ENDOMETRIOOSI JA SYÖPÄRISKI Ralf Bützow

Transkriptio

1 ENDOMETRIOOSI JA SYÖPÄRISKI Ralf Bützow HUSLAB/Naistensairaalan tutkimuslaboratorio

2 Karsinoomat Itusolukasvaimet Sex cordstroomatuumorit

3 ENDOMETRIOOSI 6 % (2-22%) OVARIOKARSINOOMA 1,5 %

4 ENDOMETRIOOSI 6 % (2-22%) OVARIOKARSINOOMA 1,5 % 2 X

5 - KESKIMÄÄRÄINEN RISKI: 1,5 à 3,0 % ( 100 % SUUREMPI RISKI ) - OSALLA ENDOMETRIOOSIPOTILAISTA SELVÄSTI TÄTÄ SUUREMPI (10X?) ENDOMETRIOOSI 6 % (2-22%) OVARIOKARSINOOMA 1,5 % 2 X

6 ENDOMETRIOOSI x OVARIOKARSINOOMA

7 x -GENEETTINEN -EPIGENEETTINEN - SIKIÖAIKAINEN - YMPÄRISTÖ ENDOMETRIOOSI OVARIOKARSINOOMA

8 x -GENEETTINEN -EPIGENEETTINEN - SIKIÖAIKAINEN - YMPÄRISTÖ ENDOMETRIOOSI OVARIOKARSINOOMA Lu et al., Human Molecular Genetics, 2015: We found evidence for shared genetic risks between endometriosis and all histotypes of ovarian cancer, except for the intestinal mucinous type. Clear cell carcinoma showed the strongest genetic correlation with endometriosis Endometrioid and low-grade serous carcinomas had similar correlation coefficients... High-grade serous carcinoma showed a weaker genetic correlation with endometriosis despite the absence of a known epidemiological association

9 ENDOMETRIOOSI OVARIOKARSINOOMA

10 ENDOMETRIOOSI OVARIOKARSINOOMA

11 ENDOMETRIOOSI OVARIOKARSINOOMA 1) ONKO ENDOMETRIOOSI OVARIKARSINOOMAN ESIASTE? 2) KLIININEN MERKITYS?

12 HISTOPATHOLOGICAL CLASSIFICATION OF OVARIAN CARCINOMA Ovarian carcinoma Serous Endometrioid Clear cell Mucinous Transitiocellular

13 HISTOPATHOLOGICAL CLASSIFICATION OF OVARIAN CARCINOMA Ovarian carcinoma Low-grade Serous Endometrioid Clear cell Mucinous High-grade Mixed-type Seromucin. intestinal Transitiocell. Brenner malignant

14 HISTOPATHOLOGICAL CLASSIFICATION OF OVARIAN CARCINOMA Ovarian carcinoma Low-grade Serous Endometrioid Clear cell Mucinous High-grade Mixed-type Seromucin. intestinal Transitiocell. Brenner malignant ENDOMETRIOSIS RELATED NEOPLASIAS (ERON)

15 HISTOPATHOLOGICAL CLASSIFICATION OF OVARIAN CARCINOMA Ovarian carcinoma Low-grade Serous Endometrioid Clear cell Mucinous PAX8 CK7+ CK20- WT1+ VIM p16 + High-grade PAX8 CK7+ CK20- WT1- VIM+ Mixed-type PAX8 CK7+ CK20- WT1- HNF-1b Seromucin. intestinal PAX8 -CK 7 + CK20+ Transitiocell. Brenner malignant PAX8 CK7+ CK20- WT1- VIM+ KRAS BRAF ERBB2 PIK3CA (MAPK) P53 Inactivation of BRCA ½ (Genomic instability) ARID1A PIK3CA PPP2R1A CTNNB1 PTEN MSI ARID1A PIK3CA PPP2R1A ZNF217 ARID1A KRAS P53 Inactivation of BRCA ½ (Genomic instability) ENDOMETRIOSIS RELATED NEOPLASIAS (ERON)

16

17 ENDOMETRIOOSI YKSI TAUTI VAI MONTA TAUTIA?

18 PINNALLINEN PERITONEAALINEN OVARIAALINEN (ENDOMETRIOOMA) SYVÄ INFILTROIVA Nisolle ja Donnez, 1997

19 2. po-päivä MONOKLONAALINEN POLYKLONAALINEN

20 RAUHASEPITEELIN JA STROOMAN KANTASOLUT ENDOMETRIUMILLA Gargett C E, and Masuda H Mol. Hum. Reprod. 2010;16: The Author Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please journals.permissions@oxfordjournals.org

