Syövän solunsalpaajahoidon keskeisimpiä

Transkriptio

1 Syöpäpotilaan infektiot Valkosolukasvutekijät pahanlaatuisten tautien tukihoitona Pekka Riikonen, Erkki Elonen ja Lasse Teerenhovi Solunsalpaajat ovat keskeinen osa monen syövän hoitoa. Niiden vaikutus kohdistuu syöpäkasvaimen lisäksi muihinkin nopeasti uudistuviin kudoksiin, ja luuydin on erittäin herkkä niiden vaikutuksille. Normaalisti luuydin ei ole koskaan lepotilassa vaan muodostaa jatkuvasti verta ja veren soluja. Tehokkaina annoksina solunsalpaajat aiheuttavat lähes poikkeuksetta laman luuytimen solujen tuotannossa. Mitä suurempi solunsalpaajaannos on, sitä tehokkaammin se yleensä vaikuttaa syöpäkasvaimeen, mutta luuytimen verta muodostavaan kantasoluun voi samalla kehittyä jopa pysyviä vaurioita. Luuytimeen kohdistuva haitta onkin tavallisin solunsalpaajien annoksia rajoittava tekijä. Syövän solunsalpaajahoidon keskeisimpiä haittoja ovat vaikutukset luuytimeen ja siellä verta muodostavaan solukkoon, kantasoluihin. Kantasoluja lamauttava vaikutus näkyy potilaan veressä valkosolujen ja etenkin neutrofiilien vähenemisenä. Neutrofiilit ovat elimistön keskeinen puolustusmekanismi infektioiden aiheuttajia etenkin bakteereita vastaan, ja niiden väheneminen altistaa solunsalpaajahoitoa saavat potilaat tulehduksille. Mitä pitempään neutropenia kestää, sitä alttiimpi potilas on tulehdustaudeille. Aiheuttajabakteerit ovat yleensä peräisin potilaan omasta mikrobifloorasta. Suoliston ja suun limakalvot voivat vaurioitua solunsalpaajalääkityksen vaikutuksesta, jolloin bakteereiden pääsy syvemmälle elimistöön helpottuu. Nämä bakteereiden aiheuttamat tulehdukset ovat vakava uhka potilaan hyvinvoinnille ja lisäävät sairaalapäivien ja mikrobilääkehoitojen määrää. Neutropenioiden ehkäiseminen ja niiden keston lyhentäminen tehokkaan mikrobilääkehoidon ohella on tullut merkittäviksi keinoiksi vähentää sairastavuutta ja kuolleisuutta vakaviin infektioihin. Luuytimen elpymistä solunsalpaajalääkityksen jälkeen voidaan nopeuttaa antamalla valkosolukasvutekijöitä. Kasvutekijät stimuloivat neutrofiilien tuotantoa, nopeuttavat niiden vapautumista luuytimestä verenkiertoon ja tehostavat niiden toimintakykyä. Kasvutekijähoidon aikana valmistuneet valkosolut ovat heti valmiita toimintaan. Ne havaitsevat tulehduspesäkkeet, siirtyvät niihin ja tappavat mikrobeja. Koska bakteeritulehdusten estoon riittää vähäisempi valkosolujen määrä kuin tulehdusten parantamiseen ja taudinaiheuttajien tappamiseen, on kasvutekijöitä käytetty valtaosin ehkäisevästi heti solunsalpaajalääkityksen lopettamisen jälkeen (Riikonen 1995, Elonen 1997). Kliinisessä käytössä on kolme valmistetta, granulosyyttikasvutekijät (G-CSF) filgrastiimi ja lenograstiimi sekä granulosyytti-makrofagikasvutekijä (GM-CSF) molgramostiimi. Kasvutekijöitä annetaan yleensä kerran päivässä ihon alle. Poikkeustapauksissa niitä voidaan antaa myös suoneen. Lääkitystä jatketaan, kunnes veren neutrofiilien määrä on normaalistunut. Kasvutekijäannos on yleensä 5 µg/kg, eikä annoksen suurentaminen yleensä lisää tehoa. Kasvutekijähoitoa jatketaan yleensä 1 2 viikon ajan solunsalpaajahoidon päättymisen jälkeen (Ozer ym. 2000). Duodecim 2002;118:

2 Kasvutekijähoidon ajoitus Ajoitus vaikuttaa kasvutekijähoidon tuloksiin. Neutrofiilien tuotanto luuytimessä kestää useita päiviä, ja kasvutekijähoidosta saatava hyöty edellyttää uusien solujen muodostumista. Kasvutekijähoidon aloittamisen optimaalisesta ajankohdasta on melko vähän tutkimuksia. Useissa keskuksissa on ollut tapana aloittaa hoito solunsalpaajalääkityksen lopettamisen jälkeisenä päivänä. Rahialan ym tutkimuksessa todettiin kuitenkin, että aikaisella (ensimmäisenä solunsalpaajahoidon jälkeisenä päivänä aloitetulla) kasvutekijähoidolla ei ollut etuja verrattuna myöhäisempään aloitusajankohtaan (viides solunsalpaajahoidon jälkeinen päivä). Eroja ei ilmennyt neutropenian kestossa eikä kuumeisten neutropenioiden esiintyvyydessä. Myöhempi aloitus sen sijaan vähensi hoidon kustannuksia. Myöskään soluarvojen normaalistumisessa kantasolujen siirron jälkeen ei ollut vaikutusta sillä, aloitettiinko kasvutekijähoito siirtopäivänä vai vasta 5 7 päivää siirron jälkeen. Myös tulokset, jotka on saatu joukosta akuuttia lymfaattista leukemiaa sairastavia aikuispotilaita, viittaavat samaan suuntaan (Boogaerts ja Demuynck 1996, Elonen ym. 1998, Ozer ym. 2000). Neutropenian ehkäisy Nykyisten suositusten mukaan valkosolukasvutekijöiden profylaktinen käyttö on perusteltua vain, jos solunsalpaajahoidon aiheuttama neutropenia on vaikea ja pitkäkestoinen (yli 10 vrk). Kasvutekijähoitoa pidetään aiheellisena silloin, kun solunsalpaajahoidon aiheuttamaa kuumeisen neutropenian riskiä on vähintään 40 %. Lieviin ja lyhytkestoisiin neutropenioihin liittyvä infektioriski on pieni, eikä infektioihin liity yleensä kuolleisuutta. Kasvutekijöiden turha käyttö lyhytkestoisen neutropenian hoitona aiheuttaa merkittäviä kustannuksia ja vaivaa potilaalle ilman todellista hyötyä (Ozer ym. 2000). Infektion riski voi kuitenkin olla suurentunut esimerkiksi sairauden tai aikaisemman lääke- tai sädehoidon aiheuttaman luuytimen vajaatoiminnan, immuunivajavuuden, kroonisen infektion, kolonisoivien resistenttien mikrobien, avointen haavojen, huonon yleistilan tai laajalle levinneen syövän takia. Näissä ja vastaavissa tilanteissa kasvutekijän käyttö saattaa olla perusteltua, vaikka solunsalpaajahoito ei muuten sitä edellyttäisi (Ozer ym 2000). Sekundaarista profylaksia suositellaan potilaille, joilla on aikaisempien solunsalpaajahoitojen jälkeen esiintynyt ainakin yksi pitkittynyt tai vakava neutropenia tai infektio. Kasvutekijähoito voi olla aiheellinen myös, jos pitkittyvä neutropenia estää merkittävästi solunsalpaajalääkityksen jatkamista eikä solunsalpaaja-annoksen pienentämistä pidetä perusteltuna (Riikonen 1995, Schaison ym. 1998). Kasvutekijät neutropeenisen infektion hoidossa Kasvutekijähoito voidaan myös aloittaa antibioottilääkityksen ohessa