Müllerin tiehyitä surkastuttava peptidi merkkiaine munasarjatoiminnan tutkimiseen

Transkriptio

1 Sanna Koskela ja Juha Tapanainen merkkiaine munasarjatoiminnan tutkimiseen (AMH) on merkkiaine munasarjan toiminnan selvittämiseen. Sen avulla voidaan tutkia munasarjareserviä ja tunnistaa erilaisia munasarjan toiminnan häiriöitä. AMH:ta erittävät pienten kasvavien munarakkuloiden granuloosasolut, ja seerumin AMH-pitoisuus heijastaa jäljellä olevien munarakkuloiden ja munasolujen määrää. Seerumin AMH-määritystä käytetään Suomessa yleisesti lapsettomuushoitojen suunnittelussa, ja sen avulla voidaan arvioida myös ennenaikaisen munasarjojen toiminnan hiipumisen vaikeusastetta ja munasarjavaurion laajuutta syöpähoitojen yhteydessä. Lisäksi AMH-määritystä voidaan käyttää munasarjojen monirakkulataudin diagnostiikassa ja merkkiaineena granuloosasolukasvainten seurannassa. Tulevaisuudessa AMH:n käyttö tulee todennäköisesti yleistymään määritysmenetelmien vakiinnuttua. (antimüllerian hormone, AMH) on transformoivan kasvutekijä beetan ryhmään kuuluva glykoproteiinihormoni, jonka ajateltiin pitkään olevan merkityksellinen ainoastaan sukupuolen erilaistumisessa ja välttämätön miehen sukuelinten kehittymiselle. Miehellä AMH saa aikaan Müllerin tiehyiden surkastumisen, mutta naisella AMH:n erityksen puuttuessa Müllerin tiehyistä kehittyvät naispuoliset sukupuolirakenteet: munanjohtimet, kohtu ja emättimen yläosa (1). Viimeisen vuosikymmenen aikana on havaittu, että AMH:lla on merkittävä rooli myös naisen munasarjan toiminnassa syntymän jälkeen ja aikuisiällä. Sen pitoisuus verenkierrossa heijastaa jäljellä olevien munarakkuloiden eli follikkelien määrää, ja AMH-määrityksen kliininen käyttö on lisääntynyt merkittävästi erilaisten munasarjan toiminnan häiriöiden tunnistamisen apuvälineenä (2, 3). AMH munasarjassa Pienten, lähinnä varhaisessa antraalivaiheessa ( 8 mm) olevien munarakkuloiden granuloosasolut erittävät AMH:ta, jonka seerumipitoisuudet korreloivat varhaisemmissa kehitysvaiheissa olevien munarakkuloiden määrään ja heijastavat siten jäljellä olevaa munarakkulareserviä (4). AMH:n eritys käynnistyy jo sikiökaudella munarakkuloiden muodostuessa ja lisääntyy loppuraskautta kohden. Sen on ajateltu estävän lepäävien munarakkuloiden siirtymistä kypsymisvaiheeseen ja vähentävän munarakkuloiden kasvua säätelevän FSH:n vaikutusta (5) (KUVA). Lisäksi AMH:n on osoitettu vähentävän estrogeenisynteesiä säätelevän aromataasientsyymin aktiivisuutta (6). AMH:n on tämänhetkisen tutkimustiedon valossa ajateltu olevan merkittävä munarakkulan kasvua ja sen valikoitumista ohjaava tekijä. Syntymän jälkeen seerumin AMH-pitoisuudet ovat pienet (< 0,1 µg/l) mutta nousevat ohimenevästi noin kolmen kuukauden iässä, jolloin nähdään myös ohimenevä munarakkuloiden kasvu munasarjassa (7, 8). Tämän minipuberteetiksi kutsutun tapahtuman merkitystä naisen lisääntymiselle ei tunneta. Ennenaikaisesti syntyneillä tytöillä AMH-eritys lisääntyy vasta myöhemmin syntymän jälkeen, mikä heijastanee hypotalamus aivolisäke munasarja-akselin kehityksen keskeneräisyyttä ja viivästynyttä kypsymistä (8). Lapsuusiällä Duodecim 2016;132:

2 + + FSH?? 2 1 AMH AMH AMH AMH Lepäävät munarakkulat (0,03 mm) Primaari (0,06 mm) Sekundaari (< 0,12 mm) Preantraali (< 0,2 mm) Antraali (> 0,2 mm)* Preovulatorinen (> 16 mm) KUVA. Munasarjassa AMH:ta erittävät pienten kasvavien munarakkuloiden granuloosasolut. Eniten AMH:ta erittyy pienistä 2 8 mm:n antraalifollikkeleista. On ajateltu, että AMH estää lepäävien munarakkuloiden muuntumista kasvaviksi (1) ja FSH:n munarakkulan kasvua stimuloivaa vaikutusta (2). tytöillä AMH-pitoisuus verenkierrossa on tasainen (7). Hedelmällisessä iässä olevan naisen normaali AMH-pitoisuus on keskimäärin noin 1,0 3,5 µg/l, mutta pitoisuudet vaihtelevat yksilöllisesti määritysmenetelmän mukaan, eikä tällä hetkellä ole käytettävissä tarkkoja viitearvoja terveille naisille (9). Seerumin AMHpitoisuus alkaa tasaisesti pienentyä 25 ikävuoden jälkeen (keskimäärin 5 % vuodessa), ja se häviää verenkierrosta vaihdevuosi-iässä, jolloin toiminnallinen munarakkulareservi on suurelta osin ehtynyt (2, 10). Tuolloin jäljellä olevat munarakkulat eivät tuota AMH:ta tarpeeksi, jotta määritysmenetelmien mittausherkkyys olisi riittävä. AMH:n avulla ei voi tarkalleen arvioida hedelmällisen iän päättymistä, mutta seerumin AMH-pitoisuutta, joka korkeintaan 0,7 µg/l, pidetään tällä hetkellä merkkinä munasarjareservin vähenemisestä (11). Seerumin AMH-pitoisuuteen vaikuttavat tekijät AMH-pitoisuuden vaihtelu kuukautiskierron aikana on vähäistä, koska sitä erittyy pääasiassa pienistä ( 8 mm) kehittyvistä munarakkuloista eikä kuukautiskierron alkupuolella kasvavista suuremmista FSH-riippuvaisista antraalisista ja preovulatorisista munarakkuloista. Siksi naisen AMH-pitoisuus voidaan mitata missä vaiheessa kiertoa tahansa. Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön aikana seerumin AMH-pitoisuudet laskevat %, ja valmisteiden pidempikestoinen annostelu usean kierron ajan ilman taukoja laskee AMH-pitoisuuksia jopa puoleen normaalista. Käytön loputtua pitoisuudet palautuvat normaaleiksi (6, 12). Myös raskaus, ylipaino, tupakointi, etninen tausta, geneettiset tekijät ja D-vitamiinipitoisuus saattavat vaikuttaa AMHpitoisuuksiin (6, 13). AMH munasarjojen toiminnan ja munarakkulareservin mittarina AMH:n on osoitettu olevan paras tällä hetkellä käytettävissä olevista munarakkulareservin mittareista. Se on herkempi ja tarkempi kuin esimerkiksi antraalifollikkelien lukumäärän laskeminen kaikukuvauksella tai seerumista mitattavat FSH, E 2 tai inhibiini B, jotka heijastavat pääosin myöhäisempää munarakkuloiden kehitystä kuin AMH (13). Kuitenkin AMH-määrityksen käyttöön ainoana kliinisenä munarakkulareservin mittarina tulee suh- 227

3 tautua harkiten. Osassa tutkimuksista AMHpitoisuuksilla ei ole todettu selvää yhteyttä hedelmällisessä iässä olevien terveiden naisten hedelmällisyyteen (9, 14), joskin sen avulla voidaan tunnistaa sairauksia, joissa hedelmällisyys on heikentynyt. Munarakkuloiden määrä vähenee iän myötä ohjelmoidun solukuoleman eli apoptoosin seurauksena (15). Apoptoosin säätelyssä esiintyy suurta yksilöllistä vaihtelua, mikä näkyy vaihdevuosi-iän laajana haitarina ikävuoden välillä (16). Myös seerumin AMH-pitoisuudet vaihtelevat suuresti yksilöiden välillä, mikä johtuu erisuuruisesta jäljellä olevasta munarakkulareservistä ja sen ehtymisnopeudesta. AMH-pitoisuuden avulla voidaan ennustaa vaihdevuosi-ikää, mutta laajemmat kohorttipohjaiset tutkimukset puuttuvat erityisesti nuorten naisten osalta (17). AMH perhesuunnittelun osana. Perheen perustamisen AMH-pitoisuuden avulla voidaan ennustaa