ALKUPERÄISTUTKIMUS. Luuytimensiirrosta veren kantasolujen. kokemukset sadan ensimmäisen potilaan autologisesta kantasolujen siirrosta Turussa

Transkriptio

1 ALKUPERÄISTUTKIMUS Luuytimensiirrosta veren kantasolujen siirtoon kokemukset sadan ensimmäisen potilaan autologisesta kantasolujen siirrosta Turussa Kari Remes, Allan Rajamäki, Seija Grenman, Maija Itälä, Marjut Kauppila, Jukka Nikoskelainen, Tarja-Terttu Pelliniemi, Raija Ristamäki, Toivo T. Salmi, Tuula Salmi, Eeva Salminen, Riitta Vanharanta ja Auli Toivanen Hematopoieettisten kantasolujen siirto mahdollistaa syövän suuriannoksiset hoidot ja voi parantaa näin hoitotuloksia lääkitykseen ja sädehoitoon reagoivissa syöpätaudeissa. Autologiset kantasolujen siirrot ovat viime vuosien aikana yleistyneet hematologian ja onkologian piirissä, ja veri on syrjäyttänyt luuytimen kantasolujen lähteenä. TYKS:n luuytimensiirtoyksikössä aloitettiin autologiset siirrot vuonna Olemme analysoineet sadan ensimmäisen potilaamme siirtotulokset. Autologisen kantasolujen siirron avulla intensiivihoidon siedettävyys on hyvä samoin kuin hoidon välitön teho, mutta taudin myöhempi uusiutumistaipumus on suuri. Suurelta osin syövän intensiivihoito on edelleen kokeellista, ja potilaat pitäisi ottaa mukaan hoitomuodon lopullista asemaa selvittäviin tutkimuksiin. Lääkitykseen reagoivissa syöpätaudeissa on yritetty parantaa hoitotuloksia annosten lisäämisellä. Näin on tehty erityisesti pahanlaatuisissa veritaudeissa mutta myös monen kiinteän syöpäkasvaimen hoidossa. Suuriannoksisimmat hoidot aiheuttavat merkittävän luuydinvaurion ja vaativat tuekseen hematopoieettisen kantasolukon siirron. Kantasolulähde voi olla luuydin tai veri, ja se voi olla peräisin vieraasta yksilöstä (allogeeninen siirto) tai omaa kudosta (autologinen siirto). Allogeenisista luuytimensiirroista on kokemuksia 1970-luvun puolivälistä lähtien: suuriannoksinen lääkitys ja allogeeninen luuytimensiirto on monessa hematologisessa syövässä potentiaalisesti parantava hoitomuoto, mutta siihen liittyy huomattava toimenpidekuolleisuus. Saatujen siirtokokemusten perusteella ryhdyttiin pian analogisiin suuriannoshoitoihin autologisen luuytimensiirron (ABMT) avulla. Viime aikoina on veri tullut suosituksi autologisten kantasolujen lähteeksi. Autologisen kantasolujen siirron (autologous stem cell transplantation, ASCT) etuna on pieni toimenpidekuolleisuus, ja suhteellisen vähäisen toksisuuden vuoksi sen käyttö voidaan ulottaa vuotiaisiin saakka. Siihen liittyy kuitenkin suuri taudin uusiutumisen riski. ASCT:n asema eri tautien hoidossa on suurelta osin selvittämättä, sillä toistaiseksi on julkaistu vain hyvin harvoja satunnaistettuja, prospektiivisia tutkimuksia intensiivihoidon hyödystä tavanomaiseen hoitoon verrattuna. TYKS:n sisätautien klinikassa aloitettiin ASCT:t vuonna 1991, aluksi luuytimensiirtoina, mutta pian yhä laajemmalti veren kantasolujen siirtoina (autologous blood cell transplantation, ABCT). Viimeisten kolmen vuoden aikana ABCT on ollut ensisijainen valinta ja tarvittaessa sitä on tuettu myös ABMT:llä. Suuriannoshoitoa ja ASCT:tä käytetään hematologisten käyttöaiheiden lisäksi myös kiinteiden kasvainten hoidossa. Näin on tehty myös TYKS:ssa, missä kantasolujen siirtoyksikköön kuuluvat sisätautien ja lasten- Duodecim 113: ,

2 Aineisto ja menetelmät Ensimmäiset sata potilasta hoidettiin ASCT:llä aikavälillä Ensimmäiset kaksi siirtoa toteutettiin ABMT:llä, mutta jo vuoden 1992 alussa ryhdyttiin käyttämään ABCT:tä, alkuun ABMT:n tukemana mutta vuoden 1993 alusta ensisijaisesti yksinään. ABMT-tukea käytetään edelleen, jos verestä ei saada kerätyksi riittävästi kantasoluja. ASCT-toiminnan kehitys TYKS:ssa on esitetty taulukossa 1. Aineistomme potilaista 96 on aikuisia ja neljä lapsia (5 15-vuotiaita). Yleisimmät ASCT:n aiheet ovat olleet multippeli myelooma ja non-hodgkin-lymfooma, joiden osuus siirroista on ollut 70 %. Viidennes siirroista on liittynyt kiinteiden kasvainten intensiivihoitoon. Ensimmäisten sadan potilaamme siirtoaiheet ja muut tiedot siirtoa edeltäneeltä ajalta on esitetty taulukossa 2. Kolmelle potilaalle on tehty kaksoissiirto eli kaksi peräkkäistä intensiivihoitoa ASCT-tuella, joten siirtojen kokonaismäärä on 103. K a n t a s o l u j e n k e r ä ä m i n e n. Luuytimen keruu on tehty ilman granulosyyttikasvutekijöiden (G-/GM-CSF) käyttöä. Veren kantasolujen keruuta on edeltänyt kantasolujen mobilisaatio kohtalaisen sytopenian aiheuttavan solunsalpaajahoidon ja sitä seuraavan