Klamydiat ja syöpä. Jorma Paavonen ja Pekka Saikku

Transkriptio

1 Katsaus Jorma Paavonen ja Pekka Saikku Klamydiat ovat virusten lailla vain solun sisällä lisääntyviä mikrobeja. Sekä Chlamydia trachomatis että Chlamydia pneumoniae näyttävät liittyvän levyepiteelisyövän kehittymiseen: edellinen kohdunkaulan syöpään ja jälkimmäinen keuhkosyöpään. Todistusaineisto klamydian syyosuudesta syöpätaudeissa ei kuitenkaan ole yhtä vahva kuin osoitus tuumorivirusten kuten HPV:n osallisuudesta. Klamydia voi silti edustaa merkittävää kofaktoria, jolloin klamydiainfektioiden preventiolla voi olla merkitystä myös syövän torjunnassa. Chlamydia trachomatis Sukupuoliteitse tarttuvat Chlamydia trachomatis -infektiot ovat tärkeä kansanterveysongelma. WHO:n arvion mukaan niitä todetaan vuosittain maailmassa noin 90 miljoonaa (Gerbase ym. 1998). Klamydia on tärkeä servisiitin, sisäsynnytintulehduksen (pelvic inflammatory disease, PID), munanjohdinvauriosta johtuvan hedelmättömyyden ja munanjohdinraskauden syy (Paavonen ja Lehtinen 1996). Klamydiainfektioista ja niiden aiheuttamista jälkitaudeista ja komplikaatioista terveydenhuollolle koituvat kustannukset ovat suunnattomat. Esimerkiksi yhden munanjohdinvaurion takia tehdyn koeputkihedelmöityksen todelliseksi kustannukseksi on Yhdysvalloissa arvioitu noin dollaria (Neumann ym. 1994). Chlamydia trachomatis ja kohdunkaulan syöpä Kohdunkaulan syöpä on rintasyövän jälkeen naisten toiseksi yleisin syöpä maailmassa. Jo 1960-luvulla epidemiologiset tutkimukset osoittivat kohdunkaulan syövän liittyvän seksuaalikäyttäytymiseen. Riskitekijöitä ovat yhdyntöjen varhainen aloittaminen sekä seksuaalipartnereiden suuri määrä (Brinton 1992). Onkogeenisten HPV-tyyppien osuus kohdunkaulan syövän etiologiassa on osoitettu kiistattomasti poikkeuksellisen vahvalla todistusaineistolla, joka on saatu epidemiologisista, molekyylibiologisista ja in vitro -tutkimuksista. Niinpä papilloomaviruksen (human papillomavirus, HPV) DNA:ta löytyy noin 90 %:ssa kohdunkaulan syövistä (Muñoz ja Bosch 1992, Iwasawa ym. 1996). HPV:n tavoin Chlamydia trachomatiskin on sukupuoliteitse tarttuva seksuaalisen riskikäyttäytymisen osoittaja. Seerumin klamydiavastaaineiden esiintyvyys korreloi seksuaalipartnereiden määrään (Dillner ym. 1996). Sekä tapausverrokkitutkimukset että pitkittäiset seurantatutkimukset viittaavat siihen, että myös klamydia saattaa olla kohdunkaulan syövän ja sen esiasteiden riskitekijä (Paavonen ym. 1979, Schachter ym. 1982, Kiviat ym. 1985, Koutsky ym. 1992). Seroepidemiologiset kohorttitutkimukset ovat vahvistaneet epäilyn (Hakama ym. 1993, Lehtinen ym. 1996, Dillner ym. 1997). Tuoreessa laajaan pohjoismaiseen seerumipankkiaineistoon perustuvassa kohorttitutkimuksessa seerumin klamydiavasta-aineiden esiintyminen lisäsi kohdunkaulan syövän kehittymisen vaaraa (taulukko 1) (Paavonen ym. 1998). Vaikutus oli merkitsevä vielä senkin jälkeen, kun tapaukset ja verrokit vakioitiin tupakoinnin (seerumin nikotiniinipitoisuus) tai HPV-vastaaineiden (HPV16, 18 ja 33) suhteen. Klamydia liittyi nimenomaan kohdunkaulan levyepiteeli- Duodecim 1999; 115:

2 Taulukko 1. Kohorttitutkimus klamydiavasta-aineiden esiintyvyydestä ja riskistä sairastua kohdunkaulansyöpään 182 tapauksen ja 538 verrokin aineistossa (Paavonen ym. 1998). Riskisuhde (95 %:n luottamusväli) Histologia Vakioimaton Vakioitu 1 Chlamydia trachomatis Levyepiteelikarsinooma 2.8 ( ) 2.2 ( ) Adenokarsinooma 0.5 ( ) 0.4 ( ) Kaikki syövät 2.2 ( ) 1.7 ( ) Chlamydia pneumoniae Kaikki syövät 1.2 ( ) 1.2 ( ) 1 Vakioitu HPV-tyyppien 16, 18, 33 ja tupakoinnin suhteen karsinoomaan mutta ei adenokarsinoomaan. Tämä on jossain määrin yllättävää, koska nimenomaan kohdunkaulan kanavan solut ovat klamydian kohdesoluja ja kohdunsuun ektopian tiedetään lisäävän alttiutta klamydiatartunnalle. Toisaalta kohdunkaulan kanavan ektooppisessa limakalvossa tapahtuva transformaatioprosessi johtaa metaplasiaan ja myös metaplastiset solut ovat klamydian kohdesoluja. Onkin mahdollista, että klamydia on metaplasiaa indusoiva tekijä (Paavonen ym. 1988), mikä voisi osittain selittää klamydian ja karsinooman välisen yhteyden. Metaplastinen epiteeli on erityisen altis klamydian indusoimalle krooniselle tulehdukselle, joka puolestaan saattaa nopeuttaa HPV-infektion etenemistä (Koutsky ja Kiviat 1993). Chlamydia trachomatis ja muut anogenitaalisyövät HPV16 ja 18 liittyvät myös peräaukon, emättimen ja ulkosynnyttimien neoplasioihin, vaikka assosiaatio ei olekaan yhtä vahva kuin yhteys kohdunkaulan syöpään (Iwasawa ym. 1997). Seroepidemiologisten tutkimusten mukaan klamydiainfektio ei kuitenkaan näytä olevan näiden anogenitaalisyöpien riskitekijä (Bjørge ym. 1997). Chlamydia trachomatis ja munasarjasyöpä Munasarjasyövän esiintyvyys on lisääntymässä, ja munasarjasyöpä on tappavin gynekologinen syöpä, koska sen diagnoosi usein viivästyy. Munasarjasyövän etiologia on tuntematon. Vain alle 10 % munasarjasyövistä on perinnöllisiä. Tiedetään, että ovulaatiot ja altistuminen suurille gonadotropiinipitoisuuksille lisäävät munasarjasyövän vaaraa, kun taas raskaus, imetys, ehkäisytablettien käyttö ja sterilointi suojaavat munasarjasyövältä (Hankinsson ym. 1993, Whittemore 1994). Viime aikoina on osoitettu, että hedelmättömyys on munasarjasyövän itsenäinen vaaratekijä (Rossing ym ja 1995, Whittemore 1994, Burmeister ja Healy 1998, Anttila ja Grenman 1997). Koska sterilointi suojaa munasarjasyövältä, on ajateltu, että munanjohtimien sulkeminen estäisi syöpävaaraa lisäävän tekijän kulkeutumista kohdunkaulan kautta sisäsynnyttimiin ja munasarjoihin. Klamydia on tärkein munasarjatulehduksen eli salpingo-ooforiitin aiheuttaja (Paavonen ja Lehtinen 1996). Koska klamydia on myös hedelmättömyyden aiheuttaja, ei ole mahdotonta, etteikö klamydialla voisi olla osuutta myös munasarjasyövän etiologiassa. Havainnot syöpien maailmanlaajuisesta esiintyvyydestä eri mantereilla viittaavat siihen, että kohdunkaulan syöpä ja munasarjasyöpä saattavat liittyä toisiinsa ei vain esiintyvyyden vaan myös etiologian suhteen (Bosch ja Cardios 1990). Epidemiologiset tutkimukset munasarjasyöpäpotilaiden aikaisemmin sairastetuista munasarjatulehduksista tai klamydiainfektioista ovat kuitenkin ongelmallisia, koska aikaisemman infektion ja munasarjasyövän toteamisen välinen aika saattaa olla useita kymmeniä vuosia ja koska klamydiavasta-aineiden esiintyvyys ja pitoisuudet vähenevät vuosien kuluessa (Puolakkainen ym. 1989). Niinpä klamydian osuutta epiteliaalisissa munasarjakasvaimissa ei vielä tunneta riittävästi. Hiljattain julkaistiin mielenkiintoinen epidemiolo- 266 J. Paavonen ja P. Saikku

