KATSAUS. Interferonit veritautien hoidossa. Esa Jantunen ja Tapio Nousiainen

Transkriptio

1 KATSAUS Esa Jantunen ja Tapio Nousiainen Interferonit kuuluvat ns. biologisiin vasteenmuuntajiin, joilla on muun muassa antiproliferatiivisia ja solujen erilaistumista indusoivia ominaisuuksia. Näihin lääkkeisiin on kohdistettu suuria toiveita monien veritautien hoidossa. Interferoni on käypä hoito karvasoluleukemiassa. Kroonisessa myelooisessa leukemiassa interferoni parantaa ennustetta muihin lääkehoitoihin verrattuna. Muissakin kroonisissa myeloproliferatiivisissa taudeissa interferonihoidolla on kiistattomasti tehoa, mutta sen käyttö ei vielä ole vakiintunut. Vilkkaasta tutkimuksesta huolimatta interferonin asema myelooman ja follikulaarisen lymfooman hoidossa on edelleen epäselvä. Joissakin tutkimuksissa hoitovasteen kesto on ollut pidempi interferonia saaneilla, mutta vaikutus elinaikaan on ollut vähäisempi. Myeloomapotilailla autologisen kantasolusiirron jälkeinen interferonihoito pidentänee sekä hoitovasteen kestoa että elinaikaa. Interferoneilla on monia immunomodulatiivisia ominaisuuksia, ja näiden perusteella interferoneille voi lähiaikoina löytyä uusia käyttöaiheita. Interferonit ovat sytokiinien ryhmään kuuluvia aineita, joilla on muun muassa antiproliferatiivisia, erilaistumista indusoivia ja immunomodulatiivisia vaikutuksia. Rakenteensa perusteella ne voidaan jakaa alfa-, beeta- ja gammainterferoneihin. Alun perin interferoneita tuotettiin soluviljelyolosuhteissa, mutta nykyään käytettävissä on myös rekombinanttitekniikka. Suomessa on markkinoilla kaksi rekombinanttialfainterferonia (alfa-2a, alfa-2b) ja kaksi ihmisen leukosyyteissä tuotettua interferonia (ns. luonnolliset interferonit). Valtaosa kliinisistä tutkimuksista on tehty rekombinantti-interferoneilla. Interferonien biologiset vaikutukset ovat sangen moninaisia (taulukko 1). Nämä vaikutukset välittyvät solukalvolla olevien reseptorien kautta (Silvennoinen ym. 1993). Interferonin sitouduttua reseptoriin tämä kompleksi lähettää viestin tumaan, jossa tapahtuu geenitranskription muutoksia. Interferoneilla on osoitettu olevan selvä antiproliferatiivinen vaikutus monissa tutkituissa T a u l u k k o 1. Interferonien vaikutusmekanismeja. Proliferaation esto Solusyklin säätely Apoptoosin induktio Angiogeneesin esto Erilaistumisinduktio Yksin Yhdessä retinoidien kanssa Immunomodulaatio Luonnollisten tappajasolujen (NK-solut) stimulaatio Makrofagien stimulaatio Vaikutukset muihin sytokiineihin Antigeeniekspression säätely (major histocompatibility complex) kasvainsolulinjoissa. Vaikutusmekanismin yksityiskohdat tunnetaan toistaiseksi huonosti. Interferonit vaikuttavat kuitenkin monien solusyklin säätelyyn vaikuttavien proteiinien synteesiin, ja ne voivat aiheuttaa myös kasvainsolujen apoptoosia (Grander ym. 1997) Duodecim 1998; 114: E. Jantunen ja T. Nousiainen

2 T a u l u k k o 2. Kontrolloituja tutkimuksia interferonien käytöstä myelooman ylläpitohoidossa. Tutkimus Alkuhoito Ylläpitohoito Potilaita Hoitovasteen Elinaika ja annos kesto (kk) (kk) Mandelli ym MP, VMCP, VBAP IFNα-2b 9 MU/viikko Ei hoitoa p= NS Cooper ym MP IFNα-2b 3 MU/m 2 /viikko Ei hoitoa NS Salmon ym VCCP, VBAP, VAD IFNα-2b 9 MU/viikko Ei hoitoa NS 38 NS Browman ym MP IFNα-2b 9 MU/viikko Ei hoitoa p< NS Ludwig ym VMCP ± IFN IFNα-2b 6 MU/viikko Ei hoitoa 54 8 p< p<0.05 Westin ym MP IFNα-2b 15 MU/viikko /46 2 Ei hoitoa 64 6 p< /43 2 NS Rajamäki ym MP ± IFN IFNα-2b 15 MU/viikko 22 17? Ei hoitoa NS? M = melfalaani, P = predniso(lo)ni, V = vinkristiini, C = syklofosfamidi, B = karmustiini, A = doksorubisiini, D = deksametasoni, IFN = interferoni, NS = ei merkitsevää eroa 1 Elinaika laskettuna ylläpitohoidon alusta 2 Elinaika laskettuna hoidon alusta Myelooma Mellstedtin ym. (1979) pioneerityön jälkeen on julkaistu runsaasti eri tavalla suunniteltuja kliinisiä tutkimuksia myeloomapotilaiden interferonihoidosta. Interferoneilla yksinäänkin