G- tai GM-CSF-stimulaation yhdistelmällä. Vain yksi lymfooma- ja yksi rintasyöpäpotilas saivat pelkän kasvutekijämobilisaation. Yleisin solunsalpaajahoito mobilisaatiossa on ollut suuriannoksinen (4 g/m 2 ) syklofosfamidilääkitys (63 potilasta). Pienempiannoksisen ( g/m 2 ) syklofosfamidihoidon sai kuusi potilasta. Myös erilaisia tautikohtaisia yhdistelmähoitoja solunsalpaajilla käytettiin kantasolujen mobilisoimiseksi erityisesti lymfoomia ja muita kiinteitä kasvaimia hoidettaessa. Veren kantasolut kerättiin Fenwal CS-3000 Plus -afereesilaitteella (Baxter, Ill., USA). Käsitelty kertatilavuus on ollut noin 10 litraa ja keruuaika 2 3 tuntia. Aluksi afereesit aloitettiin veren leukosyyttimäärän alkaessa kasvaa solunsalpaajahoidon jälkeen (> x 10 9 /l) ja saaliin määrää arvioitiin mononukleaarisolujen (MNC) määrällä (tavoite >2 x 10 8 MNC/saajan painokilo). Ensimmäiset potilaat saivat varmuuden vuoksi veren kantasolujen ohella myös luuytimen siirron. Vuoden 1993 alusta siirtoon on käytetty pelkkiä veren kantasoluja, jos MNC-määrä on ollut vähintään 2x10 8 /kg. Sittemmin veren kantasolujen keruun aloitus on perustunut veren CD34-positiivisten (CD34+) solujen määrän seurantaan veren leukosyyttimäärän kasvuvaiheessa: aluksi afereesit aloitettiin veren CD34+-solujen määrän ylittäessä arvon 10 x 10 6 /l, mutta nyttemmin raja-arvona on ollut noin 20 x 10 6 /l. Havaintojemme mukaan CD34+-solujen keruusaalis on varsin tarkasti arvioitavissa keruuaamu- Taulukko 1. Autologiset kantasolujen siirrot TYKS:ssa elokuusta 1991 maaliskuuhun 1996 (potilasmäärä vuosittain). Vuosi ABMT ABMT+ ABCT selabct Yht. ABCT / Kahdelle potilaalle intensiivihoito + ABCT kahdesti ABMT = autologinen luuytimensiirto, ABCT = autologinen veren kantasolujen siirto, selabct = autologinen veren kantasolujen siirto eristetyillä (selektoiduilla) kantasoluilla. tautien klinikoiden (siirtojen suorituspaikat) lisäksi naistentautien ja onkologian klinikat sekä keskuslaboratorion hematologian osasto (siirteiden käsittely ja tallennus sekä kantasolujen viljely ja laskenta). Kuvaamme kokemuksemme TYKS:n sadasta ensimmäisestä potilaasta, jotka ovat saa- neet ASCT:llä tuetun suuriannoshoidon. na veren CD34+-solupitoisuuden avulla: kun pitoisuus on <20x10 6 /l, saalis on niukka, kun taas pitoisuuden ylittäessä arvon 100 x 10 6 /l riittävä solusaalis saadaan yhdellä afereesilla (Remes ym. 1996). Keruutavoitteena on ollut vähintään 4 x 10 6 CD34+-solua/kg; hyväksytty minimimäärä pelkän ABCT:n suorittamiselle on ollut 1.5 x 10 6 /kg. K a n t a s o l u j e n e r i s t y s ( s e l e k t o i n t i ). Laitteisto CD34+-solujen eristämiseen (CellPro Ceprate SC, Wa, USA) saatiin tammikuussa 1995, ja sittemmin eristäminen on ollut tavoitteena myelooma-, lymfooma- ja munasarjasyöpäpotilailla. Eristämisen edellytyksenä on ollut, että kahdella peräkkäisella afereesilla on saatu yhteensä vähintään 5x10 6 CD34+-solua/kg. Tässä aineistossa ABCT on tehty eristetyillä kantasoluilla 24 potilaalle. CD34+-solujen kvantifiointi. Veren CD34+-solumääritys tehtiin kantasolut tunnistavan monoklonaalisen CD34-vasta-aineen (HPCA-2PE, Becton- Dickinson, USA) avulla. Kvantifiointi tehtiin FACS-virtaussytometrilla (Becton-Dickinson). Afereesituotteen CD34+solupitoisuus analysoitiin punasolujen hajottamisen jälkeen (Ortho lysing solution, Ortho Diagnostics, USA) edellä kuvatulla vasta-ainevärjäyksellä pohjoismaisen suosituksen mukaisesti (Johnsen 1995). Puolikiinteää viljelymenetelmää käytettiin hematopoieettisten solujen kasvun pesäkelaskentaan Iscoven ym. (1974) menettelyä mukaillen. Veren ja afereesituotteen MNC kvantifioitiin käyttäen Technicon H2 -analysaattoria (Technicon, Tarrytown, NY, USA). K a n t a s o l u j e n s ä i l y t y s. Keruun tai eristämisen jälkeen kantasolut jäädytettiin ohjelmoitavalla solujen pakastuslaitteella (Planer KRYO Series II Cryofreezer, MI, USA) ja siirrettiin nestetyppisäiliön nestefaasiin ( 196 o C). I n t e n s i i v i h o i t o o n ryhtymisen edellytyksenä on useimmiten ollut se, että tauti on reagoinut suotuisasti solunsalpaajahoitoon. Osalla potilaista ryhdyttiin intensiivihoitoyritykseen taudin ollessa stabiilissa, hoitoon reagoimattomassa tai etenevässä vaiheessa (11 myeloomaa, kaksi lymfoomaa, neljä kiinteää kasvainta). Intensiivihoidon laatu on määräytynyt taudin mukaisesti. Myeloomassa hoitona on ollut suuriannoksinen melfalaani (140 mg/m 2 ) ja kokokehon sädetys (12 Gy viitenä fraktiona, keuhkoannos 9.6 Gy) alle 220 K. Remes ym.

