kohdistuu oireiden helpottamiseen ja komplikaatioiden estoon. Koska tila on lisäksi itsestään paraneva, hoidon tulee olla mahdollisimman pitkälle konservatiivista. Tässä yleiskatsauksessa selostetaan munasarjojen hyperstimulaatiosyndrooman kliinistä kuvaa, nykykäsityksiä tilan syntymekanismista ja riskitekijöistä sekä esitetään pääpiirteittäiset hoitosuositukset. Hedelmättömyyden hoitojen yleistyessä myös avohoidon lääkärin tulee osata epäillä kyseistä häiriötä ja tunnistaa se. Munasarjojen hyperstimulaatiosyndroomassa (ovarian hyperstimulation syndrome, OHS) on kyse munasarjojen liiallisesta vasteesta hedelmättömyyden hoidossa käytetyille hormonilääkityksille. Tämä tila kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1967 (Rabau ym. 1967). Munasarjastimulaatiolla on keskeinen osa hedelmöityshoidoissa. Ovulaation induktiolla kypsytetään 1 3 munasolua, ja hedelmöittyminen tapahtuu naisen elimistössä. Koeputkihedelmöityksessä pyritään useiden munarakkuloiden kontrolloituun kypsyttämiseen (superovulaatio), jonka jälkeen munasolut kerätään ja hedelmöitetään laboratoriossa. Hoitojen erilaisuuden takia OHS:n riski on suurempi koeputkihedelmöityksessä. Kliinisesti merkittävän OHS:n esiintyvyydeksi on arvioitu 1 10 %, mutta vain %:iin koeputkihedelmöityksistä liittyy vaikea OHS (Brinsden ym. 1995). Vaikka OHS yleensä paranee itsestään, akuutin vaiheen aikana potilas voi tarvita sairaalaseurantaa ja -hoitoa. Vakavimmissa tapauksissa tila on hengenvaarallinen. Istukkahormoni aiheuttaa oireet OHS:n kliininen taudinkuva alkaa yleensä 3 10 päivän kuluessa istukkagonadotropiinin (hcg) annon jälkeen vatsakivulla, vatsan turvotuksella sekä pahoinvoinnilla, jotka johtuvat munasarjojen turpoamisesta ja askitesmuodostuksesta. Mikäli potilas ei ole raskaana, oireet häviävät yleensä itsestään viikossa, mutta munasarjakystien häviäminen kestää pidempään. Raskauden alkaessa taudinkuva on vaikeampi ja oireet kehittyvät yleensä myöhemmin ja kestävät pidempään (Dahl Lyons ym. 1994). Sairaalahoitoa tarvitsevista OHS-potilaista valtaosa on raskaana (MacDoughall ym. 1992, Brindsden ym. 1995). OHS:n luokittelu perustuu kliinisiin oireisiin sekä laboratorio- ja kaikutukimuslöydöksiin (taulukko 1), joiden perusteella se jaetaan lievään, keskivaikeaan, vaikeaan ja kriittiseen eli henkeä uhkaavaan muotoon (Golan ym. 1989, Navot ym. 1992). Lievässä muodossa oireet häviävät itsestään eikä tilalla ole kliinistä merkitystä. Kes- Duodecim 113: ,

2 T a u l u k k o 1. Munasarjojen hyperstimulaatiosyndrooman luokittelu. Oireet OHS:n vaikeusaste ja löydökset lievä keski- vaikea kriittinen vaikea Oireet Vatsakipu Pahoinvointi +/ Oksentelu, ripuli +/ Hengenahdistus +/ + ++ Painonnousu +/ Löydökset Hematokriitti <45 % <45 % >45 % >55 % Leukosyytit (x 10 9 ) < >15 >25 Askites Pleuraneste +/ + + Perikardiumneste +/ +/ Yleistynyt ödeema +/ + Munasarjojen koko (cm) < yleensä yleensä >12 >12 Muuta trom- tromboosit boosit, munuaisten toimintahäiriöt ja ARDS = ei esiinny, +/ = voi esiintyä, + = esiintyy yleensä, ++ = esiintyy aina tai voimakkaana kivaikeaan OHS:ään liittyy gastrointestinaalioireina vatsakipua, pahoinvointia, oksentelua ja ripulia sekä kohtalainen askitesmuodostus ja munasarjojen laajentuminen. Tila vaatii polikliinista seurantaa. Vaikeassa muodossa potilaalla