saadaan aikaan objektiivisia hoitovasteita osalle aiemmin hoitamattomista potilaista (Åhre ym. 1984). Pääasiassa interferonia on kuitenkin käytetty sekä induktiohoidon yhteydessä että solunsalpaajalääkityksen jälkeen ylläpitohoitona. On mahdollista, että liittämällä interferoni konventionaaliseen induktiohoitoon voidaan lisätä objektiivisten hoitovasteiden määrää jonkin verran (Montuoro ym. 1990, Österborg ym. 1993), mutta tätä ei ole havaittu läheskään kaikissa tutkimuksissa (Cooper ym. 1993, Ludwig ym. 1995, The Nordic Myeloma Study Group 1996). Viime vuosikymmenen aikana on tehty monia kontrolloituja tutkimuksia myeloomapotilaiden ylläpitohoidosta alfainterferonilla. Tällaisia tutkimuksia on koottu taulukkoon 2. Useimmissa tutkimuksissa hoitovasteen kesto on ollut interferoniryhmässä pidempi (Mandelli ym. 1990, Browman ym. 1995, Westin ym. 1995), mutta elinaika ei näytä merkitsevästi pitenevän (Mandelli ym. 1990, Cooper ym. 1993, Salmon ym. 1994, Westin ym. 1995, The Nordic Myeloma Study Group 1996). Kun otetaan huomioon erityisesti iäkkäämmillä potilailla yleiset hoitomyöntyvyysongelmat ja toisaalta interferonin sivuvaikutukset, joudutaan tarkkaan harkitsemaan hoidon hyötyjä, vaikutusta elämänlaatuun ja taloudellisia seuraamuksia. Näyttäisikin siltä, että interferonihoitoa ei voida pitää myeloomaa sairastavan vakiohoitona (Peest ym. 1996). Autologisella kantasolusiirrolla saadaan aikaan enemmän ja parempia vasteita kuin myelooman konventionaalisella hoidolla, mutta lähes kaikilla potilailla tauti relapsoituu tai etenee muutaman vuoden kuluessa intensiivihoidosta. Hoitotulosta on pyritty parantamaan antamalla potilaalle alfainterferonia intensiivihoidon jälkeen. Osa potilaista näyttää sietävän tässä tilanteessa huonosti pieniäkin lääkeannoksia. Interferonin annon 1241

3 T a u l u k k o 3. Kontrolloituja tutkimuksia interferonien käytöstä hidaskasvuisten lymfoomien hoidossa. Tutkimus Hoito Potilaita Seuranta-aika Relapsiton Elinaika (kk) elinaika Interferonit alkuhoidossa Price ym Chlb + IFNα-2b % 3 v 75 % 3 v Chlb % 3 v p=0.07 NS Smalley ym COPA + IFNα-2b % 5 v 61 % 5 v COPA % 5 v p< % 5 v NS Peterson ym Cy + IFNα-2b % 3 v 78 % 3 v Cy % 3 v NS 80 % 3 v NS Solal-Celigny ym CHVP + IFNα-2b kk 83 kk CHVP kk p< kk p<0.01 Interferonit ylläpitohoidossa Price ym Chlb => IFNα-2b % 3 v 75 % 3 v Chlb => ei hoitoa % 3 v p=0.01 NS Hagenbeek ym COP +RT => IFNα-2b kk 84 kk COP + RT => ei hoitoa kk p=0.04 NS Unterhalt ym COP, PmM => IFNα-2b 82? 31 kk? COP, PmM => ei hoitoa kk p=0.048 Aviles ym Mtx, CEOP-Bleo => IFNα-2b % NR Mtx, CEOP-Bleo => ei hoitoa % p< kk p<0.001 Chlb = klorambusiili, C = syklofosfamidi, O = vinkristiini, P = predniso(lo)ni, A ja H = doksorubisiini, V = teniposidi, RT = sädehoito, PmM = prednimustiini ja mitoksantroni, Mtx = metotreksaatti, E = etoposidi, bleo = Bleomysiini, IFN = interferoni, NS = ei merkitsevää eroa, NR = ei vielä arvioitavissa 1 Tutkimuksessa interferonia sekä alku- että ylläpitohoidossa aloittaminen myeloomapotilaille kantasolusiirron jälkeen vaikuttaa nykytietojen perusteella hyödylliseltä. Powlesin ym. (1997) tuoreessa tutkimuksesssa sekä hoitovasteen kesto että kokonaiselinaika olivat interferonihoitoa saaneilla pidemmät kuin verrokeilla. Lymfoomat Interferoneilla on yksinkin käytettynä tehoa erityisesti hidaskasvuisissa lymfoomissa ja ihon T-solulymfoomassa (mycosis fungoides). Eniten tutkimuksia interferonien käytöstä on tehty lymfoomien osalta hidaskasvuisissa lymfoomissa, joista yleisin on follikulaarinen lymfooma. Annettaessa pelkästään interferonia saadaan aikaan vähemmän hoitovasteita kuin esimerkiksi klorambusiililla tai syklofosfamidilla. Hidaskasvuisissa lymfoomissa remissio kestää usein vuosia, mutta valtaosalla tauti kuitenkin uusiutuu. Interferonilla tehdyissä tutkimuksissa on pyritty pidentämään remission kestoa ja parantamaan ennustetta antamalla lisäksi alkyloivaa solunsalpaajaa (Price ym. 1991, Peterson ym. 1993) tai