3 Taulukko 2. Ensimmäiset sata autologisen kantasolujen siirron saanutta potilasta diagnoosiryhmittäin (mediaanit ja vaihteluväli ellei toisin ilmoitettu). Diagnoosi Potilaita Ikä, v Taudin kesto, kk Potilaita 1 Aiempien solun- Hoitovaste 2 hoitolinjoilla salpaajakuurien ennen siirtoa määrä Myelooma (37 66) 9 (4 151) (2 37) CR(2), VGPR(10) PR(16), SD(9), PD(2) Lymfoomat (19 64) 22.5 (6 174) (4 26) CR1(6), CR2(17) PR(11), PD(2) Leukemiat (12 53) 23 (7 53) (2 14) CR1/2(3), PR(3) Rintasyöpä 4 43 (37 53) 4 (4 5) 4 2 (2 3) CR(4) Munasarjasyöpä 9 48 (40 57) 9 (7 35) (7 32) CRpat(5) PR(2), PD(2) Muut (4 32) 16.5 (6 32) (5 24) CR1(3), CR2(1) PR(1), PD(1) 1 Potilas saanut yhtä (hoitolinja 1), kahta (hoitolinja 2) tai kolmea (hoitolinja 3) erilaista solunsalpaajayhdistelmää 2 Hoitovasteet (potilaiden lukumäärä): CR = täydellinen remissio, CR1/2 = 1. tai 2. täydellinen remissio, CRpat = patologisesti varmistettu CR, VGPR = erittäin hyvä osittainen remissio (myelooma: muutoin CR, mutta elektroforeesissa M-komponentti; CLL: muutoin CR, mutta CLL-soluja osoitettavissa pintamerkkitutkimuksella), PR = osittainen remissio, SD = vakaa tauti, PD = etenevä tauti 3 Lymfoomat: non-hodgkin-lymfooma 32, Hodgkinin tauti 4 4 Leukemiat: KLL 4, KML 1, ALL 1 5 Muut kasvaimet: sarkoomat 3, kiveskarsinooma 1, neuroblastooma 1, Wilmsin tuumori 1 60-vuotiaille ja pelkkä melfalaanihoito (200 mg/m 2 ) yli 60 vuotta täyttäneille. Lymfoomapotilaiden intensiivihoitona on ollut BEAM (karmustiini 300 mg/m 2, etoposidi 800 mg/m 2, sytarabiini mg/m 2 ja melfalaani 140 mg/m 2 ) lukuun ottamatta kahta potilasta, jotka saivat suuriannoksisen syklofosfamidilääkityksen (120 mg/kg) ja edellä mainitun koko kehon sädetyksen. Viimeksi mainittua esihoitoa on käytetty myös kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa (KLL). Munasarjasyövän intensiivihoitoon annettiin kaikille yhdeksälle potilaalle karboplatiinia ( mg/m 2 ) ja syklofosfamidia ( mg/m 2 ). Kolmantena solunsalpaajana hoitoon liitettiin etoposidi ( mg/m 2 ) seitsemälle potilaalle ja doksorubisiini (120 mg/m 2 ) tai paklitakseli (300 mg/m 2 ) kahdelle. Rintasyövässä käytettiin pohjoismaisen liitännäishoito-ohjelman mukaan CTCb-hoitoa (syklofosfamidi 6 g/m 2, tiotepa 500 mg/m 2 ja karboplatiini 800 mg/m 2 ). Useimpien muiden kiinteiden tuumorien hoidon perustana on ollut suuriannoksinen melfalaanilääkitys. KML-potilas sai esihoidokseen suuriannoksisen busulfaanilääkityksen (16 mg/kg) ja akuuttia lymfaattista leukemiaa (ALL) sairastanut lapsi busulfaania (16 mg/kg) ja syklofosfamidia (120 mg/kg). K a n t a s o l u j e n s i i r t o tunnin kuluttua intensiivihoidon jälkeen kantasolut kuljetettiin nestetyppiastiassa osastolle, sulatettiin +37 o C:n vesihauteessa ja ruiskutettiin heti potilaaseen keskuslaskimokatetrin kautta. Pahoinvoinnin, oksentelun ja vatsakouristusten ehkäisemiseksi potilaat saivat metoklopramidia, difenhydramiinia ja deksametasonia. Siirron jälkeisestä päivästä lähtien potilaat (poikkeuksena KML) saivat granulosyyttikasvutekijää 5 µg/kg/vrk ihon alle, kunnes veren neutrofiilimäärä oli yli 1.0 x 10 9 /l kolmena peräkkäisenä päivänä. Veriarvojen ja yleiskunnon parannuttua myeloomapotilaille on pyritty aloittamaan ylläpitohoito alfainterferonilla (3 MU kolmesti viikossa ihon alle). T u l o s t e n a n a l y s o i n t i. Tässä raportissa on keskitytty mobilisaatiohoidon, CD34+-solujen eristämisen, intensiivihoidon jälkeisen hematologisen toipumisen, hoitovasteiden ja taudin uusiutumisten tarkasteluun. Seuranta ulottuu asti. Tulokset Kantasolujen mobilisaatio. Yleisimmin käytetyn mobilisaatiohoidon eli suuriannoksisen syklofosfamidilääkityksen ja G-/GM-CSF:n ominaispiirteet on esitetty taulukossa 3. Kantasolujen keruu aloitettiin keskimäärin 11 päivän kuluttua em. hoidosta, ja tavoitesaalis saatiin kerätyksi keskimäärin kolmella afereesilla. Kolmannekselle mobilisaatiohoidon saaneista ilmaantui neutropeeninen kuume. Kantasolujen mobilisaatio voi epäonnistua: erityisesti aiempien solunsalpaajakuurien lukumäärä (>10) ja trombosyyttimäärän hidas kasvu mobilisaatiohoidon jälkeen ennakoivat CD34+-solujen huonoa ilmaantumista vereen. Kantasolujen eristäminen. CD34+-solujen eristäminen 24 potilaalla onnistui siten, että eristyksen jälkeinen solusaalis oli keskimäärin 42 % Luuytimensiirrosta veren kantasolujen siirtoon 221