3 ginen, haastatteluun perustuva tapaus-verrokkitutkimus, jossa todettiin, että munasarjasyöpäpotilaat olivat sairastaneet PID:n useammin kuin verrokit (Risch ja Howe 1995). Tutkijat arvioivat aikaisemmin sairastetun PID:n syyosuudeksi munasarjasyövän etiologiassa noin 9 %. On ilmeistä, että klamydian ja muiden mikrobien mahdollisesta osuudesta epiteliaalisen munasarjasyövän etiologiassa tarvitaan lisää tutkimuksia. Chlamydia pneumoniae Chlamydia pneumoniae eli keuhkoklamydia on merkittävä keuhkokuumeen aiheuttaja. Kroonistunut keuhkoklamydiainfektio liittyy moniin kansanterveydellisesti tärkeisiin sairauksiin, kuten krooniseen keuhkoputkentulehdukseen, ateroskleroosiin ja sepelvaltimotautiin (Saikku ym. 1998). Chlamydia pneumoniae liitettiin ensimmäisen kerran hengitystieinfektioihin jo toistakymmentä vuotta sitten (Saikku ym. 1985). Chlamydia pneumoniae -infektioiden ilmaantuvuus on suuri, ja merkittävä osa ihmisistä sairastaa keuhkoklamydian elämänsä aikana. Keuhkoklamydia aiheuttaa noin 5 % keuhkoputkentulehduksista ja 5 15 % keuhkokuumeista (von Hertzen ym. 1995, Kauppinen ja Saikku 1995). Epidemioiden aikana osuus saattaa kasvaa jopa 50 %:iin. Keuhkoklamydia on liitetty myös kroonisiin keuhkosairauksiin ja ateroskleroosiin. Keuhkoklamydian etiologista osuutta sepelvaltimotaudissa, sydäninfarktissa ja aortan aneurysmissa (Saikku ym. 1992, Kuo ym. 1993) tukevaa serologista tai bakteriologista todistusaineistoa ovat raportoineet useat tutkijaryhmät ainakin 12 eri maasta (Saikku 1998). Chlamydia pneumoniae ja keuhkosyöpä Keuhkosyöpä on yleisin syöpä. Tupakointi on tunnettu keuhkosyövän riskitekijä, ja se liittyy etenkin pienisoluiseen karsinoomaan ja levyepiteelikarsinoomaan (Peto ym. 1992). Ainakin 90 % kaikista keuhkosyövistä liittyy tupakointiin. Keuhkoklamydia on myös yhteydessä tupakointiin (Karvonen ym. 1994). Tupakoinnin Taulukko 2. Tapaus-verrokkitutkimus keuhkoklamydiavastaaineiden esiintyvyydestä ja riskistä sairastua keuhkosyöpään (Laurila ym. 1997). Tapauksia Vaarasuhde 2 (95 %:n luottamusväli) Vakioimaton Vakioitu 2 Kaikki syövät ( ) 1.6 ( ) Pienisoluiset ja ( ) 1.8 ( ) levyepiteelisyövät Ikä < 60 vuotta ( ) 3.8 ( ) Ikä (60 vuotta ( ) 0.9 ( ) 1 Logistinen regressioanalyysi 2 Vakioitu iän, tutkimuspaikan, näytteenottoajankohdan ja tupakoinnin suhteen immunosuppressiivinen vaikutus saattaa pitkittää ja kroonistaa keuhkoklamydiainfektiota (von Herzen ym. 1998). Tuoreet seroepidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että keuhkoklamydia on keuhkosyövän riskitekijä (Laurila ym. 1997) (taulukko 2). Tässäkin tapauksessa klamydia näyttää liittyvän levyepiteelisyöpään. Haemophilus influenzae on toinen yleinen hengitystieinfektioita aiheuttava mikrobi, joka myös voi