monisolunsalpaajahoitoa (Smalley ym. 1992, Solal- Celigny ym. 1993, Hagenbeek ym. 1995, Unterhalt ym. 1995). Käytetyt interferoniannokset ovat olleet vaihtelevia kuten myös hoitoaika. Tärkeimpiä tutkimuksia interferonien käytöstä lymfooman hoidossa on esitetty taulukossa 3. Joissakin tutkimuksissa interferonia on annettu solunsalpaajahoidon kanssa alkuhoitona (Price ym. 1991, Smalley ym. 1992, Peterson ym. 1993, Solal-Celigny ym. 1993) ja toisissa taas solunsalpaajalääkityksen jälkeen ylläpitohoitona (Hagenbeek ym. 1995, Unterhalt ym. 1995, Avilés ym. 1996). Lähes kaikissa tutkimuksissa hoitovasteen kesto on ollut interferonia saaneilla pidempi kuin verrokkiryhmässä. Sen sijaan seuranta-ajan pidentyessä näyttää siltä, että alinaika ei kuitenkaan useimpien tutkimusten mukaan pitenisi interferonihoitoa saaneilla. Tästä yleissäännöstä on joitakin kiintoisia poikkeamia: Solal-Celignyn ym E. Jantunen ja T. Nousiainen

4 (1993) ja Avilesin ym. (1996) tutkimuksissa interferonihoitoa saaneiden elinikä on näyttänyt pitenevän, joskin seuranta-ajat ovat olleet lyhyehköjä, kun otetaan huomioon taudin biologiset piirteet. Koska interferonihoito on kallista, kriittisessä asemassa ovat toisaalta kustannus-hyötyanalyysit, toisaalta elämänlaatuanalyysit. Interferonihoitoa ei voine tässä vaiheessa pitää rutiinimaisena ensilinjan hoitoon kuuluvana follikulaarisissa lymfoomissa. Monisolunsalpaajahoidon tai kantasolusiirrolla tuetun intensiivihoidon jälkeisessä tilanteessa, jossa osalla potilaista voidaan hidaskasvuisissa lymfoomissa todeta jopa molekulaarinen remissio, voisi interferoniylläpitohoidosta olla hyötyä. Näitä kysymyksiä selvittäviä tutkimuksia on menossa, mutta tuloksia ei vielä ole päätelmiin asti. Karvasoluleukemia Karvasoluleukemia on harvinainen krooninen lymfoproliferatiivinen tauti, jonka hoito mullistui 1980-luvulla. Quesada ym. (1984) osoittivat, että huomattavalle osalle potilaista saadaan hematologinen vaste alfainterferonilla. Sittemmin nämä tulokset on varmistettu useissa hoitotutkimuksissa (Golomb ym. 1986, Platanias ja Golomb 1993, Rai ym. 1995). Interferonilla saadaan aikaan hematologinen vaste noin 90 %:lle potilaista, mutta remissio vain %:lle. Remission mediaanikesto on ollut noin kaksi vuotta, ja viiden vuoden kuluttua alle kolmasosa on ollut enää remissiossa (Rai ym. 1995). Yleensä potilaita on hoidettu noin vuosi ja tavallinen interferoniannos on ollut kolme miljoonaa yksikköä kolmesti viikossa. Viime vuosina nukleosidianalogit ovat olleet huomattavan kiinnostuksen kohteina karvasoluleukemian hoidossa. Kladribiinilla on saatu aikaan täydellinen remissio %:lle aiemmin hoitamattomista potilaista (Piro ym. 1990, Estey ym. 1992), ja remissiot näyttävät kestävän pidempään kuin interferonilla hoidetuilla. Kladribiinin ja interferonin suoraa vertailua karvasoluleukemiapotilaiden ensilinjan hoidossa ei ole tehty. Pentostatiini on osoittautunut alfa-interferonia tehokkaammaksi tuoreessa satunnaistetussa tutkimuksessa sekä remission saavuttamisen kannalta että relapsittoman elinajan suhteen (Grever ym. 1995). Tämä lääke ei ole Suomessa markkinoilla. Vaikuttaisi siltä, että viikon kladribiinilääkitys voisi olla paitsi tehokkaampi myös käytännöllisempi ja kustannuksiltaan edullisempi kuin pitkä interferonihoito karvasoluleukemiapotilaan ensihoitona. Krooninen myelooinen leukemia (KML) Ensimmäiset lupaavat kliiniset hoitokokemukset kroonisessa myelooisessa leukemiassa raportoitiin 1980-luvulla (Talpaz ym. 1986). Interferonihoidolla saavutettiin hematologinen remissio valtaosalla potilaista. Vieläkin kiintoisampaa on, että Philadelphia-kromosomin (Ph+) sisältävien solujen määrä pieneni osalla potilaista. Täydellinen sytogeneettinen vaste saadaan aikaan alle 10 %:lle potilaista, mutta objektiivinen sytogeneettinen vaste %:lle. Ph+-klooni ei kuitenkaan häviä täysin interferonihoidolla vaan molekyylitasolla bcl/abl-uudelleenjärjestymä on yleensä todettavissa