4 T a u l u k k o 3. Kantasolumobilisaatio suuriannoksisen (4 g/m 2 ) syklofosfamidin ja kasvutekijän (G-/GM-CSF 5 µg/ kg/vrk) yhdistelmällä (potilailla, joista CD34+-solutiedot käytettävissä; mediaanit ja vaihteluvälit). Tauti Potilaita Afereesien Korkein CD34+- CD34+- Afereesien Kuume aloitus, vrk pitoisuus veressä, saalis, määrä neutropeniassa x 10 6 /l x 10 6 /kg n % Myelooma (9 19) 72.3 ( ) 6.9 ( ) 3 (1 5) 9 26 Lymfooma (8 19) 62.7 ( ) 8.0 ( ) 3 (2 5) 7 32 (vaihteluväli %) lähtötilanteen CD34+-solumäärästä ja eristetyn saaliin keskimääräinen puhtausaste CD34+-solujen suhteen oli 86 % (69 96 %). Hematologinen toipuminen intensiivihoidosta. Veren neutrofiilien ja trombosyyttien elpyminen ABCT:n jälkeen on selvästi nopeampaa kuin ABMT:n jälkeen (taulukko 4). Tämä heijastuu lyhyempänä sairaalahoitona. Kun veren kantasolujen siirtoa on tuettu myös luuytimensiirrolla, veren neutrofiilit elpyvät nopeasti, mutta trombosyyttimäärän kasvu on hidasta. Tämä heijastaa sitä ilmeistä seikkaa, että veren kantasolusaaliin jäädessä niukaksi myös luuydin on»huonolaatuista». Käytettäessä eristettyjä CD34+-soluja siirtoon hematologinen toipuminen on ollut yhtä nopeata kuin tavanomaisen ABCT:n jälkeen. Intensiivihoidon sivuvaikutukset. Kolme potilasta (3 %) on kuollut intensiivihoidon jälkeisessä neutropeenisessa sepsiksessä. Yksi näistä potilaista oli ABMT:llä hoidettu akuuttia lymfaattista leukemiaa sairastanut lapsi, ja kaksi potilasta (myelooma, lymfooma) menehtyi ABCT:n jälkeen. Molemmilla jälkimmäisistä potilaista oli komplikaatioiden sietoa huonontava lisätauti: toisella oli LED:n vaurioittama sydän ja toisella myeloomamunuaisen aiheuttama dialyysihoitoa vaativa munuaisten vajaatoiminta. Ensimmäinen autologisen siirron elokuussa 1991 saanut potilaamme menehtyi suuriannoshoidon (syklofosfamidi ja koko kehon sädetys) myöhäissivuvaikutukseen pneumoniittiin ja perikardiittiin 41 kuukauden kuluttua siirrosta perustaudin ollessa remissiossa. Muutoin intensiivihoidon siedettävyys oli kohtalaisen hyvä. Pahimmat sivuvaikutukset esiintyivät maha-suolikanavan oireina (suun mukosiitti, ripuli/pahoinvointi) ja kuumeiluna. Vaikea-asteista (WHO:n aste 3 4) mukosiittia, muuta maha-suolikanavan oireilua sekä yli 38 o C:n kuumeilua (WHO:n aste 3 4) esiintyi käytetyimpien intensiivihoitojen yhteydessä seuraavasti: BEAMhoidossa (34 potilasta) 26, 35 ja 12 %:lla; suuriannoksisessa melfalaanihoidossa + koko kehon sädetyksessä (18 potilasta) 39, 11 ja 0 %:lla sekä pelkässä melfalaanihoidossa (19 potilasta) 11, 21 ja 0 %:lla. Vasteet intensiivihoitoon. Intensiivihoito on lisännyt hyvien vasteiden määrää kaikissa diagnoosiryhmissä (taulukko 5). Erityisen selvä vasteiden paraneminen on todettu siirron aikaan osittaisen hoitovasteen saaneilla potilailla, joista huomattava osa saa täydellisen remission tai erittäin hyvän osittaisen hoitovasteen. Analysointiajankohtana keskimääräinen seuranta-aika oli 13 kuukautta (1 50 kk), mikä ei vielä salli hoidon pitkäaikaistulosten tarkastelua. Seuranta-aikana tauti on edennyt seuraavasti: myelooma 11 potilaalla (28 %), lymfooma seitsemällä (19 %), sarkooma kahdella (67 %), rintasyöpä yhdellä (25 %) ja munasarjasyöpä viidellä (56 %) (taulukko 6). Kahdella potilaalla (rabdomyosarkooma ja kiveskarsinooma) intensiivihoito ei tehonnut lainkaan taudin etenemisvaiheessa. Pohdinta Viime vuosien kokemukset osoittavat selvästi, että ASCT on intensiivihoidon käyttökelpoinen tuki. Erityisesti ABCT:n jälkeinen hematologinen toipuminen on nopeaa ja hoidon toksisuus vähäistä (Holoyake ja Franklin 1994, Remes ja Rajamäki 1996). Kuolleisuus toimenpiteeseen on vain noin 2 %. Niinpä ASCT voidaan toteuttaa ikävuoteen saakka. Autologiset siirrot ovatkin nykyisin yleisempiä kuin allogeeniset. 222 K. Remes ym.

5 Taulukko 4. Hematologinen toipuminen intensiivihoidon jälkeen. Veriarvojen paranemista kuvastavat luvut ovat päiviä (mediaani ja vaihteluväli) siirron jälkeen. Siirto- Potilaita Neutrofiilit, Trombosyytit Hemoglobiini Sairaalahoitotapa 1.0 x 10 9 /l, 20 x 10 9 /l, 50 x 10 9 /l, 100 g/l, aika, vrk vrk vrk vrk vrk ABMT (10 40) 32 (20 571) 47 (24 571) 51 (15 571) 26 (17 40) ABMT+ABCT (10 45) 42 (10 584) 154 (15 458) 81 (13 504) 22 (14 53) ABCT (9 45) 1 12 (6 359) 1 16 (10 359) 1 17 (0 361) 1 14 (11 41) 1 ABCTsel (9 18) 1 13 (9 27) 1 17 (10 34) 1 16 (0 73) 1 15 (12 27) 1 1 p < 0.001; eron merkitsevyys verrattaessa ryhmiä ABCT ja ABCTsel ABMT-ryhmään (Mann Whitneyn U-testi). Vuonna 1994 oli Euroopan siirtorekisterin tiedossa 306 hematopoieettisia solujensiirtoja tekevää yksikköä 30 eri maasta ja raportoituja siirtoja , joista allogeenisia ja autologisia (Gratwohl ym. 1996a). Veren suosio kantasolulähteenä on kasvanut, ja omassakin toiminnassamme vuonna % siirroista tehtiin veren kantasoluilla. ABCT:n edellytys on, että kantasolujen mobilisaatio vereen onnistuu ja niitä saadaan kerätyksi riittävästi. Vaikka kantasolut ovat mobilisoitavissa vereen sekä ohimenevän luuytimen laman aiheuttavalla solunsalpaajahoidolla että pelkästään kasvutekijällä, näiden kahden yhdistelmä on tehokkain (Gianni ym. 1989). Käytetyin mobilisaatiosolunsalpaaja erityisesti lymfoproliferatiivisissa taudeissa on ollut suuriannoksinen syklofosfamidi (1.2 7 g/m 2 ), joka mobilisaatiokykynsä lisäksi vaikuttaa myös hoidettavaan tautiin. Kokemukset osoittavat, että siirrettäessä vähintään 2.5 5x10 6 CD34+-solua/kg veriarvot paranevat nopeasti: neutrofiilimäärä 1.0 x 10 9 /l ja trombosyyttiarvo 20 x 10 9 /l saavutetaan vuorokaudessa siirron jälkeen (Schwartzberg ym. 1993, Bensinger ym. 1994), mikä on 1 2 viikkoa nopeampaa kuin käytettäessä luuydintä kantasolujen lähteenä. Luuytimen