esiintyy pingottavan askiteksen lisäksi usein pleura- tai perikardiumnestettä ja munasarjat ovat yleensä kookkaat saattavat ulottua jopa napaan. Hemokonsentraatio on tyypillinen laboratoriolöydös. Usein todetaan myös elektrolyyttihäiriöitä (esim. hyperkalemia), seerumin proteiinipitoisuus voi olla pieni, ja urea- ja kreatiniinipitoisuudet ovat suurentuneet. Koska suonensisäinen tilavuus on pienentynyt, potilas on hypotoninen ja takykardinen ja hänellä voi esiintyä hengenahdistusta ja oliguriaa (taulukko 1). Koska tila saattaa pahentua äkillisesti, potilas on otettava sairaalaseurantaan. Henkeä uhkaava OHS on harvinainen tila, jota voivat komplisoida munuaisten ja maksan toimintahäiriöt, tromboemboliat ja vatsaontelon sisäiset verenvuodot. Potilaalla todetaan yllä kuvattujen oireiden lisäksi yleistynyt ödeema (anasarca). Vähentynyt munuaisperfuusio johtaa vaikeaan oliguriaan tai anuriaan. Komplikaationa voi myös esiintyä hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS) ja hypoksian aiheuttamia kudosvaurioita. Laboratoriolöydöksinä todetaan vahva hemokonsentraatio, huomattava leukosytoosi, suuri kreatiniinipitoisuus sekä suurentuneet maksan aminotransferaasiarvot (taulukko 1). Potilas kuuluu teho-osaston seurantaan. Hemokonsentraatio, raskaus ja vuodelepo altistavat OHS-potilaan tromboembolisille komplikaatioille. Muita kuvattuja komplikaatioita ovat intraperitoneaalinen vuoto sekä sivuelinten kiertymä. Syntymekanismina kapillaarien läpäisevyyden lisääntyminen OHS:n perusmekanismeina pidetään munasarjojen kapillaarien läpäisevyyden sekä verisuonten uudismuodostuksen lisääntymistä (Brindsten ym. 1995). Näiden ilmiöiden taustasyyt ovat epäselvät. Kliinisesti merkittävä OHS kehittyy lähes poikkeuksetta vain niissä hoidoissa, joihin on liitetty eksogeeninen hcg. Pitkän puoliintumisajan vuoksi hcg:n luteinisoivan hormonin (LH) kaltainen munasarjastimulaatio kestää useita vuorokausia pidempään kuin LH-erityspiikin vaikutus fysiologisessa tilanteessa. Tämän uskotaan käynnistävän OHS:ään johtavan kaskadin. On myös arveltu, että OHS:n taustalla olisi kaksi erilaista hcg:stä riippuvaa mekanismia: varhainen OHS, jonka aiheuttaa eksogeeninen hcg, ja myöhäinen, vaikeampi OHS, jonka ajatellaan johtuvan alkuraskauden aikaisesta endogeenisen hcg:n ylläpitämästä stimulaatiosta (Dahl Lyons ym. 1994). Istukkagonadotropiini ja LH ovat keskeisiä munasarjojen paikallisen reniini-angiotensiinijärjestelmän toimintaa aktivoivia tekijöitä (Palumbo ym. 1987). Tämän munasarjojen angiogeneesin, verenkierron ja steroidisynteesin säätelyyn keskeisesti osallistuvan järjestelmän virheellistä toimintaa on arveltu OHS:n käynnistäväksi mekanismiksi (Palumbo ym. 1987, Ong ym. 1991, Navot ym. 1992). OHS:n vaikeusasteen onkin 302 P. Inki ja L. Anttila

3 todettu korreloivan suoraan seerumin reniiniaktiivisuuteen (Navot ym. 1987). Suurentuneita reniini- ja angiotensiini II -pitoisuuksia on todettu OHS-potilaiden plasmassa ja askitesnesteessä (Delbaere ym. 1994, Balasch ym. 1995) sekä OHS:n riskiryhmään kuuluvien seerumissa (Matinlauri ym. 1994, Jaatinen ym. 1995). Lisäksi angiotensiinikonvertaasin (ACE) estäjillä on pystytty estämään eläinkokeissa OHS:n syntyminen (Morris ym. 1995). Munasarjat tuottavat verisuonten endoteelin toimintaa sääteleviä vasoaktiivisia