vaihdevuosi-ikää. siirtyminen myöhäisemmäksi ja tahaton hedelmättömyys koskettavat yhä useampia naisia. Viimeisen kahden vuosikymmenen aikana tahaton lapsettomuus on kaksinkertaistunut, mikä johtuu pääosin lastenhankinnan lykkäämisestä koulutuksellisista, taloudellisista tai sosiaalisista syistä (11, 20). Naisen jäljellä oleva hedelmällinen aika riippuu hänen munarakkulareservistään ja sen ehtymisnopeudesta. Myös munasolujen laatu vaikuttaa hedelmällisyyteen merkittävästi, ja tämä heikkenee iän myötä erityisesti 35 ikävuoden jälkeen. Onkin ehdotettu, että AMHpitoisuuden avulla voisi selventää naisen munasarjareservin tasoa ja näin vaikuttaa selkeämmin perheen perustamissuunnitelmiin (11). AMH-pitoisuuden määrittämisestä saattaisivat hyötyä erityisesti naiset, joilla on suurentunut riski munasarjojen toiminnan hiipumiseen esimerkiksi sukuhistorian tai sairauden vuoksi. Heidät voitaisiin tarvittaessa ohjata munasolujen pakastushoitoon ennen munasolureservin ehtymistä. Nykyään myös ei-lääketieteellisin syin tehtävä munasolupakastus on lisääntynyt Suomessa (19). Munasarjareservin testaukseen liittyy kuitenkin paljon eettisiä kysymyksiä, ja iänmukaisten AMH-pitoisuuksien viitearvojen puuttuminen vaikeuttaa laajamittaista käyttöä. AMH hedelmöityshoitojen apuvälineenä. Koeputkihedelmöitys (in vitro -fertilisaatio, IVF) on tehokas lapsettomuuden hoitokeino, ja jäljellä oleva munarakkulareservi on iän ohella tärkein hoidon onnistumiseen vaikuttava naisesta johtuva tekijä. AMH-pitoisuudet korreloivat IVF-hoidossa saatujen munasolujen määrään, ja AMH:n määrityksen avulla voidaan kohtalaisesti ennustaa munasarjojen vastetta gonadotropiinistimulaatiolle (20, 21). AMH:n seerumipitoisuus, joka on korkeintaan 0,7 µg/l, ennustaa huonoa hoitovastetta. Normaalia parempaa vastetta ennustaa puolestaan seerumipitoisuus, joka on vähintään 3,5 µg/l (21, 22). Stimulaatiohoidossa käytettyjen hormoniannosten ja hoitotavan yksilöllistäminen AMH-määrityksen avulla saattaa vähentää IVF-hoitoon liittyviä ongelmia sekä siten parantaa hoitojen onnistumista ja kustannustehokkuutta (23), koska mahdolliset riskipotilaat voidaan tunnistaa jo ennen hoidon aloitusta. Kuitenkaan pelkästään potilaan AMH-pitoisuuteen nojaten ei tulisi tehdä päätöksiä hoitolinjoista. Pienilläkin AMH-pitoisuuksilla hoitovaste voi olla hyvä, mutta keskimäärin tulokset ovat huonommat kuin samanikäisillä naisilla, joilla AMH-pitoisuudet ovat normaalit (6, 24). Suuremmilla AMH-pitoisuuksilla on osoitettu olevan positiivinen yhteys myös elävänä syntyneiden lasten määrään IVF-hoidoissa (25). AMH-määritystä käytetään tällä hetkellä yleisesti lapsettomuusklinikoissa Suomessa. AMH syöpähoitojen ja kirurgian yhtey dessä. Yhä useampi lapsi tai hedelmällisessä iässä oleva nainen sairastuu syöpään ja myös selviää siitä. Siksi erilaisten syöpähoitojen ja munasarjaan kohdistuvien kirurgisten toimenpiteiden vaikutukset naisen hedelmällisyyteen pidemmällä aikavälillä tulisi arvioida huolellisesti hoitoja suunniteltaessa (26). Aikaisemmin erityisesti lasten kohdalla ei ole ollut mahdollisuutta ennustaa, kuinka merkittävästi syöpähoidot heikentävät hedelmällisyyttä. Tutkimukset osoittavat, että AMH-pitoisuuden mittaus voi tuoda merkittävää lisähyötyä arvioitaessa sytostaattihoitojen haitallisuutta muna- S. Koskela ja J. Tapanainen 228