toiminnan hitaampi elpyminen erityisesti trombosyyttien osalta on odotettavissa, jos vähimmäismäärä siirrettäviä CD34+-soluja on 1 x 10 6 /kg (Bensinger ym. 1994). Afereesein kerättävä CD34+-solusaalis on hyvin ennustettavissa veren CD34+-solupitoisuuden avulla (Haas ym. 1994, Remes ym. 1996). Lymfoproliferatiiviset taudit ovat merkittävimmät aikuispotilaiden autologisen siirron aiheet (Gratwohl ym. 1996b). Viime vuosien aikana kokeellisen intensiivihoidon piiriin ovat tulleet myös kiinteät tuumorit, jotka alusta alkaen ovat olleet lapsipotilailla tärkein siirtoaihe. Lapsilla on kiinteitä kasvaimia yritetty hoitaa suuriannoksisella solunsalpaajalääkityksellä ja ASCT:lla jo yli 20 vuoden ajan, mutta lukuun ottamatta eräitä suu- T a u l u k k o 5. Hoitovasteiden lukumäärä tautiryhmittäin: vaste ennen intensiivihoitoa (E) ja paras vaste (3 6 kk) sen jälkeen (J). Diagnoosi Potilaita CR1/2 VGPR PR SD PD NE Kuollut E J E J E J E J E J E J Myelooma Lymfooma Leukemiat Munasarjasyöpä Rintasyöpä Muut CR1/2 = 1.tai 2. täydellinen remissio, VGPR = erittäin hyvä osittainen remissio, PR = osittainen remissio, SD = vakaa tauti, PD = etenevä tauti, NE = ei arvioitavissa Luuytimensiirrosta veren kantasolujen siirtoon 223

6 T a u l u k k o 6. Taudin uusiutuminen intensiivihoidon jälkeen (mediaanit ja vaihteluvälit). Diagnoosi Potilaita Relapsien Relapsiaika Elossa pysyminen määrä siirrosta, kk siirron jälkeen, kk n % Myelooma (2 36) 31 (9 50+) Lymfooma (3 12) 15 (8 28) Kiinteät kasvaimet (4 11) 12 (6 21+) ren riskin neuroblastooma- ja sarkoomapotilaita hoidon hyödyllisyys on edelleen epäselvä (Ladenstein ym. 1993, Atra ja Pinkerton 1996). Niin aikuisilla kuin lapsilla hoitoaiheiden arviointia vaikeuttaa kontrolloitujen tutkimusten vähäisyys. Multippeli myelooma. Myelooma on omassa aineistossamme ollut yleisin siirtoaihe. Siirroista 17 tehtiin taudin myöhemmässä kuin ensihoitovaiheessa, ja näistä potilaista seitsemällä tauti on siirron jälkeen edennyt. Ensihoitovaiheessa siirron saaneiden (22 potilasta) joukossa tauti on edennyt toistaiseksi vain neljällä. Seuranta-ajat ovat toki vielä lyhyet, keskimäärin 16 kuukautta. Tuore prospektiivinen, satunnaistettu ranskalainen monikeskustutkimus, joka tehtiin 200 myeloomapotilaalla, osoitti ABMT:lla tuetun intensiivihoidon hyödyn ensihoitona tavanomaiseen hoitoon nähden: hyviä vasteita esiintyi merkitsevästi enemmän, ja arvioitu viiden vuoden elossaolo-osuus satunnaistamisen jälkeen oli 52 % intensiivihoitoa saaneilla ja keskimäärin 12 % tavanomaisen hoidon ryhmässä (p = 0.03) (Attal ym. 1996). Nykyisin intensiivihoitoa ja ASCT:tä voidaan pitää ensisijaisena valintana alle 65-vuotiailla myeloomapotilailla. Täydellisen remission saavuttaminen on pitkäkestoisen hoitovasteen merkittävä ennustekijä myeloomassa (Björkstrand ym. 1994, Harousseau ym. 1995, Attal ym. 1996), ja siihen pääsemiseksi intensiivihoito on tehokkain käytettävissä oleva menetelmä. Omassa aineistossamme täydellisten vasteiden määrä lisääntyi kahdesta 16:een intensiivihoidolla. Muita merkittäviä kestävän hoitotuloksen ennustekijöitä ovat vähäinen tautimassa diagnoosivaiheessa, seerumin pieni β 2 - mikroglobuliinipitoisuus ja taudin vastaaminen lääkehoitoon ennen siirtoa (Björkstrand ym. 1994). Interferoniylläpitohoidon merkitys on epäselvä (Björkstrand ym. 1994, Harousseau ym. 1995). Myelooma uusii tai etenee intensiivihoidon jälkeenkin niin, ettei elossapysymiskäyrään ilmaannu selvää tasannetta (Attal ym. 1996). Jäännöstaudin hoitostrategioiden parantaminen on ajankohtainen haaste. Intensiivihoidon jälkeen uusiutunut tauti on useimmiten hillittävissä tavanomaisin hoidoin (Tricot ym. 1995). Intensiivihoidon teho edenneessä myeloomassa ei ole yhtä hyvä kuin varhaisessa taudissa, mutta myös muuhun hoitoon reagoimaton tauti voi vastata intensiivihoitoon, ja vaste saattaa säilyä kohtalaisen pitkään (Gertz ym. 1995, Harousseau ym. 1995). Koska allogeeninen kantasolujen siirto tarjonnee edelleen ainoan mahdollisuuden pysyvään paranemiseen myeloomasta, sen mahdollisuus on pidettävä mielessä nuorehkoja (alle vuotiaita) potilaita hoidettaessa (Barlogie 1991, Anderson 1995, Gahrton ym. 1995). Koska myelooman hoidossa näyttää pitävän paikkansa periaate»mitä enemmän hoitoa, sen parempi», sen loogisena seurauksena on ollut yrittää kahta peräkkäistä kantasolujen siirroin tuettua intensiivihoitoa. Alustavat tulokset ovatkin olleet lupaavia, parempia kuin aiemmilla hoidoilla (Vesole ym. 1994, Björkstrand ym. 1995). Lymfoomat. Intensiivihoidon ja ASCT:n tehosta lymfoomissa on jonkin verran tutkimusnäyttöä. Ensimmäinen kontrolloitu tutkimus toistaiseksi ainoa Hodgkinin taudissa käsitteli intensiivihoidon tehoa uusiutuneessa ja hoitoresistentissä Hodgkinin taudissa 40 potilaalla (Linch ym. 1993). Intensiivihoito (BEAM) tuotti enemmän täydellisiä vasteita ja pidemmän elossa pysymisen kuin pieniannoksinen (mini-) BEAM. Tähänastinen kokemus intensiivihoidosta Hodgkinin taudissa puoltaa tätä hoitoa seuraa- 224 K. Remes ym.