aineita. Viime vuosina on tutkittu niiden osuutta OHS:n synnyssä (Baldasch ym. 1995, Goldsman ym. 1995, Neulen ym. 1995, Krasnow ym. 1996) sekä käyttöä mahdollisina biokemiallisina»merkkiaineina» OHS:n riskiä ennustamaan (Todorow ym. 1993). On oletettu, että munasarjojen tuottamat vasoaktiiviset aineet aiheuttaisivat seinämämuutoksia myös peritoneaaliontelon kapillaarisuonissa, ja nämä muutokset johtaisivat askiteksen muodostumiseen. Aiemmin uskottiin, että munasarjastimulaation aiheuttama suuri estrogeenipitoisuus käynnistäisi prostaglandiinisynteesin välityksellä OHS:n (Schenker 1993). Nykytiedon valossa estrogeenipitoisuudella on enemmän munasarjojen kokoa heijastava kuin kausatiivinen merkitys, eikä seerumin estradiolipitoisuuden ole todettu suoraan korreloivan OHS:n riskiin (Brindsden ym. 1995). Riskipotilaan tunnusmerkit T a u l u k k o 2. Munasarjojen hyperstimulaatiosyndrooman riskitekijöitä (mukailtu Navotin ym. (1992) esityksestä). Riskitekijä suuri Riski pieni Potilaaseen liittyvät riskitekijät Ikä <35 vuotta >35 vuotta Endokrinologia polykystinen painoindeksi Munasarjojen rakenne polykystisyys Ruumiinrakenne pieni painoindeksi ylipaino Munasarjojen stimulaatioon liittyvät riskitekijät Hormonivalmiste GnRH-analogi klomifeeni- + gonadotropiini sitraatti Seerumin estradioli- suuri pieni pitoisuus koeputki- > pmol/l hedelmöitys ovulaation induktio > pmol/l Follikkeleiden lukumäärä koeputkihedelmöitys >35 <20 ovulaation induktio >4 Luteaalivaiheen hcg progesteroni tukihoito Raskaus kyllä ei OHS:lle altistavat riskitekijät on koottu taulukkoon 2. Kaikki ovulaation induktiossa käytetyt lääkkeet, kuten klomifeenisitraatti, gonadotropiinivalmisteet, gonadotropiinien vapauttajahormoni (GnRH) sekä sen analogit, voivat aiheuttaa OHS:n (Schenker 1993). Suurin ilmaantuvuus on kytketty gonadotropiinivalmisteiden käyttöön (Delvigne ym. 1993), ja hoitoon liitetty GnRH-analogilla aiheutettu hypofyysijarrutus lisää edellen riskiä (Forman ym. 1990, Mac- Doughall ym. 1992). Tämä selittynee sillä, että GnRH-analogit mahdollistavat pidemmän stimulaation ja poistavat kehon oman luteinisoivan mekanismin, mikä johtaa useampien follikkelien kasvuun (Navot ym. 1992). Nykykäsityksen mukaan eri virtsaperäiset gonadotropiinivalmisteet eivät eroa toisistaan (Navot ym. 1992) mutta oikein valituilla annoksilla voidaan vähentää riskiä (Mac- Doughall ym. 1992, Buyalos ja Lee 1996). Polykystistä munasarjasyndroomaa (polycystic ovary syndrome, PCOS), johon liittyvät anovulaatio ja androgeenien liikaeritys, pidetään erittäin voimakkaana OHS:n riskitekijänä (Navot ym. 1993, Brinsden ym. 1995, Buyalos ja Lee 1996). Ennen ovulaation induktiota todettu munasarjan polykystinen rakenne on ilman PCOS:n biokemiallisia löydöksiä merkki suurentuneesta OHS:n riskistä (MacDoughall ym. 1992). Lukuisien follikkelien kehittyminen munasarjastimulaation aikana lisää OHS:n vaaraa (Forman ym. 1990). Tällöin kaikututkimuksella todetaan munasarjan koostuvan lähes kokonaan erikokoisista stimuloituneista follikkeleista ja stroomaa on tuskin lainkaan havaittavissa (kuva 1). Munasarjojen hyperstimulaatiosyndrooma 303