21

22 Possible role of endometrial stem/progenitor cells in the pathogenesis of endometriosis. Gargett C E, and Masuda H Mol. Hum. Reprod. 2010;16: The Author Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please journals.permissions@oxfordjournals.org

23 POLYKLONAALINEN MONOKLONAALINEN

24 PINNALLISEN ENDOMETRIOOSIN JA ENDOMETRIOOMIEN SYNTYMEKANISMI retrogradinen menstruaatio kohdun limakalvon fragmentit kiinnittyvät ovarioihin tai peritoneumpinnoille ja alkavat proliferoida Syy: endometrioosipotilaan kohdun endometrium on poikkeavaa normaaliverrokkeihin nähden à pinnallinen ja ovariaalinen endometrioosi on endometriumin sairauden ilmentymismuoto

25 ENDOMETRIOOMA

26 ENDOMETRIOOMA

27 ENDOMETRIOOMA

28 ENDOMETRIOOMA - Oxidatiiivinen stressi: Reaktiivisten happi-ja typpiradikaalien tuoton ja inaktivaation epätasapaino (vapaa rautaà reactive oxygen species eli ROS) à DNA vauriot

29 HYPOTEESI ENDOMETRIOOSIN MALIGNISOITUMISESTA Eutooppisella endometriumilla olevat synnynnäiset tai hankitut epigeneettiset/geneettiset muutokset mahdollistavat deskvamoituneiden limakalvofragmenttien adheroitumisen ja proliferaation ovariossa/peritoneumpinnoilla Ektooppisessa endometriumissa erityisesti endometrioomissa oksidatiivisen stressin, voimakkaan kroonisen tulehduksen ja steroidogeenisen epätasapainon oloissa syntyy sekä epiteelissä että stroomasolukossa uusia epigeneettisiä ja geneettisiä muutoksia, jotka stabiloivat muutoksen. Muutosten kumuloituminen johtaa atyyppisen endometrioosin kautta endometrioidisen ja kirkassoluisen karsinooman syntyyn.

30 Lassus ym., Duodecim (painossa)

31 SYVÄ INFILTROIVA - REKTOVAGINAALISESTI - SUOLEN SEINÄMÄSSÄ - MYOMETRIUMIN ADENO- MYOMAT JA GRAAVI ADENO- MYOOSI - MALIGNISOITUVAT HYVIN HARVOIN -

32 SYVÄ ENDOMETRIOOSI - SYNTYMEKANISMI pesäkkeillä ei välttämättä yhteyttä peritoneaalipinnoille tämänhetkinen käsitys synnystä: sikiökehityksen aikana tapahtunut Müllerin tiehyen kehityshäiriö

33 ENDOMETRIOOSIN PATOGENEESI 1) POIKKEAVA ENDOMETRIUM à IMPLANTAATIO OVARIO PERITONEUM (ENDOMETRIOMA) (PINNALLINEN ENDOMETRIOOSI) 2) SIKIÖAIKAISTEN JÄÄNTEIDEN AKTIVOITUMINEN SYVÄ (ADENOMYOMATOOTTINEN) ENDOMETRIOOSI

34 ONKO ENDOMETRIOOSI OVARIOKARSINOOMAN ESIASTE? 1. Epidemiologinen 2. Histologinen 3. Molekulaarinen 4. Kokeellinen

35 1. EPIDEMIOLOGIAA Kohortti- ja tapaus-verrokkitutkimukset: endometrioosipotilaiden ovariokarsinoomariski kertainen endometrioidin ja kirkassoluisen karsinooman riski kertainen (ei lisääntynyttä riskiä high grade seroosiin karsinoomaan, mutta mahdollisesti low grade seroosiin karsinoomaan) Munksgaard et al. Gynecol Oncol 2011; Merrit et al. Hum Reprod 2013; Pearce et al. Lancet Oncol 2012