4 sarjan toiminnalle (27). Sen avulla voidaan tunnistaa ne tytöt ja naiset, joiden munarakkulareservi vähenee pysyvästi hoitojen vuoksi ja jotka ovat riskissä hedelmättömyysongelmille tulevaisuudessa. Käytännössä seerumin AMHpitoisuus mitataan ennen hoidon aloitusta, jotta tiedetään hoitoja saavan potilaan yksilöllinen AMH-taso. Hoitojen aikana ja erityisesti sen jälkeen seurataan, muuttuvatko potilaan AMHpitoisuudet hoitojen myötä ja onko muutos pysyvä merkkinä munasarjan vaurioitumisesta. AMH on herkempi tunnistamaan munasarjan vaurioita kuin FSH:n ja inhibiini B:n määritykset. Tyypillisimmin AMH-pitoisuus laskee ohimenevästi sytostaattihoitojen aikana, mutta palautuu yleensä 3 6 kuukauden kuluessa hoidon päättymisestä (13). Kuitenkin erityisesti alkyloivia aineita sisältävien sytostaattihoitojen tai lantion alueen sädehoidon jälkeen AMH-pitoisuudet jäävät usein pienemmiksi, mikä heijastaa pysyvää munasarjavauriota (13). On myös havaittu, että AMH-pitoisuudet ja hedelmällisyys ovat heikentyneet aikuisuudessa niillä naisilla, jotka ovat lapsuudessa saaneet munasarjatoksisia syöpähoitoja (28). AMH:n avulla voi olla mahdollista selvittää, ketkä esipuberteettisia syöpähoitoja saaneista tytöistä saattavat tarvita murrosiän käynnistämiseen hormonaalista hoitoa syöpähoitojen jälkeen (6, 27). Rintasyöpäpotilailla tehdyn tutkimuksen mukaan ennen hoitoja mitatulla AMH-pitoisuudella oli selkeä yhteys hoitojen jälkeiseen munasarjojen toiminnan palautumiseen (29). Naisilla, joilla AMH-pitoisuus oli suuri ennen hoitojen aloitusta, kuukautiskierto palautui todennäköisemmin kuin niillä, joilla pitoisuus oli pieni. Ennen hoitoja mitatut AMH-pitoisuudet voivat siis tuoda lapsilla ja hedelmällisessä iässä olevilla naisilla lisähyötyä hoidon valintaan ja mahdollisten hedelmällisyyttä säilyttävien toimenpiteiden tarpeen harkintaan. Munasarjaan kohdistuvat kirurgiset toimenpiteet, erityisesti endometriooman poisto, saattavat vähentää munarakkulareserviä, mikä nähdään AMH-pitoisuuden pienentymisenä leikkauksen jälkeen (32). Tämä tulisi huo- AMH on herkkä ja tarkka tunnistamaan granuloosasolukasvaimen. mioida suunniteltaessa munasarjojen leikkaushoitoa hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka toivovat tulevansa tulevaisuudessa raskaaksi. AMH ja munasarjan toiminnan häiriöt Ennenaikainen munasarjan toiminnan hiipuminen johtuu suurelta osin ongelmista munasarjassa. Suurin osa tapauksista on idiopaattisia, mutta häiriön taustalta on tunnistettu useita altistavia tekijöitä kuten perinnölliset syyt (Turnerin oireyhtymä, fragiili-x-esimutaatio, FSHreseptorin inhiboiva mutaatio tai muut harvinaisemmat geenivirheet), iatrogeeniset syyt (mm. kirurgia, kemoterapia) tai tupakointi (31, 32). Ennenaikaisen munasarjojen toiminnan hiipumisen vaikeusaste vaihtelee: noin puolella potilaista on havaittu ajoittaista jäljellä olevaa toimintaa munasarjassa, ja spontaaneja raskauksia on kuvattu noin 5 10 %:lla, mutta näiden naisten tunnistaminen on haastavaa (33). Seerumin AMH-määritys voi tuoda käyttökelpoisen avun niiden naisten ja tyttöjen tunnistamiseen, joilla mahdollisesti on jäljellä munarakkuloita. Suurimmalla osalla ennenaikaisesta munasarjojen toiminnan hiipumisesta kärsivillä naisilla AMH-pitoisuudet ovat selkeästi pienet ( 0,7 µg/l), mikä johtuu ennenaikaisesta munarakkulareservin ehtymisestä (34). On kuitenkin osoitettu, että naisilla, joilla on suomalaiseen tautiperintöön kuuluva FSHre septorin mutaatiosta johtuva FSH-vaikutuksen vaje ja follikkelien kasvu antraalivaiheesta eteenpäin on tämän vuoksi estynyt, AMH-pitoisuudet ovat lähellä normaalia, mikä hei jastaa normaalia munarakkulareserviä (35). Myös Turnerin oireyhtymässä AMH-pi toisuudet ovat mitattavissa niillä tytöillä ja naisilla, jotka ovat karyotyypiltaan Turner- mosaiikkeja ja joilla on toimiva kuukautiskierto tai joilla on nähtävissä follikkeleita muna sarjoissa (7, 35, 36). Seerumin AMH-määritys voi tulevai suudessa olla merkittävä apu harkittaessa hedelmällisyyden säilyttämistä muna sar- 229

5 Ydinasiat Seerumin AMH-pitoisuus on paras yksilöllinen munasarjareservin mittari. Se heijastaa munasarjassa jäljellä olevien munarakkuloiden ja munasolujen määrää. AMH-määritystä käytetään jo yleisesti lapsettomuushoitojen suunnittelussa ja hoidon ennusteen arvioinnissa. Seerumin AMH-pitoisuus on normaalia suurempi munasarjojen monirakkulataudissa ja granuloosasolukasvainpotilailla. AMH:n avulla voidaan arvioida syöpähoitojen ja leikkausten vaikutusta munasarjojen toimintaan. jakudoksen tai munasolujen pakastushoitojen avulla nuorilla naisilla, joilla on ennenaikaisen munasarjojen toiminnan hiipumisen riski. Munasarjojen monirakkulataudista (PCOS) kärsii noin 5 10 % naisista, ja se on yksi yleisimmistä hedelmättömyysongelmien syistä. Tyypillisiä löydöksiä ovat kuukautiskierron häiriöt, androgeenien liikaerityksestä johtuvat oireet (liikakarvaisuus, akne) ja lisääntynyt kasvavien follikkelien määrä munasarjassa, joka johtaa follikkelin valikoitumisen häiriöön ja osalla anovulaatioon (6). Nuoruusiässä havaittavat oireet säilyvät suomalaisen kohorttitutkimuksen mukaan myös aikuisikään (37). Seerumin AMH-pitoisuudet ovat PCOS-naisilla noin 2 3 kertaa suuremmat, mikä heijastaa lisääntynyttä kasvavien munarakkuloiden määrää ja granuloosasolumassaa munasarjassa. On myös mahdollista, että PCOS-naisten granuloosasolut tuottavat enemmän AMH:ta verrattuna terveiden naisten soluihin (38, 39). Meta-analyysin mukaan PCOS:n tunnistamisen raja-arvo oireisilla naisilla on seerumin AMH-pitoisuus, joka on vähintään 4,7 µg/l (40). AMH-pitoisuuksien on osoitettu olevan yhteydessä taudin vaikeusasteeseen (anovulatorisilla PCOS-naisilla AMH-pitoisuudet ovat suuremmat) ja pienenevän lähemmäs normaalitasoja munasarjan toiminnan normaalistuessa (6). Seerumin AMH-pitoisuuksien on havaittu olevan suuremmat myös nuorilla PCOS-tytöillä ja PCOS-naisten tyttärillä, vaikka heillä tauti ei olisi vielä aiheuttanut kliinisiä oireita (13). Tästä johtuen nuoruusikäisen suurentunut AMHpitoisuus saattaa erityisesti ylipainoisilla ennustaa lisääntynyttä riskiä sairastua monirakkulatautiin myöhemmin aikuisuudessa, mutta vielä tällä hetkellä sitä ei suomalaisen kohorttitutkimuksen mukaan suositella kliiniseen käyttöön ennustavana tekijänä (41). On myös mahdollista, että suurentunutta AMH-pitoisuutta tullaan käyttämään tulevaisuudessa yhtenä PCOS:n kriteerinä (13). Lisäksi on ajateltu, että AMH:n avulla hyperandrogenismin ja anovulaation vaikeusastetta voitaisiin arvioida entistä paremmin (6). AMH granuloosasolukasvainten merkkiaineena Granuloosasolukasvaimet ovat harvinaisia munasarjakasvaimia, joille on tyypillistä matala maligniteettiaste, hidas