niilläkin potilailla, joilla ei enää havaita sytogeneettisessä tutkimuksessa Phkromosomia. Sittemmin on tehty useita tutkimuksia, joissa interferonihoitoa on verrattu muihin käytettävissä oleviin lääkityksiin (hydroksiurea, busulfaani) (taulukko 4). Näissä prospektiivisissa satunnaistetuissa tutkimuksissa on osoitettu interferonilla saavutettavan paitsi enemmän sytogeneettisiä vasteita myös pitempi elinaika verrattuna hydroksiureaa (The Italian Cooperative Group 1994, Allan ym. 1995) tai busulfaania saaneisiin (Hehlman ym. 1994, Ohnishi ym. 1995). Vaikka interferonihoito on saavuttanutkin vankan aseman kroonisen myelooisen leukemian hoidossa, on avoimia kysymyksiä runsaasti. Ei tiedetä, mikä on optimaalinen lääkeannos. Asiaa selvittäviä prospektiivisia tutkimuksia on meneillään. Tavallisesti käytetään annosta 6 9 miljoonaa yksikköä vuorokaudessa. Hoidon optimaalinen kesto on myös epäselvä. Potilaat, jotka vastaavat hoitoon (vähintään hematologinen remissio) ja joiden tapauksessa ei ryhdytä allogeeniseen luuytimensiirtoon, hyötyvät pitkästä (loppuiän kestävästä?) hoidosta. Erityisen paljon interferonista näyttävät hyötyvän ne potilaat, joilla saavutetaan 1243

5 T a u l u k k o 4. Kontrolloituja tutkimuksia interferonien käytöstä kroonisen myelooisen leukemian hoidossa. Tutkimus Hoito Potilaita Elinaika Hematologinen Täydellinen (kk) vaste (%) sytogeneettinen vaste (%) Italian Cooperative 1994 IFNα-2a/α-2b HU/BU p< Hehlman ym.1994 IFNα-2a HU NS 90 1 BU p= Allan ym alkuhoidon jälkeen IFNα-2n HU/BU p= Ohnishi ym IFNα-2a BU p= IFN = interferoni, HU = hydroksiurea, BU = busulfaani, NS = ei merkitsevää eroa sytogeneettinen hoitovaste (The Italian Cooperative Study Group 1994, Kantarjian ym. 1995). Toisaalta vaikuttaa siltä, että myös ne potilaat, joilla ei saavuteta sytogeneettistä vastetta, hyötyisivät interferonista verrattuna muuhun lääkitykseen (Allan ym. 1995). Käytännössä näyttää olevan tärkeää saavuttaa interferonihoidolla hematologinen vaste kolmessa kuukaudessa hoidon alusta (Mahon ym. 1996); sytogeneettinen vaste tulee hitaammin. Mikäli potilaalle suunnitellaan allogeenista kantasolusiirtoa, kannattaa pitkää interferonihoitoa välttää. Nuoremmille KML-potilaille, joilla on sopiva sisarusluovuttaja, interferonihoitoa ei aloiteta lainkaan, vaan edetään suoraan allogeeniseen siirtoon. Interferoni näyttää siis parantavan KML-potilaiden ennustetta. Hoito ei ilmeisesti paranna ketään taudistaan, mutta elinaikahyöty on merkittävä. Myös iäkkäämmät potilaat voivat hyötyä interferonista, mutta yli 60-vuotiailla hoidon siedettävyys vaikuttaa kohtalaisen huonolta (Cortes ym. 1996), ja ratkaisujen tuleekin olla yksilöllisiä. KML-potilaan interferonihoito on kallista, ja aiheellisesti sen käytöstä onkin tehty kustannushyötyanalyysejä. Kattanin ym. (1996) tuoreessa tutkimuksessa todettiin interferonihoidon olevan kustannustehokkuudeltaan hyvä alkuvaiheen hoito niillä KML-potilailla, jotka sietävät sen. Interferonin tehoa voidaan lisätä liittämällä hoitoon sytarabiini (Guilhot ym. 1997). Tämä saattaakin olla paras vaihtoehto niille KML-potilaille, joille ei ole sopivaa kantasolujen luovuttajaa tai joilla allogeenisen kantasolusiirron riskit arvioidaan suuriksi (Goldman 1997). Interferonihoitoa on annettu menestyksekkäästi myös sellaisille potilaille, joilla KML uusii allogeenisen kantasolusiirron jälkeen (Higano ym. 1992, Pigneux ym. 1995). Interferonihoito onkin käypä hoito luovuttajaperäisten lymfosyyttien siirron ohella niillä potilailla, joilla todetaan allogeenisen kantasolusiirron jälkeen sytogeneettinen tai hematologinen relapsi. Muut krooniset myeloproliferatiiviset taudit Essentiaalinen trombosytoosi (ET). Giles ym. (1988) raportoivat ensimmäisinä ET-potilaiden suotuisista vasteista interferoniin. Tämän jälkeen on julkaistu useita pieniä sarjoja kyseistä tautia sairastavien interferonihoidosta. Trombosyyttimäärä saadaan normaaliksi valtaosalla potilaista (Gisslinger ym. 1991). Induktiohoidossa käytetyt interferoniannokset ovat olleet vaihtelevia, mutta vasteen saavuttamisen jälkeen tarvittava ylläpitoannos on yleensä pieni (3 miljoonaa yksikköä 2 3 kertaa viikossa). Oireisilla potilailla myös perustautiin liittyvä oireisto lievittyy usein samalla tehokkaasti E. Jantunen ja T. Nousiainen