aiheuttaa kroonista bronkiittia ja liittyy tupakointiin, mutta se ei lisää keuhkosyöpäriskiä. Keuhkoklamydian ja keuhkosyövän liittyminen toisiinsa on nuoremmissa ikäryhmissä selvempää kuin vanhemmissa. Keuhkoklamydia saattaa siis nopeuttaa keuhkosyövän kehittymistä erityisesti tupakoitsijoilla. On selvää, että vaikka keuhkoklamydian syyosuus keuhkosyövän etiologiassa olisi vähäinenkin, sillä voi kuitenkin olla väestötasolla suuri merkitys. Onko klamydioiden ja syövän yhteys selitettävissä biologisesti? Koska monet muutkin krooniset bakteeritulehdukset näyttävät lisäävän syövän vaaraa (Rosin ym. 1994), klamydian osuus syövän etiologiassa ei olisi yllättävää. Esimerkiksi kroonista mahakatarria aiheuttava mikrobi Helicobacter pylori näyttää liittyvän mahasyöpään. Jo vuonna 1936 lymphogranuloma venereum (LGV), joka on C. trachomatiksen L2-kannan aiheutta- 267

4 ma infektio, liitettiin anogenitaalialueen syövän kehittymiseen (Schachter 1978). Klamydia aiheuttaa tyypillisesti kroonisia tai subkliinisiä infektioita. Krooninen tai subkliininen klamydiainfektio muuttaa elimistön immunologista järjestelmää. Erityisesti klamydian stressiproteiinit ja näistä nimenomaan 60 kilodaltonin stressiproteiini HSP60 (Morrison ym. 1989), vaikuttavat elimistön soluvälitteiseen ja humoraaliseen immuunivasteeseen. Klamydia onkin immunomodulaattori, ja monet klamydiainfektion jälkiseuraukset, kuten munanjohdinvaurio, kehittyvät suurelta osin ei vain tulehduksen jälkitilana vaan kudokselle epäedullisen immuunivasteen seurauksena (Paavonen ja Lehtinen 1994). Immuunivastetta muuntavat auttaja-t-solujen tuottamat sytokiinit, erityisesti Th1-vasteeseen liittyvä gammainterferoni. Näin ollen klamydia voi indusoida immuunivasteen häiriöitä, jotka saattavat altistaa pahanlaatuisen taudin kehittymiselle. Olemme jo aikaisemmin osoittaneet, että kohdunkaulan HPV-infektio paranee huonommin niillä, joilla on samanaikainen klamydiainfektio (Ylä-Outinen ym. 1990). Krooninen klamydiainfektio voi siis altistaa onkogeenisten tekijöiden (esim. HPV:n onkoproteiinien) aiheuttamalle epiteelivauriolle ja siten nopeuttaa solujen muuttumista pahanlaatuisiksi. HPV16:n ja HPV18:n onkoproteiini E6 hajottaa kasvurajoiteproteiinia p53 estäen apoptoosia (Storey ym. 1998). Myös krooninen klamydiainfektio voi olla apoptoosia estävä tekijä. Kirjallisuutta Anttila L, Grenman S. Hedelmättömyys ja munasarjasyöpä. Duodecim 1997; 113: Bjørge T, Dillner J, Anttila T, ym. Prospective seroepidemiological study of role of the human papillomavirus in non-cervical anogenital cancers. BMJ 1997; 315: Bosch F X, Cardis E. Cancer incidence correlations: genital, urinary and some tobacco-related cancers. Int J Cancer 1990; 46: Brinton L A. Epidemiology of cervical cancer overview. Kirjassa: Muñoz N, Bosch FX, Shah K V, Meheus A toim. The epidemiology of human papillomavirus and cervical cancer. IARC Sci Publ, no New York, Oxford University Press, 1992, s Burmeister L, Healy D. Ovarian cancer in infertility patients. Ann Med 1998; 30: Dillner J, Kallings I, Brihmer C, ym. Seropositivities to human papillomavirus types 16, 18, or 