Anti-Müllerian hormoni (AMH) munasarjan toiminnan merkkiaineena

Transkriptio

1 Anti-Müllerian hormoni (AMH) munasarjan toiminnan merkkiaineena Mikko Anttonen, dosentti, erikoistuva lääkäri, Hy ja HUS Potilas A. Müller 43v, jolla kaksi synnytystä. Noin 2v ajan epäsäännölliset, pikku hiljaa hiukan pitkittyneet kuukautisvuodot (menometrorragia). Ei menopaussin oireita, esitiedoissa ei muuten erityistä Kliininisessä tutkimuksessa ei poikkeavia löydöksiä UÄ:ssä kohdunlimakalvo (endometrium) paksuhko mutta norm, munasarjat normaalin näköiset ja kokoiset, joskin oikea on pulleahko Endometrium PAD: stadium proliferationis (hormonivaikutus) Labrakokeet: FSH (follikkelia stimuloiva hormoni) normaali Inhibiini B 173 eli normaali premenopausaalinen (yleinen raja<200; <139 follikulaarivaiheessa; <99 luteaalivaiheessa) Anti-Müllerian hormoni (AMH) 43 - So what? 2 1

2 AMH ja sukupuolielinten erilaistuminen Anti-Müllerian hormoni, AMH Müllerian Inhibiting Substance, MIS Homodimeerinen glykoproteiini TGF-kasvutekijäperheen jäsen Olemassaolo keksittiin jo 1940 luvulla (Jost, Arch Anat Microscopi morphol Exp 1947; Jost, Rec Prog Hormone Res 1953) Sikiön testiksen Sertolin solut tuottavat Müllerin tiehyen regressio Naisella Müllerin tiehyestä munatorvet, kohtu ja emättimen yläosa Persistent Müllerian Duct Syndrome (PMDS) 3 Munasarjan toiminta 4 Visser et al., Nature Rev. Endocrinol

3 AMH follikkeleiden granuloosasoluissa total vahva Halk ~4 mm 5 Anttonen, Unkila-Kallio et al., JCE&M 2005 Weenen et al., Mol Hum Reprod 2004 AMH vaimentaa follikulogeneesiä I Follikkelien kehitys on kiihtynyt AMH poistogeenisilla hiirillä Follikkelit kuluvat aiemmin loppuun, eli varhainen menopaussi AMH vaimentaa munarakkuloiden kehitystä viljelymalleissa AMH vaimentaa FSH (follikkelia stimiloiva hormoni) riippuvaisten geenien ilmentymistä granuloosasoluissa in vitro 6 Visser et al., Nature Rev. Endocrinol 2012 Pellat et al., Fertil Steril

4 AMH vaimentaa follikulogeneesiä II 7 Färkkilä ym; mukailtu Broekmans et al., Trends Endocrinol Metab 2008 AMH:n määrittäminen Aiemmat ELISA menetelmät In house -assayt DSL:n ja Immunotech:n valmistamat assayt Uusi AMH generation II assay (Beckman Coulter) Seerumi ja plasma näytteet Automatisoitavissa DSL:n vasta-aineet, cross-species reactivity Immunotech:n kalibraattorit/standardit AMH pitoisuudelle Mutta: Monopoliasema Standardit ovat liikesalaisuus mikä haittaa kansainvälisten standardien muodostamista AHM raja-arvoille (Nelson&La Marca, Reprod Biomed Online 2011) 8 4

5 Seerumi AMH I 277 tervettä, säännöllisesti menstruoivaa naista, näytepäivä random Ei gynekologisia tmp, ei endokriinisiä oireita, ei horm ehkäisyä (Immunotech-assay) 9 La Marca et al., Reprod Biomed Online 2010 Seerumi AMH II 277 tervettä, säännöllisesti menstruoivaa naista, näytepäivä random Ei gynekologisia tmp, ei endokriinisiä oireita, ei horm ehkäisyä 12,01 11,84 9,68 8,78 6, per. (Immunotech-assay) 10 La Marca et al., Reprod Biomed Online

6 Seerumi AMH III 20 tervettä, 30-40v Säännöllinen kuukaitiskierto BMI Ei hormonaalista ehkäisyä (DSL-assay) Sowers et al., Fertil Steril 2009 AMH follikkelireservin merkkiaineena Perinteinen menetelmä antraalifollikkeleiden määrän laskenta (AFC) UÄ tutkimuksen avulla AMH korreloi hyvin AFC kanssa IVF hoitoja edeltävä AMH ennustaa hoitovastetta: matala AMH huono vaste - korkea AMH hyvä vaste Korkea AMH: munasarjan hyperstimulaatio syndrooma (OHSS) riski kohonnut AMH määritykset osana infertiliteettipotilaiden hoitoa 12 6