6 Koska ET-potilaat ovat usein nuoria ja huomattava osa on naisia eikä interferoni ole mutageeninen tai leukemogeeninen, on kiinnostus nimenomaan nuorten ET-potilaiden interferonihoitoon lisääntynyt viime vuosina. Interferonin käyttöä kannattaakin harkita nimenomaan silloin, kun kyseessä on nuori oireinen ET-potilas ja halutaan välttää muita nykyisin käytössä olevia myelosuppressiivisia hoitomuotoja (Barbui ym. 1996). Vaikka pisimmät hoitokokemukset ovat jo usean vuoden ajalta, tieto interferonin pitkäaikaisvaikutuksista ET-potilaiden taudinkulkuun puuttuu vielä. Polycythaemia vera (PV). Useita pieniä aineistoja interferonilla hoidetuista PV-potilaista on julkaistu viime vuosina. Interferonilla voidaan vähentää tähän tautiin liittyvää kiihtynyttä myeloproliferaatiota. Venesektioiden tarve loppuu noin 70 %:lla potilaista ja trombosytoosi korjaantuu tai lievittyy valtaosalla (Reilly ym. 1996). Lisäksi pernan koko usein pienenee (Silver 1993). Polycythaemia veraan usein liittyvän hankalan kutinan lievityksessä interferoni on tehokas (Muller ym. 1995, Taylor ym. 1996). Vasteen säilyttäminen vaatii valtaosalla potilaista jatkuvaa ylläpitohoitoa, mutta annos voi tällöin olla varsin pieni. Toistaiseksi ei ole tietoa siitä, voidaanko interferonihoidolla muuttaa polycythaemia veran luonnollista kulkua eli vähentää myelofibroosin ja akuutin leukemian riskiä. Koska kyseessä on kallis ja pitkäkestoinen hoitomuoto, potilaiden valinta on keskeisessä asemassa. Interferonin antamista voisi nykytietojen pohjalta harkita erityisesti silloin, kun kyseessä on nuorehko PV-potilas, jolla on tarvetta myelosuppressiiviseen hoitoon, ja muita nykyisin tarjolla olevia vaihtoehtoja halutaan pitkäaikaishaittojen vuoksi välttää. Idiopaattinen myelofibroosi. Toistaiseksi on kertynyt varsin vähän kokemuksia interferonihoidon tehosta idiopaattisessa myelofibroosissa (Sacchi 1995). Aineistot ovat olleet pieniä ja taudin vaiheet heterogeenisia. Näyttäisi siltä, että pernan koko pienenee ja trombosytoosi lievittyy usein. Anemian lievittymistä on myös kuvattu. Sen sijaan myelofibroosin regressio on harvinaista, eikä interferonihoidon vaikutuksista pitkällä aikavälillä tässä taudissa ole juuri tietoa. Muut veritaudit Edellä mainittujen veritautien lisäksi interferonihoitoa on kokeiltu monissa muissakin tilanteissa. Alustavaa tietoa on mm. siitä, että pieniannoksisella interferonihoidolla saavutettaisiin vasteita Waldenströmin makroglobulinemiassa (Legouffe ym. 1995). Joitakin vasteita on raportoitu saadun aikaan myös myelodysplastisissa syndroomissa (Petti ym. 1996). Interferonivasteista harvinaisissa kroonisissa myeloproliferatiivisissa taudeissa, mm. hypereosinofiilisessä syndroomassa ja systeemisessä mastosytoosissa, on julkaistu tapausselostuksen luonteisia raportteja. Hyvänlaatuisista veritaudeista kannattaa tässä yhteydessä mainita erityisesti idiopaattinen trombosytopeeninen purppura (ITP). Lyhytkestoisella interferonihoidolla on pienissä sarjoissa (Dubbeld ym. 1994, Fukimura ym. 1996) saatu aikaan osalle ITP-potilaista hoitovasteita tilanteissa, joissa tauti ei ole reagoinut tavallisiin hoitoihin. Interferonihoidon sivuvaikutukset Interferonihoidon sivuvaikutukset voidaan jakaa akuutteihin ja kroonisiin. Hoidon aloitukseen liittyy usein kuumetta, lihaskipuja ja väsymystä. Nämä sivuvaikutukset ovat yleensä tehokkaasti lievitettävissä parasetamolilla ( mg ennen interferonipistosta). Yleensä suositetaan lääkkeen ottoa illalla, jolloin akuutit sivuvaikutukset ajoittuisivat yön ajaksi. Hoitoa jatkettaessa nämä alkuvaiheen sivuvaikutukset yleensä lievittyvät ja interferoniannosta voidaan tarvittaessa suurentaa. Interferonihoidon krooniset sivuvaikutukset ovat merkittäviä hoitomyöntyvyyden kannalta. Ne ovat osin potilaskohtaisia, osin annoksesta riippuvaisia. Pitkäaikaisessa käytössä tärkeitä potentiaalisia sivuvaikutuksia ovat väsymys, ruokahaluttomuus ja depressio. Joskus annoksen pienentäminen auttaa, joskus joudutaan hoito lopettamaan kokonaan. Kun otetaan huomioon interferonihoidon tavalliset sivuvaikutukset, on potilaan informoimisella ja potilas-lääkärisuhteella huomattavan suuri merkitys sekä hoitoa aloitettaessa että myöhem- 1245