33 capsids and to Chlamydia trachomatis are markers of sexual behavior. J Infect Dis 1996; 173: Dillner J, Lehtinen M, Bjørge T, ym. A prospective, seroepidemiological study of human papillomavirus infection as risk factor for invasive cervical cancer. J Natl Cancer Inst 1997; 89: Gerbase A C, Rowley J T, Mertens T E. Global epidemiology of sexually transmitted diseases. Lancet 1998; 351 Suppl 3: S2 S4. Hakama M, Lehtinen M, Knekt P, ym. Serum antibodies and subsequent cervical neoplasms. A prospective study with 12 years follow-up. Am J Epidemiol 1993; 137: Hankinsson S E, Hunter D J, Colditz G A, ym. Tubal ligation, hysterectomy, and risk of ovarian cancer. JAMA 1993; 270: von Hertzen L, Leinonen M, Surcel H M, ym. Measurement of sputum antibodies in the diagnosis of acute and chronic respiratory infections associated with Chlamydia pneumoniae. Clin Diagn Lab Immunol 1995; 2: von Herzen L, Surcel H M, Kaprio J, ym. Immune responses to Chlamydia pneumoniae in twins in relation to gender and smoking. J Med Microbiol 1998; 47: Iwasawa A, Nieminen P, Lehtinen M, Paavonen J. Human papillomavirus DNA in uterine cervix squamous cell carcinoma and adenocarcinoma detected by polymerase chain reaction. Cancer 1996; 77: Iwasawa I, Nieminen P, Lehtinen M, Paavonen J. Human papillomavirus in squamous cell carcinoma of the vulva by polymerase chain reaction. Obstet Gynecol 1997; 89: Karvonen M, Tuomilehto J, Pitkäniemi J, ym. Importance of smoking for Chlamydia pneumoniae seropositivity. Int J Epidemiol 1994; 23: Kauppinen M, Saikku P. Pneumonia due to Chlamydia pneumoniae: prevalence, clinical features, diagnosis, and treatment. Clin Infect Dis 1995; 21: S Kiviat N, Paavonen J, Brockway J, ym. Cytologic manifestations of vaginal and cervical infections. Epithelial and inflammatory cellular changes. JAMA 1985; 253: Koutsky L, Holmes K K, Critschlow C W, ym. A cohort study of the risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 in relation to papillomavirus infection. N Engl J Med 1992; 327: Koutsky L A, Kiviat N B. Genital infectious agents and invasive cervical cancer. Lancet 1993; 342: Kuo C C, Shor A, Campbell L A, ym. Demonstration of Chlamydia pneomoniae in atherosclerotic lesions of coronary arteries. J Infect Dis 1993; 167: Laurila A L, Anttila T, Läärä E, ym. Serological evidence of an association between Chlamydia pneumoniae infection and lung cancer. Int J Cancer 1997; 74: Lehtinen M, Dillner J, Luostarinen T, ym. Nested case control study of the role of human papillomavirus type 16 and Chlamydia trachomatis in cervical carcinoma. BMJ 1996; 312: Morrison R P, Beland R P, Lyng K, ym. Chlamydia disease pathogenesis. The 57-kDa chlamydial hypersensitivity is stress response protein. J Exp Med 1989; 169: Muñoz N, Bosch F X. HPV and cervical neoplasia: review of case-control and cohort studies. Kirjassa: Muñoz N, Bosch F X, Shah K V, Meheus A, toim. The epidemiology of human papillomavirus and cervical cancer. IARC Sci Publ, no New York: Oxford University Press, 1992, s Neumann P, Gharib S, Weinstein M. The cost of successful delivery with in in vitro