4 A K u v a 1. Munasarjojen kaikututkimuslöydös koeputkihedelmöityshoidon aikana. GnRH-analogin jälkeen aloitetun gonadotropiinistimulaation seurauksena syntyy useita kypsyviä follikkeleja. Kuva A on otettu kahdeksantena gonadotropiinistimulaatiopäivänä, ja siinä näkyy lukuisia follikkeleja laajentuneessa munasarjassa. Tällaiseen tilanteeseen liittyy lisääntynyt OHS:n riski. Kuvassa B alkava OHS viikon kuluttua hcg:n annosta. Kohtu on merkitty neliöllä. Munasarjat ovat useiden kystien laajentamat. B OHS-potilaan tutkiminen Laboratoriotutkimuksiin kuuluvat tilan vaikeuden mukaan nestetasapainoarvojen lisäksi happoemästaseen, hyytymistekijöiden, seerumin hcg:n ja estradiolipitoisuuden määrittäminen sekä munuaisten ja maksan toimintakokeet (taulukko 3). Kaikututkimuksella määritetään munasarjojen koko ja mahdollisen askiteksen tai pleuranesteen tai molempien määrä. Mikäli potilaalla esiintyy hengenahdistusta, suoritetaan keuhkojen röntgenkuvaus. Hyperkalemia-tilanteessa tarkistetaan elektrokardiografia (EKG). Potilaan paino, vatsan ympärysmitta ja virtsamäärä mitataan päivittäin. Tuntidiureesi heijastaa munuaisperfuusiota ja on siten hyvä hemodynamiikan mittari. OHS:ää epäiltäessä on tärkeää muistaa, että gynekologinen sisätutkimus on vasta-aiheinen, sillä kevytkin painaminen voi vaurioittaa erittäin hauraita ja laajentuneita munasarjoja. Nestehoito on hoidon kulmakivi Vaikeassa ja kriittisessä OHS:ssä tarvitaan hemodynamiikan hoitoa. OHS-potilailla hematokriitti on hyvä OHS:n vaikeusasteen mittari. Mikäli se on yli 45 %, potilas tulee ottaa sairaalaan ja aloittaa nestehoito. Nestehoidolla pyritään pitämään hemodynamiikka vakaana sekä turvaamaan nesteen ja energian riittävä saanti. Peruskysymyksenä on hypovolemian korjaus, johon käytetään elektrolyytti- ja albumiiniliuoksia (Jenkins ym. 1995). Albumiiniliuos kohottaa verenkierron onkoottista painetta estäen nesteen siirtymistä ekstravaskulaaritilaan. Kokonaisnestemäärän tulisi olla vähintään ml/vrk. Perusnesteiksi sopivat elektrolyyttipitoiset 5-prosenttiset glukoosiliuokset. On kuitenkin huomattava, että tällaisessa liuoksessa on energiaa vain 830 kj/l (200 kcal/l) ja lisäksi valkuaisaineiden hajoamisen estoon tarvitaan g glukoosia vuorokaudessa. Mikäli potilas ottaa vain vähän tai ei ollenkaan ravintoa suun kautta ja nestehoito tulee kestämään useiden päivien ajan, on aloitettava myös parenteraalinen ravitsemus. Diureettien käytössä on oltava varovainen, koska ne pienentävät intravaskulaarivolyymiä entisestään ja voivat siten olla jopa haitallisia. Niitä voidaan kuitenkin hyvin käyttää OHS:n spontaanin paranemisvaiheen aikana tehostamaan diureesia. Dopamiini vaikuttaa edullisesti munuaisten verenkiertoon estäen oligo- tai anuriassa uh- 304 P. Inki ja L. Anttila

5 T a u l u k k o 3. Laboratorio- ja muut tutkimukset munasarjojen hyperstimulaatiosyndroomassa. OHS:n vaikeusaste Keskivaikea Vaikea Kriittinen Pieni verenkuva Pieni verenkuva Pieni verenkuva Veren trombosyytit Veren trombosyytit Veren trombosyytit Seerumin Seerumin Seerumin kalium kalium kalium natrium natrium natrium estradioli estradioli estradioli hcg (kvantitatiivinen) hcg (kvantitatiivinen) hcg (kvantitatiivinen) kreatiniini/urea kreatiniini/urea proteiini/albumiini proteiini/albumiini P-TT-NT P-TT-NT Kapillaari-Astrup Valtimoveri-Astrup Muita tutkimuksia Kaikututkimus alkuvaiheessa (abdominaalinen tai vaginaalinen tai molemmat) ja tarvittaessa seuranta Painon ja vatsan