36 1. EPIDEMIOLOGIAA Syöpäriskiä nostavia tekijöitä: munasarjojen endometrioosi (SIR 9.0) korkeampi ikä diagnoosivaiheessa (50-59v SIR 13.2) varhain todettu tauti (20-30v), joka kestänyt pitkään (>10v) (RR ) infertiliteetti (SIR 2.5), primääri infertiliteetti (SIR 4.2). Suurin osa tutkimuksista perustunut potilaan itse raportoimaan endometrioosiin. Kun käytetään patologin antamaa diagnoosia, riskiluku suurempi: esim. subfeertii+ endometrioosi: HR 12.4 (Buis et al, Hum Reprod 2013). Munksgaard et al. Gynecol Oncol 2011; Merrit et al. Hum Reprod 2013; Pearce et al. Lancet Oncol 2012

37 1. EPIDEMIOLOGIAA Syöpäriskiä vähentäviä tekijöitä: radikaali endometrioosipesäkkeiden poisto (OR 0.3) tai toisen munasarjan poisto (OR 0.2) yhdistelmäehkäisypillerien käyttö (erityisesti >10v) (OR 0.2), ei ole todettu kaikissa tutkimuksissa synnyttäneisyys Sterilisaatio vähentää eniten juuri endometrioidien ja kirkassoluisten ovariokarsinoomien riskiä valikoimattomassa aineistossa (OR ) Melin et al. AOGS 2013; Rossing et al. Cancer Causes Control 2008; Modugno et al. AJOG 2004; Sieh et al. Int J Epidemiol 2013; Madsen et al. AOGS 2015

38 1. EPIDEMIOLOGIAA HRT - yleisesti endometrioidin ovariokarsinooman riskiä lisää sekventiaalinen estrogeeni-progesteronihoito ja mahdollisesti pelkkä estrogeeni, mutta ei jatkuva estrogeeni-progesteronihoito (Morch et al. Am J Epidemiol 2012; Koskela-Niska et al. Int J Cancer 2013) - HRT:n käytöstä endometrioosipotilaan syöpäriskiin vain vähän tietoa; ruotsalaisessa tapaus-verrokkitutkimuksessa ei lisännyt syöpäriskiä (Melin et al. AOGS 2013)

39 2. HISTOLOGIA ENDOMETRIOOSI AKTIVOITUNUT ENDOMETRIOOSI (n. 20 %) ATYYPPINEN ENDOMETRIOOSI (n. 8 %) ENDOMETRIOID BORDERLINE TUMOR

40 2. HISTOLOGIA 1. atyyppistä endometrioosia usein endometrioidiseen ja kirkassoluiseen karsinoomaan liittyvissä endometrioosipesäkkeissä (61-67%) benigneissä endometrioomissa vain alle 2% 2. atyyppinen alue muodostaa histologisen rajavyöhykkeen endometrioosin ja karsinooman välille 3. kronologinen yhteys atyyppisen endometriooman poiston jälkeen samalle puolelle voi myöhemmin kehittyä endometrioidi tai kirkassoluinen ovariokarsinooma Fukunaga et al. Histopathology 1997; Ogawa et al. Gynecol Oncol 2000; Moll et al. Obstet Gynecol 1990

41 Atypian vaiheittainen lisääntyminen samassa kasvaimessa

42 3. MOLEKYYLIGENEETTIIKKA endometrioidin ja kirkassoluisen ovariokarsinoomassa tiettyjä somaattisia geneettisiä muutoksia, joita löytyy noin puolessa tapauksista myös karsinooman reuna-alueilla olevasta endometrioosista näitä muutoksia myös hyvänlaatuisissa endometrioomissa, mutta harvemmin muutosten määrä lisääntyy atypian myötä karsinogeneettinen prosessin eteneminen

43 ENDOMETRIOOSI JA SYÖPÄ MOLEKULAARISET MUUTOKSET ARID1amutaatio/ puutos Endometriooma Atyyppinen endometrioosi (AE) / endometrioidinen borderline-tuumori (EBT) Ovarion endometrioidinen (EC) ja kirkassoluinen karsinooma (CCC) 0-19% 10-39% (AE) 21-55% (EC) 42-75% (CCC) PTEN mutaatio 13 21% 13% (EBT) 20-31% (EC) 5-8% (CCC) LOH 10q % 25-40% (AE) 42-43% (EC) 27% (CCC) MSI 15 83% 75% (AE) 43% (EC) 40-80% (CCC) HNF1Bmutaatio/ yliekspressio PIK3CAmutaatio/ amplifikaatio 33-40% 54% (AE) 0% (EC) % (CCC) 0%? 12 43% (EC) 33-43% (CCC)

44 Karsinooma Endometrioosi ARID1A kasvainrajoitingeenin puutos endometrioidissa ja kirkassoluisessa ovariokarsinoomassa ja siihen liittyvässä endometrioosissa a) HE b) ARID1a c) MIB-1 d) HE e) ARID1a f) MIB-1 Lassus ym., Duodecim (painossa)

45 ONKO ENDOMETRIOOSI OVARIOKARSINOOMAN ESIASTE? 1. Epidemiologinen + 2. Histologinen + 3. Molekulaarinen + 4. Kokeellinen?