7 min. Suurennettaessa annoksia on syytä huolellisesti seurata potilaan tuntemuksia. On paikallaan pyrkiä pienimpään tehoavaan ylläpitoannokseen niissä tilanteissa, joissa vaste on saavutettu eikä käytettävissä oleva tieto puolla suurempien annosten käyttöä; tällä seikalla on hoitomyöntyvyyden lisäksi mitä huomattavin terveystaloudellinen merkitys. Lopuksi Interferonit ovat herättäneet kiinnostusta hematologiassa jo pitkään. Suurimmat tämän ryhmän lääkkeisiin asetetut toiveet eivät näytä toteutuneen. Interferoneilla on kuitenkin kiistattomia biologisia vaikutuksia, jotka antavat niille tärkeän sijan hematologisessa hoitoarsenaalissa. Erityisesti interferonien immunomodulatiiviset ominaisuudet ovat viime aikoina ylläpitäneet aktiivista kliinistä tutkimusta tällä rintamalla. Kiintoisalta vaikuttaa esimerkiksi autologisen kantasolusiirron jälkeinen immunomodulaatio, jossa pyritään jäännöstaudin nujertamiseen. Tällaisessa tarkoituksessa on käytetty alfainterferonia yhdessä syklosporiinin (Gryn ym. 1997) tai IL-2:n kanssa (Nagler ym. 1997). Interferonien tarinassa on tuskin vielä kirjoitettu viimeistä lukua. Kirjallisuutta Allan N C, Richards S M, Shepherd P C A. UK Medical Research Council randomised, multicenter trial of interferon-alpha-n1 for chronic myeloid leukemia: improved survival irrespective of cytogenetic response. Lancet 1995; 345: Avilés A, Duque G, Talavera A, Guzman R. Interferon alpha-2b as maintenance therapy in low grade malignant lymphoma improves duration of remission and survival. Leuk Lymphoma 1996; 20: Barbui T, Finazzi G, Dupuy E, ym. Treatment strategies in essential thrombocythemia. Leuk Lymphoma 1996; 22 Suppl 1: Browman G P, Bergsagel D, Sicheri D, ym. Randomized trial of interferon maintenance in multiple myeloma: a study of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1995; 13: Cooper M R, Dear K, McIntyre O R. A randomized clinical trial comparing melphalan/prednisone with or without interferon alfa-2b in newly diagnosed patients with multiple myeloma: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol 1993; 11: Cortes J, Kantarjian H, O Brien S, ym. Results of interferon-alpha therapy in patients with chronic myelogenous leukemia 60 years of age and older. Am J Med 1996; 100: Dubbeld P, Hillen H F P, Schouten H C. Interferon treatment of refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol 1994; 52: Estey E, Kurzrock R, Kantarjian H M, ym. Treatment of hairy cell leukemia with 2-chlorodeoxyadenosine (2-CdA). Blood 1992; 79: Fukimura K, Takafuta T, Kuriya S-I, ym. Recombinant human interferon alpha-2b (rh-ifnalpha-2b) therapy for steroid resistant idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 1996; 51: Giles F J, Singer C R J, Gray A G, ym. Alpha-interferon therapy for essential thrombocythaemia. Lancet 1988; 2: Gisslinger H, Chott A, Scheithauer W, ym. Interferon in essential thrombocythaemia. Br J Haematol 1991; 79 Suppl 1: Goldman J M. Optimizing treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1997; 337: Golomb H M, Jacobs A, Fefer A, ym. Alpha-2 interferon therapy of hairy-cell leukemia: a multicenter study of 64 patients. J Clin Oncol 1986; 4: Grander D, Sangfelt O, Erickson S. How does interferon exert its cell growth inhibitory effect? Eur J Haematol 1997; 59: Grever M, Kopecky K, Foucar M K, ym. Randomized comparison of pentostatin