kasvuvauhti ja myöhäinen uusiutuminen (42). Jopa puolet granuloosasolukasvaimista uusiutuu (osa vuoden kuluttua diagnoosista), ja tällöin kuolleisuus tautiin on merkittävä (43). Munasarjakasvaimet aiheuttavat kliinisiä oireita yleensä myöhään, joten erilaisia merkkiaineita on pyritty löytämään taudin diagnostiikan ja seurannan parantamiseksi. Omassa pitkän aikavälin seurantatutkimuksessamme totesimme AMH:n olevan herkkä (92 %) ja tarkka (81 %) tunnistamaan granuloosasolukasvaimen ja toimivan näiden potilaiden seurannassa yhtä hyvin kuin tällä hetkellä kliinisessä käytössä oleva merkkiaine inhibiini B (44). Potilaiden AMH-pitoisuudet olivat selkeästi suurentuneet: ennen hoitoa premenopausaalisten naisten mediaaniarvo oli noin 13 µg/l ja postmenopausaalisten naisten noin 5 µg/l. Osalla potilaista pitoisuudet olivat useita kymmeniä ja jopa satoja. AMH-pitoisuudet olivat suurentuneet sekä taudin diagnoosivaiheessa että sen uusiutuessa. Seerumin AMH-pitoisuudet nousivat jo noin 3,4 vuotta ennen kuin kasvain on kliinisesti havaittavissa (44). AMH-määrityksen yhdis- S. Koskela ja J. Tapanainen 230

6 täminen inhibiini B:hen tunnistaa kasvaimen paremmin kuin pelkkä inhibiini B. Kuitenkin osalla potilaista (6 %) molemmat merkkiaineet olivat normaalit taudista huolimatta. Lopuksi AMH on monipuolinen, tarkkuudeltaan ja herkkyydeltään erinomainen munasarjan toiminnan merkkiaine. AMH-pitoisuuksien määritystä voidaan käyttää yksilöllisesti munarakkulareservin mittarina, lapsettomuushoitojen suunnittelussa ja erilaisten munasarjan häiriöiden tunnistamisessa ja seurannassa. Uusia määritysmenetelmiä kehitellään jatkuvasti, ja terveen väestön iän mukaisten viitearvojen laatiminen tulee lisäämään tulevaisuudessa AMHmäärityksen tarkkuutta ja hyödyllisyyttä sekä sairailla että terveillä naisilla. * * * Kiitämme ylilääkäri Sinikka Nuojua-Huttusta avusta. SANNA KOSKELA, LT, erikoistuva lääkäri OYS, synnytys- ja naistentautien klinikka Oulun yliopisto, Medical Research Center, PEDEGOtutkimusyksikkö JUHA TAPANAINEN, professori Helsingin yliopisto ja HYKS, naistenklinikka SIDONNAISUUDET Kirjoittajilla ei ole sidonnaisuuksia. KIRJALLISUUTTA 1. Josso N, Racine C, di Clemente N, Rey R, Xavier F. The role of anti-müllerian hormone in gonadal development. Mol Cell Endocrinol 1998;145: de Vet A, Laven JS, de Jong FH, Themmen AP, Fauser BC. Antimüllerian hormone serum levels: a putative marker for ovarian aging. Fertil Steril 2002;77: Hansen KR, Hodnett GM, Knowlton N, Craig LB. Correlation of ovarian reserve tests with histologically determined primordial follicle number. Fertil Steril 2011;95: Weenen C, Laven JS, Von Bergh AR, ym. Anti-Müllerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment. Mol Hum Reprod 2004;10: Visser JA, Themmen AP. Anti-Müllerian hormone and folliculogenesis. Mol Cell Endocrinol 2005;234: Dewailly D, Andersen CY, Balen A, ym. The physiology and clinical utility of anti-mullerian hormone in women. Hum Reprod Update 2014;20: Hagen CP, Aksglaede L, Sørensen K, ym. Serum levels of anti-müllerian hormone as a marker of ovarian function in 926 healthy females from birth to adulthood and in 172 Turner syndrome patients. J Clin Endocrinol Metab 2010;95: Kuiri-Hänninen T, Kallio S, Seuri R, ym. Postnatal developmental changes in the pituitary-ovarian axis in preterm and term