7 vissa tilanteissa: kun ensilinjan lääkityksellä ei saavuteta täydellistä remissiota tai kun tauti uusii kuuden kuukauden kuluessa hoidon päättymisestä tai toisen hoitolinjan jälkeen (Vandenberghe ja Goldstone 1996). Selvä näyttö intensiivihoidon hyödystä tavanomaiseen lääkitykseen nähden on saatu uusiutuneen ja solunsalpaajahoitoon vastanneen kohtalaisen tai erittäin nopeakasvuisen non-hodgkinlymfooman hoidossa ns. PARMA-monikeskustutkimuksessa (Philip ym. 1995). Siinä viiden vuoden elossaolo-osuus intensiivihoidon ja ABMT:n jälkeen oli 53 % ja taudin etenemättömyys 46 %, kun vastaavat luvut tavanomaisen solunsalpaajalääkityksen jälkeen olivat 32 ja 12 % (p = ja 0.001). Tämän perusteella intensiivihoitoa ja ASCT:tä voidaan pitää ensisijaisena vaihtoehtona solunsalpaajahoidolle vastaavassa uusiutuneessa non-hodgkin-lymfoomassa kyseisessä potilasryhmässä. Intensiivihoidon asema kohtalaisen tai erittäin nopeakasvuisen non-hodgkin-lymfooman ensilinjan hoitona on edelleen epäselvä. Ranskalaisessa monikeskustutkimuksessa selvitettiin intensiivihoidon ja ABMT:n tehoa kohtalaisen voimakkaaseen sekventiaaliseen solunsalpaajalääkitykseen nähden potilailla, jotka oli saatu induktiohoidolla täydelliseen remissioon (Haouin ym. 1994). Merkitsevää eroa elossa pysymisessä ei ollut viiden vuoden kuluttua. Kuitenkin niillä potilailla, jotka kuuluivat kansainvälisen ennusteluokittelun mukaan huonon ennusteen ryhmiin, saatiin suuntaa-antava ero intensiivihoidon hyväksi: remissiossa pysyneiden osuudet olivat kolmen vuoden kuluttua 60 vs 41 % (p = 0.07). Hollantilaistutkimuksessa intensiivihoidolla ja ABMT:llä ei ollut parempaa tehoa tavanomaiseen hoitoon nähden potilailla, jotka eivät kolmella induktiokuurilla olleet saavuttaneet remissiota (Verdonck ym. 1995). Remission hidas saavuttaminen ei kuitenkaan ole yleisesti hyväksytty huonon ennusteen merkki. Intensiivihoidon tuloksia arvioitaessa oleellisin seikka lienee potilaiden valinta ensilinjan hoitovaiheessa hyödyn voisivat saada huonoennusteisimmat potilaat. Lisävalaistusta tähän saadaan aikanaan monesta meneillään olevasta huonon ennusteen potilaisiin kohdistuvasta tutkimuksesta. Intensiivihoidon asema on vielä epäselvä myös hidaskasvuisissa lymfoomissa (Armitage 1993, Lazarus 1995). Kuten myeloomassa, myös huonoennusteista non-hodgkin-lymfoomaa sairastavan nuoren potilaan tapauksessa allogeeninen kantasolujen siirto tarjoaa perustellun vaihtoehdon (Chopra ym. 1992, Ratanatharathorn ym. 1994). Myös lymfoomissa intensiivihoidon välitön teho on hyvä. Siirron aikaan osittaisen hoitovasteen saaneista potilaistamme kaikki saavuttivat intensiivihoidolla täydellisen remission, minkä odottaisi parantavan ennustetta. Sama odotus kohdistuu toisen remission aikaan hoidettuihin potilaisiin, joiden ennuste tavanomaisia solunsalpaajahoitoja käytettäessä olisi hyvin huono. Kun autologisen siirron jälkeen ilmaantuu lymfooman relapsi, ennuste on nopeakasvuisissa tautimuodoissa huono: keskimääräinen elinaika on selvästi alle vuoden (Vose ym. 1992). Lyhyt elinaika relapsin jälkeen tuli esiin omillakin potilaillamme: keskimääräinen elinaika oli runsas puoli vuotta. Rintasyöpä. Kiinteiden kasvainten intensiivihoito on tullut aikuisillakin merkittäväksi ASCT:n aiheeksi, vaikka tämä hoitomuoto ei ole standardihoito toistaiseksi yhdessäkään kiinteässä syövässä (Schmitz ym. 1996). Vuonna 1994 jo lähes kolmannes Euroopassa tehdyistä autologisista siirroista kohdistui kiinteisiin kasvaimiin, eniten rintasyöpään (Gratwohl ym. 1996a). Pohjois-Amerikassa rintasyöpä on tullut yleisimmäksi ASCT:n aiheeksi. Rintasyövän ASCT:t aloitettiin Suomessa vuonna 1993 (Joensuu ja Remes 1994). Ensimmäinen satunnaistettu tutkimus intensiivihoidosta ja ASCT:stä ja toistaiseksi ainut kiinteiden kasvainten alueella on tehty metastasoituneen tai levinneen rintasyövän ensihoidosta (Bezwoda ym. 1995). Intensiivihoito tuotti enemmän hyviä vasteita ja pidemmän keskimääräisen eliniän kuin tavanomainen solunsalpaajalääkitys (90 ja 45 viikkoa). Tutkimusraporttia seuranneessa pääkirjoituksessa katsottiin kuitenkin tutkimustuloksen antavan toistaiseksi pienehkön potilasmäärän ja lyhyen seurannan takia aiheen lähinnä jatkotutkimusten suunnitteluun mutta ei lopullisiin hoitokäytäntöjä koskeviin päätelmiin (Kennedy 1995). Niinpä intensiivihoito ja ASCT on edelleenkin tutkimuksellinen hoito, jossa potilaat pitäisi niin liitännäishoidossa Luuytimensiirrosta veren kantasolujen siirtoon 225

8 kuin metastaattisen taudin hoidossakin kanavoida prospektiivisiin kliinisiin tutkimuksiin. Tällaisia käynnissä olevia tutkimuksia ovat Pohjoismaiden rintasyöpäryhmän organisoima kainaloon laajalti levinneen huonon ennusteen rintasyövän laaja satunnaistettu tutkimus, jossa potilaat jaetaan intensiivihoitoon ja tavanomaiseen hoitoon (Joensuu 1996), ja Suomessa aloitettu pienen tuumoritaakan metastasoitunutta rintasyöpää sairastavien vastaava hoitovertailu. Nykytiedon perusteella myös rintasyövässä intensiivihoidon käyttö on rajattava tauteihin, jotka vastaavat solunsalpaajiin. Munasarjasyöpä. Prospektiiviset tutkimukset intensiivihoidon ja tavanomaisen hoidon mahdollisen tehoeron selvittämiseksi on käynnistetty myös huonoennusteisen munasarjasyövän osalta. Kontrolloimattomien tutkimusten valossa intensiivihoidon tulokset ovat olleet lupaavia, kun hoito on annettu osana ensihoitoa potilaille, joilla on ollut siirron aikaan vain vähän jäännöstuumoria (Murakami ym. 1994, Benedetti-Panici ym. 1995, Grenman ym. 1996). Molemmat taudin uusiutumisen vuoksi hoitamamme potilaat, joilla hoitoa edeltäneessä leikkauksessa todettiin makroskooppista tuumoria, ovat menehtyneet tautiinsa vuoden kuluessa siirrosta. Niistä seitsemästä potilaasta, joilla