versus interferon alfa-2a in previously untreated patients with hairy cell leukemia: an Intergroup Study. J Clin Oncol 1995; 13: Gryn J, Johnson E, Golman N, ym. The treatment of relapsed or refractory intermediate grade non-hodgkin s lymphoma with autologous bone marrow transplantation followed by cyclosporine and interferon. Bone Marrow Transplant 1997; 19: Guilhot F, Chastang C, Michallet M, ym. Interferon alpha-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1997; 337: Hagenbeek A, Carde P, Somers R, ym. Interferon-alpha-2a vs control as maintenance therapy for low-grade non-hodgkin s lymphoma: results from a prospective randomized clinical trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14: 386 (abstrakti) Hehlman R, Heimpel H, Hasford J, ym. Randomized comparison of interferon-alpha with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. Blood 1994; 84: Higano C, Raskind W H, Singer J W. Use of alpha interferon for the treatment of relapse of chronic myelogenous leukemia in chronic phase after allogeneic bone marrow transplantation. Blood 1992; 80: Kantarjian H, Smith T L, O Brien S, ym. Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia after cytogenetic response to interferon-alpha therapy. Ann Intern Med 1995; 122: Kattan M W, Inoue Y, Giles F J, ym. Cost-effectiviness of interferon-alpha and conventional chemotherapy in chronic myelogenous leukemia. Ann Intern Med 1996; 125: Legouffe E, Rossi J-F, Laporte J-P, ym. Treatment of Waldenstrom s macroglobulinemia with very low doses of alpha interferon. Leuk Lymphoma 1995; 19: Ludwig H, Cohen AM, Polliack A, ym. Interferon alpha for induction and maintenance in multiple myeloma: results of two multicenter randomized trials and summary of other studies. Ann Oncol 1995; 6: Mahon F X, Faberes C, Montastruc M, ym. High response rate using recombinant interferon-alpha in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant 1996; 17 Suppl 3: S33 S37. Mandelli F, Avvisati G, Amadori S, ym. Maintenance treatment with recombinant interferon alfa-2b in patients with multiple myeloma responding to conventional induction chemotherapy. N Engl J Med 1990; 322: E. Jantunen ja T. Nousiainen

8 Mellstedt H, Björkholm M, Johansson B, ym. Interferon therapy in myelomatosis. Lancet 1979; 1: Montuoro A, de Rosa L, de Blasio A, ym. Alpha-2a-interferon/ melphalan/prednisone versus melphalan/prednisone in previously untreated patients with multiple myeloma. Br J Haematol 1990; 76: Müller E W, de Wolf J Th M, Wijermans P W, ym. Long-term treatment with interferon-alpha2b for severe pruritus in patients with polycythemia vera. Br J Haematol 1995; 89: Nagler A, Ackestein A, Or R, ym. Immunotherapy with recombinant human interleukin-2 and recombinant interferon-alpha in lymphoma patients post autologous marrow or stem cell transplantation. Blood 1997; 89: Ohnishi K, Ohno R, Tomonaga M, ym. A randomized trial comparing interferon-alpha with busulfan for newly diagnosed chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood 1995; 86: Peest D, Blade J, Harousseau J-L, ym. Cytokine therapy in multiple myeloma. Br J Haematol 1996; 94: Peterson B A, Petroni G, Oken M M, Ozer H. Cyclophosphamide versus cyclophosphamide plus interferon alfa-2b in follicular low grade lymphomas: a preliminary report of an intergroup trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1993; 12: 366 (abstrakti). Petti M C, Latagliata R, Avvisati G, ym. Treatment of high-risk myelodysplastic syndromes with lymphoblastoid alpha-interferon. Br J Haematol 1996; 95: Pigneux A, Devergie A, Pochitaloff M, ym. Recombinant alphainterferon as treatment for chronic myelogenous leukemia in relapse after allogeneic bone marrow transplantation: a report from the Société Française de Greffe de Moelle. Bone Marrow Transplant 1995; 15: Piro L D, Carrera C J, Carson D A, Beutler E. Lasting remissions in hairy cell leukemia induced by a single