infant girls. J Clin Endocrinol Metab 2011;96: Zarek SM, Mitchell EM, Sjaarda LA, ym. Is anti-müllerian hormone associated with fecundability? Findings from the EAGeR trial. J Clin Endocrinol Metab 2015;100: Bentzen JG, Forman JL, Johannsen TH, Pinborg A, Larsen EC, Andersen AC. Ovarian antral follicle subclasses and anti-mullerian hormone during normal reproductive aging. J Clin Endocrinol Metab 2013;98: Tremellen K, Savulescu J. Ovarian reserve screening: a scientific and ethical analysis. Hum Reprod 2014;29: Kallio S, Puurunen J, Ruokonen A, Vaskivuo T, Piltonen T, Tapanainen JS. Antimüllerian hormone levels decrease in women using combined contraception independently of administration route. Fertil Steril 2013;99: Broer SL, Broekmans FJ, Laven JS, Fauser BC. Anti-Müllerian hormone: ovarian reserve testing and its potential clinical implications. Hum Reprod Update 2014;20: Hagen CP, Vestergaard S, Juul A, ym. Low concentration of circulating antimüllerian hormone is not predictive of reduced fecundability in young healthy women: a prospective cohort study. Fertil Steril 2012;98: e Vaskivuo TE, Tapanainen JS. Apoptosis in the human ovary. Reprod Biomed Online 2003;6: te Velde ER, Pearson PL. The variability of female reproductive ageing. Hum Reprod Update 2002;8: Broer SL, Eijkemans MJ, Scheffer GJ, ym. Anti-mullerian hormone predicts menopause: a long-term follow-up study in normoovulatory women. J Clin Endocrinol Metab 2011;96: Söderström-Anttila V. Yli 40-vuotiaan naisen infertiliteetti. Suom Lääkäril 2010;65: Söderström-Anttila V. Ennakoiva munasolupakastus ei-lääketieteellisistä tai sosiaalisista syistä. Suom Lääkäril 2014;69: van Rooij IA, Broekmans FJ, te Velde ER, ym. Serum anti-müllerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve. Hum Reprod 2002;17: Broer SL, Dólleman M, Opmeer BC, Fauser BC, Mol BW, Broekmans FJ. AMH and AFC as predictors of excessive response in controlled ovarian hyperstimulation: a meta-analysis. Hum Reprod Update 2011;17: Fertility problems: assessment and treatment. NICE guidelines [CG156]. NICE cg Yates AP, Rustamov O, Roberts SA, ym. Anti-Mullerian hormone-tailored stimulation protocols improve outcomes whilst reducing adverse effects and costs of IVF. Hum Reprod 2011;26: La Marca A, Sighinolfi G, Radi D, ym. Anti-Mullerian hormone (AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART). Hum Reprod Update 2010;16: Brodin T, Hadziosmanovic N, Berglund L, Olovsson M, Holte J. Antimüllerian hormone levels are strongly associated with live-birth rates after assisted reproduction. J Clin Endocrinol Metab 2013;98: Jokimaa V, Ekblad U. Lisääntymisterveys hoidetun syövän jälkeen - raskauden ehkäisyä, suunnittelua ja seurantaa. Duodecim 2012;128: Brougham MF, Crofton PM, Johnson EJ, Evans N, Anderson RA, Wallace WH. Anti-Müllerian hormone is a marker of gonadotoxicity in pre- and postpubertal girls treated for cancer: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2012;97: Nielsen SN, Andersen AN, Schmidt KT, ym. A 10-year follow up of reproductive function in women treated for child- 231