todettiin joko histologisesti varmistettu remissio (viisi potilasta) tai mikroskooppista tuumoria imusolmukkeissa (kaksi potilasta), yksi on kuollut (12 kuukaudessa) ja kolmella on todettu taudin uusiutuminen 6 11 kuukauden kuluttua hoidosta. Kolme potilasta on pysynyt kliinisesti oireettomina (5 20 kuukautta siirrosta). Täten vähäinen kasvainmassa hoidon aikaan ei taannut hyvää vastetta, ja onkin pyrittävä löytämään myös muita potilaiden valintaan vaikuttavia ennustekijöitä. Myös optimaalinen solunsalpaajayhdistelmä on vielä avoin (Grenman ym. 1996). Siirteen puhdistus. Taudin uusimisen esto ASCT:n jälkeen on nykyään keskeisiä kysymyksiä. Uusimisen syynä lienee useimmiten intensiivihoidon jälkeinen jäännöstauti, mutta siirteeseen keruuvaiheessa tulleet syöpäsolut voivat myös edistää taudin uusimista (Brenner ym. 1993). Syöpäsolukontaminaation esiintyminen siirteissä on yleistä, joskin verestä kerätyissä tuotteissa sitä esiintyy vähemmän kuin luuytimessä (Gribben ym. 1991, Mariette ym. 1994, Witzig ym. 1995). Syöpäsoluja voidaan vähentää siirteistä mm. fysikaalis-kemiallisin ja immunologisin keinoin, esimerkiksi syöpäsoluihin kohdistettuja monoklonaalisia vasta-aineita käyttäen, sekä kantasolujen eristyksen avulla (Kvalheim 1996). On saatu viitteitä siitä, että käytettäessä puhdistettuja kantasoluja taudin uusiutuminen siirtojen jälkeen on vähäisempää kuin käsittelemättömien kantasolujen siirron jälkeen (Gribben ym. 1991). Alkuvuodesta 1995 lähtien olemme pyrkineet ensisijaisesti eristettyjen kantasolujen siirtoihin non- Hodgkin-lymfoomissa, myeloomassa ja osassa kiinteitä kasvaimia. Tulevaisuus näyttää, onko siirteen puhtausasteella merkitystä niin kauan kuin jäännöstaudin ongelma säilyy nykyisellään. Lopuksi ASCT mahdollistaa syövän suuriannoksisen hoidon. Verestä kerättyjen kantasolujen käyttöön liittyy lyhyt sytopeniavaihe, lyhentynyt sairaalahoidon tarve ja vähäinen kuolleisuus. Suuriannoksinen solunsalpaajahoito on vakiinnuttanut asemansa myelooman ja kohtalaisen tai erittäin nopeakasvuisen uusiutuneen non-hodgkin-lymfooman hoidossa; muut aiheet muotoutuvat kontrolloidun tutkimusnäytön lisääntyessä. Tulevaisuudelta odotetaan tehokkaampia suuriannoshoitoja ja keinoja taudin uusimisen vähentämiseen. Tällaisia keinoja voivat olla siirteiden puhdistus ja suuriannoksisiin lääkityksiin liitettävät immunologiset hoidot. Vakiintuneet autologisten kantasolujen siirron aiheet merkitsevät Suomessa noin 250:tä ASCT-hoitoa vuodessa, ja määrä lisääntynee tulevaisuudessa. Ainakin toistaiseksi yliopistosairaaloiden kapasiteetti riittää tähän hyvin. Intensiivihoidon piiriin kuuluva alle vuotias potilas on heti diagnoosivaiheessa ennen hoitoihin ryhtymistä lähetettävä intensiivihoitoyksikköön hoitosuunnitelman laatimiseksi. Näin vältetään hoidot (esim. alkyloivat solunsalpaajat, kuten melfalaani, ja sädetykset), jotka vaarantaisivat mahdollisen myöhemmän kantasolujen keruun ja siirron. 226 K. Remes ym.

9 Kirjallisuutta Anderson K C: Who benefits from high-dose therapy for multiple myeloma? J Clin Oncol 13: , 1995 Armitage J O: Bone marrow transplantation for indolent lymphomas. Semin Oncol 20: , 1993 Atra A, Pinkerton C R: Autologous stem cell transplantation in solid tumours of childhood. Ann Med 28: , 1996 Attal M, Harousseau J-L, Stoppa A-M, ym.: A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 335: 91 97, 1996 Barlogie B: Toward a cure for multiple myeloma? N Engl J Med 325: , 1991 Benedetti-Panici P, Greggi S, Scambia G, ym.: High-dose chemotherapy with autologous peripheral stem cell support in advanced ovarian cancer. Ann Med 27: , 1995 Bensinger W I, Longin K, Appelbaum F, ym.: Peripheral blood stem cells (PBSCs) collected after recombinant granulocyte colony stimulating factor (rhg-csf): an analysis of factors correlating with the tempo of engraftment after transplantation. Br J Haematol 87: , 1994 Bezwoda W R, Seymour L, Dansey R D: High-dose chemotherapy with hematopoietic rescue as primary treatment for metastatic breast cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 13: , 1995 Björkstrand B, Goldstone A H, Ljungman P, ym.: Prognostic factors in autologous stem cell transplantation for multiple myeloma: an EBMT registry study. Leuk Lymphoma 15: , 1994 Björkstrand B, Ljungman P, Bird J M, ym.: Double high-dose chemoradiotherapy with autologous stem cell transplantation can induce molecular remissions in multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 15: , 1995 Brenner M K, Rill D R, Moen R C, ym.: Gene-marking to trace origin of relapse after autologous bone-marrow transplantation. Lancet 341: 85 86, 1993 Chopra R, Goldstone A H, Philip T, ym.: Autologous versus allogeneic bone marrow transplantation for non-hodgkin s lymphoma: a case-controlled analysis of the European Bone Marrow Transplant Group registry data. J Clin Oncol 10: , 1992 Gahrton G, Tura S, Ljungman P, ym.: Prognostic factors in allogeneic bone marrow transplantation for multiple myeloma. J Clin Oncol 13: , 1995 Gertz M A, Pineda A A, Chen M G, ym.: Refractory and relapsing multiple myeloma treated by blood stem cell transplantation. Am J Med Sci 309: , 1995 Gianni A M, Siena S, Bregni M, ym.: Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to harvest circulating haemopoietic stem cells for autotransplantation. Lancet 2: , 1989 Gratwohl A, Hermans J, Baldomero H: Hematopoietic precursor cell transplants in Europe: activity in Report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant 17: , 1996(a) Gratwohl A, Hermans J, Baldomero H, ym.: Indications for haemopoietic precursor cell transplants in Europe. Br J Haematol 92: 35 43, 1996(b) Grenman S E, Rantanen V T, Salmi T A: High-dose