fertilization. N Engl J Med 1994; 331: Paavonen J, Anttila T, Koskela P, ym. Chlamydia trachomatis and cervical cancer. Kirjassa: R.S. Stephens ym. toim. Chlamydial infections. Proceedings of the 9 th International Symposium on Human Chlamydial Infection, 1998, s Paavonen J, Kiviat N, Wölner-Hanssen P, ym. Colposcopic manifestations of cervical and vaginal infections. Obstet Gynecol Surv 1988; 43: Paavonen J, Lehtinen M. Immunopathogenesis of chlamydial pelvic inflammatory disease. The role of heat-shock proteins. Infect Dis Obstet Gynecol 1994; 2: Paavonen J, Lehtinen M. Chlamydial pelvic inflammatory disease. Human Reprod 1996; 2: Paavonen J, Vesterinen E, Mayer B, ym. Genital Chlamydia trachomatis infection in patients with cervical atypia. Obstet Gynecol 1979; 54: Peto R, Lopez A D, Boreham J, ym. Mortality from tobacco in developed countries: indirect estimation form national vital statistics. Lancet 1992; 339: Puolakkainen M, Vesterinen E, Purola E, ym. Persistence of chlamydial antibodies after pelvic inflammatory disease. J Clin Microbiol 1989; 23: Risch H A, Howe G R. Pelvic inflammatory disease and the risk of epithelial ovarian cancer. Cancer Epidemiol Biomark Prev 1995; 4: Rosin M P, Anwar W A, Ward J A. Inflammation, chromosomal instability and cancer: the schistosomiasis model. Cancer Res 1994; J. Paavonen ja P. Saikku

5 (Suppl): Rossing M A, Daling J R, Weiss N S. Ovarian tumors in a cohort of infertile women. N Engl J Med 1994; 331: Rossing M A, Daling J R, Weiss N S. Risk of ovarian cancer after treatment for infertility. N Engl J Med 1995; 332: Saikku P. Chlamydia pneumoniae clinical spectrum. Kirjassa: R S Stephens, ym. toim. Chlamydial infections. Proceedings of the 9 th International Symposium on Human Chlamydial Infection, 1998, s Saikku P, Leinonen M, Tenkanen L, ym. Chronic Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor for coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. Ann Intern Med 1992; 116: Saikku P, Wang S P, Kleemola M, ym. An epidemic of mild pneumonia due to an unusual strain of Chlamydial psittaci. J Infect Dis 1985; 151: Schachter J. LGV and cancer. Kirjassa: Schachter J, Dawson CR, toim. Human Chlamydial infections. Littleton: PSG Publishing Co, 1978 s Schachter J, Hill E C, King E B, ym. Chlamydia trachomatis and cervical neoplasia. JAMA 1982; 248: Storey A, Thomas M, Kalita A, ym. Role of a p53 polymorphism in the development of human papillomavirus-associated cancer. Nature 1998; 393: Whittemore A S. The risk of ovarian cancer after treatment for infertility. N Engl J Med 1994; 331: Ylä-Outinen A, Lehtinen M, Romppanen U, ym. Chlamydia trachomatis is a risk factor of persistent koilocytotic atypia. Kirjassa: Bowie W R, Caldwell H D, Jones R P, ym. toim. Chlamydial infections. Proceedings of the Seventh International Symposium on Human Chlamydial Infections. 1990, s JORMA PAAVONEN, professori jorma.paavonen@helsinki.fi HYKS:n naistenklinikka Haartmaninkatu Helsinki Aikakauskirjan pyytämä artikkeli Jätetty toimitukselle PEKKA SAIKKU, tutkimusprofessori Kansanterveyslaitos Oulun osasto PL Oulu 269