7 AMH ja munasarjan toimintahäiriöt Ennenaikainen munasarjojen vajaatoiminta AMH madaltunut POI primary ovarian insufficiency POF premature ovarian failure Menopaussin lähestyessä AMH reagoi vuosia ennen kuin FSH tai Inhibin B AMH laskee iän myötä Munasarjan monirakkulaisuus AMH koholla PCO(S) polycystic ovary (syndrome) Munasarjavaurio AMH madaltunut Sytostaatti&sädehoito Munasarjakirurgia, esim. endometriooman poisto 13 AMH ja munasarja vaurio Visser et al., Nature Rev. Endocrinol

8 Potilas A. Müller Siis, 43v, jolla 2v ajan epäsäännölliset, pitkittyneet kuukautisvuodot (menometrorragia). UÄ: endometrium paksuhko, oikea munasarja pulleahko Endometrium PAD: stadium proliferationis (hormonivaikutus) Labrakokeet: FSH normaali; Inhibiini B 173 (normaali premenopausaalinen) Anti-Müllerian hormoni (AMH) 43: Selvästi koholla, ikäryhmän mukainen 97.5 th persentiilin raja 8.78 (väli ). Valmistajan&HUSLABin viitearvo premenopaussissa <13 Laparoskooppinen oikean munasarjan ja munanjohtimen poisto (salpingo-oophorektomia) Jääleike ja lopullinen PAD: Granuloosasolukasvain 15 Granuloosasolukasvain I Sukupienakasvain (Sex-cord stromal tumor) 3-5% munasarjakasvaimista on GSK:a Insidenssi ~4-10 per miljoona vuodessa Suurin vuotiailla Hormonaalisesti aktiivisia ja verisuonitettuja Postmenopausaalinen verenvuoto, estrogeenivaikutuksen vuoksi (hyperplasia) Epäsäännöllinen ja/tai runsas vuoto Akuutti vatsa (vuoto vatsaonteloon, torsio) Primaarihoito on kirurgia jääleike / PAD paljastaa dg:n 5v yleinen eloonjäämisennuste yli 90% 30-40% residivoi, jopa vuosikymmenien kuluttua Tuottavat usein estrogeenia, ja mm. Anti-Müllerian hormonia 16 8

9 Granuloosasolukasvain II 17 Schumer et al., J Clin Oncol 2003 Seerumi AMH ja GSK merkkiaineena I Review: Geerts et al., Int. J. Gyn. Cancer 2009 GSK:n seerumimarkkereista (diagnoosi ja seuranta) 12 työtä Inhibiini B ja AMH yhtä sensitiivisiä diagnostisesti AMH spesifimpi sukupienakasvaimille ei vaihtelua kuukautiskierron mukana Inhibiini B koholla esim. musinööttisissä epiteliaalisissa kasvaimissa Seuranta: AMH ja/tai Inhibiini B käyttökelpoisia, jos koholla preoper. Pienet retrospektiiviset potilassarjat, ilman kunnollista seurantaa Petraglia et al., JCE&M 1998: 13 pot, ei seurantaa Lane et al., Gyn Oncol 1999: 9 pot preop näytteet; 36 pot seurantanäyt. Long et al., JCE&M 2000: 15 pot preop & seurantanäyt.; 16 seurantanäyt. AMH:n viitearvoista ei ole kansainvälisiä standardeja 18 Vanhat Immunotech ja DSL assayt vs. uusi generation II assay 9

10 Seerumi AMH GSK merkkiaineena II p<0,0001 Disease free n=27 With disease n=11 (in house assay) 19 Lane et al., Gyn Oncol 1999 (Gen II assay) Färkkilä et al., unpublished Potilas A. Müller 43v jolla pitkittyneet epäsäännölliset kuukautisvuodot; munasarjan merkkiaineista FSH ja Inhibin B normaalit, mutta AMH koholla Kookas oikea munasarja poistettiin, PAD granuloosasolukasvain Hormonaalisesti aktiivinen sukupienakasvain Insidenssi noin 10 tapausta per miljoona vuodessa Koska AMH oli preoperatiivisesti koholla, toiminee AMH potilaan seurannassa seerumimerkkiaineena Seerumiseurannan pituus yli 10v? Mittaus tiheys? Kumpi on parempi, AMH vai Inhibiini B, vai nämä yhdessä? 20 10

11 AMH munasarjan merkkiaineena AMH:a tuotetaan kiveksen Sertolisoluissa ja munasarjan granuloosasoluissa Sukupuolielinten erilaistumisen ja follikulogeneesin säätelijä ELISA määritys seerumista ja plasmasta Kansainväliset standardit viite-arvoista puuttuvat Seerumin AMH korreloi munasarjojen follikkelireservin kanssa Iän myötä reservi ja AMH laskee, ennustaen menopaussi ikää IVF hoitojen vasteen arviointi Munasarjapatologian diagnostiikka Ennenaikainen vajaatoiminta; Munasarjavaurion aste Polycystic ovary (PCO) Granuloosasolukasvaimien diagnostiikka ja seuranta? 21 11