infusion of 2- chlorodeoxyadenosine. N Engl J Med 1990; 322: Platanias L D, Golomb H M. Hairy cell leukaemia. Bailliere s Clin Haematol 1993; 6: Powles R, Raje N, Milan B, ym. Outcome assessment of a population-based group of 195 unselected myeloma patients under 70 years of offered intensive treatment. Bone Marrow Transplant 1997; 20: Price C G, Rohatiner A Z, Stewart W, ym. Interferon alfa-2b in the treatment of follicular lymphoma: preliminary results of a trial in progress. Ann Oncol 1991; 2 Suppl 2: Quesada J R, Reuben J, Manning T. Alpha interferon for induction of remission in hairy-cell leukemia. N Engl J Med 1984; 310: Rai K P, Davey F, Peterson B, ym. Recombinant alpha-2b-interferon in therapy of previously untreated hairy cell leukemia: long-term follow-up results of a study by Cancer and Leukemia Group B. Leukemia 1995; 9: Rajamäki A, Ruutu T, Lahtinen R, ym. and the Finnish Leukaemia Group: Interferon priming prior to standard MP courses plus continuous interferon between MP courses in the treatment of multiple myeloma. A randomized multicenter trial of the Finnish Leukaemia Group. Int J Hematol 1996; 64 Suppl. 1: S60 (abstrakti). Reilly J T, Vellenga E, de Wolff J Th M. Interferon treatment of polycythemia vera. Leuk Lymphoma 1996; 22 Suppl 1: Sacchi S. The role of alpha-interferon in essential thrombocythaemia, polycythaemia vera and myelofibrosis with myeloid metaplasia (MMM): a concise update. Leuk Lymphoma 1995; 19: Salmon S E, Crowley J J, Grogan T M, ym. Combination chemotherapy, glucocorticoids and interferon alfa in the treatment of multiple myeloma: a Southwestern Oncology Group Study. J Clin Oncol 1994; 12: Silvennoinen O, Julkunen I, Alitalo K. Interferonien kuuma linja tumaan. Duodecim 1993; 109: Silver R T. Interferon-alpha-2b: a new treatment for polycythemia vera. Ann Intern Med 1993; 119: Smalley R V, Andersen J W, Hawkins M J, ym. Interferon-alfa combined with cytotoxic chemotherapy for patients with non- Hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 1992; 327: Solal-Celigny P, Lepage E, Brousse N, ym. Recombinant interferon alfa-2b combined with a regimen containing doxorubicin in patients with advanced follicular lymphoma. N Engl J Med 1993; 329: Talpaz M, Kantarjian H M, McCredie K, ym. Hematologic remission and cytogenetic improvement induced by recombinant human alpha interferon in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1986; 314: Taylor P C, Dolan G, Ng J-P, ym. Efficacy of recombinant interferon-alpha (rifn-alpha) in polycythaemia vera: a study of 17 patients and analysis of published data. Br J Haematol 1996; 92: The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Interferon-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1994; 330: The Nordic Myeloma Study Group. Interferon-alpha2b added to melphalan for initial and maintenance therapy in multiple myeloma. Ann Intern Med 1996; 124: Unterhalt M, Herrman R, Nahler M, ym. Significant prolongation of disease free survival in advanced low grade non Hodgkin lymphomas (NHL) by interferon alpha maintenance. Blood 1995; 86: 439A (abstrakti). Westin J, Rödjer S, Turesson I, ym. Interferon alfa-2b versus no maintenance therapy during the plateau phase in multiple myeloma: a randomized study. Br J Haematol 1995; 89: Åhre A, Björkholm M, Mellstedt H, ym. Human leukocyte interferon and intermittent high-dose melphalan-prednisone administration in the treatment of multiple myeloma: a randomized clinical trial from the Myeloma Group of Central Sweden. Cancer Treat Rep 1984; 68: Österborg A, Björkholm M, Björeman M, ym. Natural interferonalpha in combination with melphalan/prednisone versus melphalan/prednisone in the treatment of multiple myeloma stages II and III: a randomized study from the Myeloma Group of Central Sweden. Blood 1993; 81: ESA JANTUNEN, LT, ma. apulaisopettaja TAPIO NOUSIAINEN, LL, erikoislääkäri KYS:n sisätautien klinikka PL 1777, Kuopio 1247