7 hood cancer. Reprod Biomed Online 2013;27: Anderson RA, Cameron DA. Pretreatment serum anti-müllerian hormone predicts long-term ovarian function and bone mass after chemotherapy for early breast cancer. J Clin Endocrinol Metab 2011;96: Streuli I, de Ziegler D, Gayet V, ym. In women with endometriosis anti-müllerian hormone levels are decreased only in those with previous endometrioma surgery. Hum Reprod 2012;27: Oksjoki S, Jokimaa V. Munasarjojen toiminnan ennenaikainen hiipuminen - uhka naisen terveydelle? Duodecim 2015;131: Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med 2009;360: Bidet M, Bachelot A, Bissauge E, ym. Resumption of ovarian function and pregnancies in 358 patients with premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 2011;96: Visser JA, Schipper I, Laven JS, Themmen AP. Anti-Müllerian hormone: an ovarian reserve marker in primary ovarian insufficiency. Nat Rev Endocrinol 2012;8: Kallio S, Aittomäki K, Piltonen T, ym. Anti-Mullerian hormone as a predictor of follicular reserve in ovarian insufficiency: special emphasis on FSH-resistant ovaries. Hum Reprod 2012;27: Borgström B, Hreinsson J, Rasmussen C, ym. Fertility preservation in girls with Turner syndrome: prognostic signs of the presence of ovarian follicles. J Clin Endocrinol Metab 2009;94: West S, Lashen H, Bloigu A, ym. Irregular menstruation and hyperandrogenaemia in adolescence are associated with polycystic ovary syndrome and infertility in later life: Northern Finland Birth Cohort 1986 study. Hum Reprod 2014;29: Pigny P, Merlen E, Robert Y, ym. Elevated serum level of anti-mullerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome: relationship to the ovarian follicle excess and to the follicular arrest. J Clin Endocrinol Metab 2003;: Pellatt L, Hanna L, Brincat M, ym. Granulosa cell production of anti-müllerian hormone is increased in polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab 2007;92: Iliodromiti S, Kelsey TW, Anderson RA, Nelson SM. Can anti-mullerian hormone predict the diagnosis of polycystic ovary syndrome? A systematic review and meta-analysis of extracted data. J Clin Endocrinol Metab 2013;98: Pinola P, Morin-Papunen LC, Bloigu A, ym. Anti-Müllerian hormone: correlation with testosterone and oligo- or amenorrhoea in female adolescence in a populationbased cohort study. Hum Reprod 2014;29: Unkila-Kallio L. Hormonihäiriön syyksi voi osoittautua munasarjan granuloosasolukasvain. Duodecim 2002;118: Schumer ST, Cannistra SA. Granulosa cell tumor of the ovary. J Clin Oncol 2003;21: Färkkila A, Koskela S, Bryk S, ym. The clinical utility of serum anti-müllerian hormone in the follow-up of ovarian adult-type granulosa cell tumors A comparative study with inhibin B. Int J Cancer 2015;137: SUMMARY Anti-Müllerian hormone a marker of ovarian function Anti-Müllerian hormone (AMH), also known as Müllerian inhibitory substance, is a useful marker of ovarian function. Granulosa cells of growing follicles secrete AMH, and its serum levels reflect the remaining follicular pool and thus the remaining length of a woman s reproductive lifespan. Serum AMH measurement can be used as a marker of ovarian dysfunction such as primary ovarian insufficiency, polycystic ovarian syndrome and granulosa cell tumors. Furthermore, it helps to estimate ovarian damage due to chemotherapy or surgery and can be used as a tool in infertility treatment. The use of AMH in clinical practice will likely become more common in the future as the new automatic assay methods become available. S. Koskela ja J. Tapanainen 232