chemotherapy with autologous stem cell support in advanced ovarian cancer. Ann Med 28: , 1996 Gribben J G, Freedman A S, Neuberg D, ym.: Immunologic purging of marrow assessed by PCR before autologous bone marrow transplantation for B-cell lymphoma. N Engl J Med 325: , 1991 Haas R, Möhle R, Murea S, ym.: Characterization of peripheral blood progenitor cells mobilized by cytotoxic chemotherapy and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor. J Hematother 3: , 1994 Haouin C, Lepage E, Gisselbrecht C, ym.: Comparison of autologous bone marrow transplantation with sequential chemotherapy for intermediate-grade and high-grade non-hodgkin s lymphoma in first complete remission: a study of 464 patients. J Clin Oncol 12: , 1994 Harousseau J L, Attal M, Divine M, ym.: Autologous stem cell transplantation after first remission induction treatment in multiple myeloma: a report of the French Registry on autologous transplantation in multiple myeloma. Blood 85: , 1995 Holyoake T L, Franklin I M: Bone marrow transplants from peripheral blood. Set to transform medical oncology. BMJ 309: 4 5, 1994 Iscove N N, Sieber F, Winterhalter K H: Erythroid colony formation in cultures of mouse and human bone marrow: analysis of the requirement for erythropoietin by gel filtration and affinity chromatography on agarose-concanavalin A. J Cell Physiol 83: , 1974 Joensuu H: Autologous stem cell transplantation in breast cancer. Ann Med 28: , 1996 Joensuu H, Remes K: Autologinen kantasolusiirto rintasyövässä. Duodecim 110: , 1994 Johnsen H E for the Nordic Myeloma Study Group laboratories: Report from a Nordic workshop on CD34+ cell analysis: technical recommendations for progenitor cell enumeration in leukapheresis from multiple myeloma patients. J Hematother 4: 21 28, 1995 Kennedy M J: High-dose chemotherapy of breast cancer: is the question answered? J Clin Oncol 13: , 1995 Kvalheim G: Purging of autografts: methods and clinical significance. Ann Med 28: , 1996 Ladenstein R, Hartmann O, Pinkerton C R: The role of megatherapy with autologous bone marrow rescue in solid tumours of childhood. Ann Oncol 4 [Suppl1]: 45 58, 1993 Lazarus H M: Bone marrow transplantation in low-grade non- Hodgkin s lymphoma. Leuk Lymphoma 17: , 1995 Linch D C, Winfield D, Goldstone A H, ym.: Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet 341: , 1993 Mariette X, Fermand J-P, Brouet J-C: Myeloma cell contamination of peripheral blood stem cell grafts in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy. Bone Marrow Transplant 14: 47 50, 1994 Murakami M, Shinozuka T, Kuroshima Y, ym.: High-dose chemotherapy with autologous bone marrow transplantation for the treatment of malignant ovarian tumours. Semin Oncol 21 [Suppl]: 29 32, 1994 Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, ym.: Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 333: , 1995 Ratanatharathorn V, Uberti J, Karanes C, ym.: Prospective comparative trial of autologous versus allogeneic bone marrow transplantation in patients with non-hodgkin s lymphoma. Blood 84: , 1994 Remes K, Rajamäki A: Autologous stem cell transplantations. Ann Med 28: 79 81, 1996 Remes K, Matinlauri I, Grenman S, ym.: Daily measurements of blood CD34+ cells after stem cell mobilization predict stem cell yield and post-transplant hematopoietic recovery. J Hematother 6: 13 19, 1997 Schmitz N, Gratwohl A, Goldman J M for Accrediation Sub Committee of the EBMT: Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders. Current practice in Europe in 1996 and proposals for an operational classification. Bone Marrow Transplant 17: , 1996 Schwartzberg L, Birch R, Blanco R, ym: Rapid and sustained hematopoietic reconstitution by peripheral blood stem cell infusion alone following high-dose chemotherapy. Bone Marrow Transplant 11: , 1993 Tricot G, Jagannath S, Vesole D H, ym.: Relapse of multiple myeloma after autologous transplantation: survival after salvage therapy. Bone Marrow Transplant 16: 7 11, 1995 Vandenberghe E A, Goldstone A H: Autologous stem cell transplants in lymphomas. Ann Med 28: , 1996 Luuytimensiirrosta veren kantasolujen siirtoon 227

10 Verdonck L F, van Putten W L J, Hagenbeek A, ym.: Comparison of CHOP chemotherapy with autologous bone marrow transplantation for slowly responding patients with aggressive non- Hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 332: , 1995 Vesole D H, Barlogie B, Jagannath S, ym.: High-dose therapy for refractory multiple myeloma: improved prognosis with better supportive care and double transplants. Blood 84: , 1994 Vose J M, Bierman P J, Anderson J R, ym.: Progressive disease after high-dose therapy and autologous transplantation for lymphoid malignancy: clinical course and patient follow-up. Blood 80: , 1992 Witzig T E, Gertz M A, Lust J A, ym.: Serial studies of peripheral blood myeloma cells in patients with multiple myeloma: when is the optimal time for stem cell harvest? Leuk Lymphoma 19: , 1995 KARI REMES, dosentti, erikoislääkäri MAIJA ITÄLÄ, LL, (väit.) erikoislääkäri MARJUT KAUPPILA, LL, erikoislääkäri JUKKA NIKOSKELAINEN, apulaisprofessori AULI TOIVANEN, professori TYKS:n sisätautien klinikka, Turku ALLAN RAJAMÄKI, dosentti, osaston ylilääkäri TARJA-TERTTU PELLINIEMI, dosentti, erikoislääkäri RIITTA VANHARANTA, FM, sairaalakemisti TYKS:n keskuslaboratorion hematologian osasto Turku SEIJA GRENMAN, dosentti, erikoislääkäri TUULA SALMI, dosentti, osastonylilääkäri TYKS:n naistentautien klinikka, Turku RAIJA RISTAMÄKI, LT, erikoislääkäri EEVA SALMINEN, professori TYKS:n syöpätautien klinikka, Turku TOIVO T. SALMI, dosentti, tutkimusjohtaja TYKS:n lastentautien klinikka, Turku Jätetty toimitukselle Hyväksytty julkaistavaksi