46 MITKÄ KLIINISET TEKIJÄT VOIVAT VIITATA ENDOMETRIOOMAN MALIGNISOITUMISEEN? ikä (ca-diagnoosin keski-ikä 50v) endometriooman koko (usein yli 10cm; alle 5 cm endometrioomissa ei yleensä syöpää) kystan monilokeroisuus ja solidit komponentit kystan nopea kasvu MRI-löydökset samansuuntaisia kuin UÄ:llä, ei lisäarvoa Kobayashi et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008; Kadan et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2015; Tanaka et al. AJR 2010)

47 SEERUMIN MERKKIAINEET CA125 usein endometrioosissa koholla CA125 arvon perusteella ei pysty erottamaan benigniä malignisoituneesta endometrioomasta HE4 uudempi merkkiaine, ei nouse endometrioosissa valikoimattomilla premenopausaalisilla adnextuumoripotilailla HE4 on spesifisempi syövän suhteen kuin CA125 HuhLnen et al. Brit J Cancer 2009

48 SEERUMIN MERKKIAINEET tutkimuksia HE4-arvon käyttäytymisestä endometrioosiin kehittyvässä syövässä ei ole HE4 näyttää suurenevan serooseissa ja endometrioideissa karsinoomissa, tulokset kirkassoluisen karsinooman osalta ristiriitaisia voi käyttää kliinisen päätöksenteon tueksi, varovaisuutta tulkinnassa Fujiwara et al. Tumor Biol 2015

49 KLIINISIÄ NÄKÖKOHTIA Munasarjasyövän pelko ei aiheellinen valikoimattomista endometrioosipotilaista sairastuu < 3% Suojaavat tekijät: yhdistelmäpillereiden käyttö, synnyttäneisyys, sterilisaatio, salpingectomia, kohdunpoisto? Atyyppisen endometrioosin parempi tunnistaminen, ja seuranta leikkauksen jälkeen. Toistaiseksi ei molekulaarisia markkereita riskipotilaiden tunnistamiseen Kun leikataan, mahdollisimman tarkka pesäkkeiden poisto Endometrioosipotilaan vuosittaiset kontrollit?? Mikäli tarvetta HRT:lle, jatkuva kombinaatiovalmiste, vaikka kohtu poistettu?

50 KLIINISIÄ NÄKÖKOHTIA Riskiryhmät, joilla riski 2-12 kertainen: - Endometriooma yli 45-vuotiaalla - Varhain alkanut ja pitkään kestänyt (>10v) tauti - Infertiliteettipotilaat (lapsettomuushoitojen jälkeen) - tamoksifeenihoito (?) à kirurginen poisto oireettomiltakin ( näytön aste C )

51 %:lla ovariokarsinoomista (tyyppi I) on ovariossa esiaste, jonka toteaminen voisi olla mahdollista

52 %:lla ovariokarsinoomista (tyyppi I) on ovariossa esiaste, jonka toteaminen voisi olla mahdollista - Näiden syöpätyyppien ennuste nykyiselläänkin on hyvä (10 % tautikuolemista)

53

54

55 ENDOMETRIOOSIN LUOKITTELU KLIININEN (R-AFS; IDC-10) HISTOPATOLOGINEN (TAUDIN AKTIVITEETTI, ATYPIA) MOLEKYLAARINEN OVARIAALISEN (ENDOMETRIOMA) JA NONOVARIAALISEN ENDO- METRIOOSIN GEENIEKSPRESSIO- PROFIILI ON ERILAINEN (WU Y. 1996)

56 ARID1A kasvainrajoitingeenin puutos endometrioidissa ja kirkassoluisessa ovariokarsinoomassa ja siihen liittyvässä endometrioosissa Ayhan et al. Int J Gyn Cancer 2012