ympärysmitan seuraaminen sekä nestelista ja vuorokauden virtsamäärän mittaaminen. Hyperkalemiassa EKG. Hengenahdistuksessa tarvittaessa keuhkojen röntgenkuvaus. Huomautus: Gynekologinen sisätutkimus on vasta-aiheinen! kaavaa munuaisvauriota myös OHS:ssä (Ferraretti ym. 1992). Mannitolin käyttö diureettina tulee myös kyseeseen. Vaikeimmassa muodossa harkitaan hemodialyysia. Mikäli munuaisten toiminta uhkaa pettää, tulee tässä potilaan henkeä uhkaavassa tilanteessa harkita myös raskauden terapeuttista päättämistä. Vaikka OHS:n syntymekanismeista on esitetty useita teorioita, niiden pohjalta kehitetyt lääkehoitokokeilut (mm. prostaglandiinisynteesin estäjillä, antihistamiineilla ja ACE:n estäjillä) ovat toistaiseksi jääneet tuloksiltaan vaatimattomiksi, eikä OHS:ään ole käytettävissä spesifistä lääkehoitoa. Pahoinvointia ja kipua voidaan lievittää lääkehoidolla. Mikäli herää epäily tromboembolisesta komplikaatiosta, tulee aloittaa hepariinihoito. Askitespunktio voi nopeuttaa toipumista Koska kyseessä on itsestään paraneva tila, kirurginen hoito tulee rajoittaa intra-abdominaalisen vuodon, ektooppisen raskauden ja epäillyn kiertymän hoitoon. Toimenpiteet tulee rajoittaa hemostaasin aikaansaamiseen, ja munasarjoihin puuttumisen tulee olla mahdollisimman konservatiivista. Runsas askitesmuodostus voi vaikeuttaa vatsaontelon sisäisten verenvuotojen diagnosointia. Pienenevä hematokriittiarvo ja peritoniittiset vatsanpeitteet viittaavat vatsaontelon sisäiseen verenvuotoon; pienentyvä hematokriittiarvo ja lisääntynyt diureesi yhdessä potilaan subjektiivisen voinnin parantumisen kanssa viittaavat OHS:n paranemiseen! Askitespunktio tulee kyseeseen pingottavan askitesmuodostuksen hoitona: se sekä helpottaa potilaan subjektiivista vointia että usein myös nopeuttaa toipumista (Schenker 1993). Punktio tulee tehdä kaikuohjauksessa joko vaginaalisesti tai abdominaalisesti (Jenkins ym. 1995). Jälkimmäisessä tapauksessa voidaan myös asettaa dreeni abdominaalionteloon. Kerralla pois laskettavan askiteksen määrän ei tulisi olla yli 2 3 litraa, ja punktion yhteydessä on huolehdittava proteiinien korvauksesta albumiiniliuoksella. Pleurapunktion aiheena on niin ikään runsas, hengenahdistusta aiheuttava pleuraneste. Ehkäisy Koeputkihedelmöitysten yhteydessä OHS:ää on pyritty estämään antamalla riskiryhmän poti- Munasarjojen hyperstimulaatiosyndrooma 305

6 laille suoneen albumiinia munasoluja kerättäessä (Asch ym. 1993). Satunnaistetut kokeet eivät kuitenkaan ole osoittaneet albumiinista olevan hyötyä OHS:n estossa (Mukherjee ym. 1995, Ng ym. 1995, Orvieto ym. 1995), joten nykytietämyksen valossa profylaktista albumiinia ei voida suositella. Munasolujen tarkan keräyksen on todettu suojaavan jonkin verran OHS:ltä (Brindsden ym. 1995), mutta senkään apu ei ole yksiselitteinen (MacDoughall ym. 1992, Halme ym. 1995). Myöhäisen OHS:n syntyä voidaan ehkäistä pakastamalla alkiot, jos todetaan suuri estradiolipitoisuus (yli pmol/l) yhdistyneenä follikkelien suureen määrään (yli 20) (Brindsden ym. 1995, Tiitinen ym. 1995). Tällöin voidaan myös harkita GnRH-analogin annon jatkamista munasolupunktion jälkeen (Forman ym. 1990). Ovulaation induktiohoidossa seerumin estradiolipitoisuus ei saisi kasvaa yli arvon pmol/l, ja mikäli enemmän kuin neljä munarakkulaa kypsyy, hoito olisi keskeytettävä tai muutettava koeputkihedelmöitykseksi monisikiöraskaus- ja OHS-riskien vuoksi (Brindsden ym. 1995). Kaikentyyppisten hedelmöityshoitojen yhteydessä riskipotilaiden hcg-annos voidaan pienentää yleisimmin käytetystä yksiköstä yksikköön (Schenker 1993). Endogeeninen LH-erityspiikki voidaan käynnistää myös yksittäisellä GnRH-analogiannoksella potilailla, joilla ei ole GnRH-analogilla aiheutettua hypofyysijarrutusta (Lanzone ym. 1994). OHS:n vaaraa lisäävän ominaisuutensa vuoksi hcg:n käytöstä luteaalivaiheen tukihoitona on paljolti luovuttu ja sen tilalla käytetään luonnollista progesteronia (MacDoughall ym. 1992). Koska OHS:n syntymekanismeja ei vielä tunneta, on tilan täydellinen estäminen mahdotonta. Ehkäisyssä on tärkeää riskitapausten havaitseminen ja hoidon huolellinen seuranta muistaen, että»turvallisuusmariginaali onnistuneen ovulaation induktion ja OHS:n kehittymisen välillä voi olla yllättävän kapea» (Rizk ym. 1990, Schenker 1993). Kirjallisuutta Asch R H, Ivery G, Goldsman M, ym.: The use of intravenous albumin in patients at high risk for severe ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 8: , 1993 Balasch J, Arroyo V, Fabregues F, ym.: Immunoreactive endothelin plasma levels in severe ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 64: 65 68, 1995 Brindsden P R, Wada I, Tan S L, ym.: Diagnosis, prevention and management of ovarian hyperstimulation syndrome. Br J Obstet Gynecol 102: , 1995 Byalos R P, Lee C T: Polycystic ovary syndrome: pathophysiology and outcome with in vitro fertilization. Fertil Steril 65: 1 10, 1996 Dahl Lyons C A, Wheeler C A, Frishman G N, ym.: Early and late presentation of the ovarian hyperstimulation syndrome: two distinct entities with different risk factors. Hum Reprod 9: , 1994 Delbaere A, Bergmann P J M, Gervy-Decoster C, ym.: Angiotensin II immunoreactivity is elevated in ascites during severe ovarian hyperstimulation syndrome: implications for pathophysiology and clinical management. Fertil Steril 62: , 1994 Delvigne A, Dubois M, Battheu B, ym.: The ovarian hyperstimulation syndrome in in-vitro fertilization: a Belgian multicentric study. II. Multiple discriminant analysis for risk prediction. Hum Reprod 8: , 1993 Ferraretti A P, Gianaroli L, Diotallevi L, ym.: Dopamine treatment for severe ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 7: , 1992 Forman R, Frydman R, Egan D, ym.: Severe ovarian hyperstimulation syndrome using agonists of gonadotropin-releasing hormone for in vitro fertilization: a European series and a proposal for prevention. Fertil Steril 53: , 1990 Golan A, Ron-El R, Herman A, ym.: Ovarian hyperstimulation syndrome: an update review. Obstet Gynecol Survey 44: , 1989 Goldsman M P, Pedram A, Dominguez C E, ym.: Increased capillary permeability induced by human follicular fluid: a hypothesis for an ovarian origin of the hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 63: , 1995 Halme J, Toma S K, Talbert L M: A case of severe ovarian hyperstimulation in healthy oocyte donor. Fertil Steril 64: , 1995 Jaatinen T-A, Matinlauri I, Anttila L, ym.: Serum total renin is elevated in women with polycystic ovarian syndrome. Fertil Steril 63: , 1995 Jenkins J M, Mathur R S, Cooke I D: The management of severe ovarian hyperstimulation syndrome. Br J Obstet Gynecol 102: 2 5, 1995 Krasnow J S, Berga S L, Guzick D S, ym.: Vascular permeability factor and vascular endothelial growth factor in ovarian hyperstimulation syndrome: a preliminary report. Fertil Steril 65: , 1996 Lanzone A, Fulghesu A M, Villa P, ym.: Gonadotropin-releasing hormone agonist versus human chorion gonadotropin as a trigger of ovulation in polycystic ovarian disease gonadotropin hyperstimulated cycles. Fertil Steril 62: 35 41, 1994 MacDoughall M J, Tan S L, Jacobs H S: In-vitro fertilization and the ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 7: , 1992 Matinlauri I, Anttila L, Jaatinen T-A, ym.: Total renin after gonadotropin stimulation in polycystic ovarian disease. Fertil Steril 63: , 1995 Morris R S, Wong I L, Kirkman E, ym.: Inhibition of ovarianderived prorenin to angiotensin cascade in the treatment of ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 10: , 1995 Mukherjee T, Copperman A D, Sandler B, ym.: Severe ovarian hyperstimulation despite prophylactic albumin at the time of oocyte retrieval for in vitro fertilization and embryo transfer. 306

7 Fertil Steril 64: , 1995 Navot D, Margalioth E J, Laufer N, ym.: Direct correlation between plasma renin activity and severity of the ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 48: 57 61, 1987 Navot D, Bergh P A, Laufer N: Ovarian hyperstimulation syndrome in novel reproductive technologies: prevention and treatment. Fertil Steril 58: , 1992 Ng E, Leader A, Claman P, ym.: Intravenous albumin does not prevent the development of severe ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 10: , 1995 Neulen J, Yan Z, Raczek S, ym.: Human chorionic gonadotropindependent expression of vascular endothelial growth factor/ vascular permeability factor in human granulosa cells: Importance in ovarian hyperstimulation syndrome. J Clin Endocrinol Metab 80: , 1996 Ong A C M, Eisen V, Rennie D P, ym.: The pathogenesis of the ovarian hyperstimulation syndrome (OHS): a possible role for ovarian renin. Clin Endocrinol 34: 43 49, 1991 Orvieto R, Dekel A, Dicker D, ym.: A severe case of ovarian hyperstimulation syndrome despite the prophylactic administration PIRJO INKI, LT, apulaislääkäri LEENA ANTTILA, LT, erikoislääkäri TYKS:n synnytys- ja naistentautien klinikka, Turku of intravenous albumin. Fertil Steril 64: , 1995 Palumbo A, Carcangiu M L, Roa L, ym.: The ovarian proreninangiotensin system in polycystic ovarian syndrome. Ann N Y Acad Sci 687: 39 45, 1993 Rabau M, Serr D M, Mashiach S, ym.: Human menopausal gonadotropins for anovulation and sterility. Am J Obstet Gynecol 98: 92 98, 1967 Rizk B, Maegher S, Fisher A M: Severe ovarian hyperstimulation syndrome and cerebrovascular accidents. Hum Reprod 5: , 1990 Schenker J G: Prevention and treatment of ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 8: , 1993 Tiitinen A, Husa L M, Tulppala M, ym.: The effect of cryopreservation in prevention of ovarian hyperstimulation syndrome. Br J Obstet Gynecol 102: , 1995 Todorow S, Schricker S T, Siebzehnruebl E R, ym.: von Willebrand factor: an endothelial marker to montor in-vitro fertilization patients with ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 8: , 1993 Jätetty toimitukselle Hyväksytty julkaistavaksi