potilaan sairastuttua bakteerin aiheuttamaan tulehdukseen. Siitä ovat hyötyneet eniten potilaat, joilla on ollut syvä neutropenia ja bakteriologisesti varmistettu infektio. Nykyisin terapeuttista käyttöä suositellaan mikrobilääkityksen rinnalle neutropeniavaiheen vaikeissa infektioissa, kuten pseudomonas- ja sieni-infektioissa tai kun potilaalla todetaan keuhkokuume, hypotensio, vaikea selluliitti tai monielinvaurio. Neutrofiilit nopeuttavat myös solunsalpaajahoidon vaurioittamien limakalvojen paranemista (Riikonen ym. 1994, Ozer ym. 2000). Valkosolukasvutekijöiden käyttö lapsilla Kasvutekijöiden profylaktisesta käytöstä lapsipotilaiden solunsalpaajahoidon jälkeen on julkaistu lukuisia tutkimuksia (Schaison ym. 1998). Kun kasvutekijän käyttö on yhdistetty vahvaan solunsalpaajahoitoon (kuten akuutissa leukemiassa, neuroblastoomassa tai pehmytkudossarkoomissa), on voitu vähentää merkitsevästi infektioiden määrää ja vaikeutta, anti P. Riikonen ym.

3 bioottihoitojen kestoa ja sairaalapäivien määrää. Tällä on huomattava vaikutus potilaan ja hänen vanhempiensa elämänlaatuun. Lisäksi kasvutekijät ovat osoittautuneet kustannustehokkaiksi tällaisten hoitojen yhteydessä. Luuytimen nopeamman elpymisen vuoksi solunsalpaajahoito-ohjelma voidaan lisäksi toteuttaa tehokkaammin suunnitellun aikataulun mukaisesti ja annoksia pienentämättä tai jopa niitä suurentaen (Riikonen 1995). Valkosolukasvutekijät kantasolujen mobilisaatiossa ja intensiivihoitojen yhteydessä Kasvutekijät mahdollistavat veren kantasolujen keräyksen mobilisoimalla luuytimen kantasolut verenkiertoon. Tämä on yksi keskeisiä valkosolukasvutekijän käyttöaiheita. Veren kantasolujen keräys on syrjäyttänyt autologiset luuytimensiirrot. Verestä kerätyt kantasolut saavat aikaan hematopoieesin nopeamman normaalistumisen intensiivihoidon jälkeen kuin luuytimestä kerätyt. Kasvutekijähoitoa suositellaan intensiivihoidon ja kantasolusiirron jälkeen, koska se vähentää neutropenian kestoa ja infektiokomplikaatioita. Kantasolujen mobilisaatiossa voi normaalia isommalla kasvutekijäannoksella (10 µg/kg) olla vaikutusta kantasolusaaliin määrään; sen sijaan G-CSF:n ja GM-CSF:n välillä ei ole todettu eroja. GM-CSF:n käyttö on vähäistä sen haittavaikutuskirjon vuoksi. Ellei riittävän kantasolumäärän kerääminen onnistu paljon solunsalpaajahoitoa saaneella potilaalla käyttämällä pelkästään G-CSF:ää, voidaan saaliin määrää yrittää lisätä antamalla potilaalle myös GM-CSF:ää. Kasvutekijöitä annetaan myös terveille kantasolujen luovuttajille mobilisaatiohoitona ennen kantasolujen keräämistä (Schaison ym. 1998, Ozer ym. 2000). Kasvutekijät eri taudeissa Pienisoluinen keuhkosyöpä ja lymfoomat. Pienisoluisen keuhkosyövän ja non-hodgkin-lymfooman intensiivisimmissä lääkehoidoissa kuumeinen neutropenia vähenee satunnaistettujen tutkimusten mukaan noin 50 %:lla. Lymfoomissa neutropeenisen kuumeen vaaraa lisäävät mm. yli 60 vuoden ikä, huonoennusteinen tauti sekä laktaattidehydrogenaasin suuri pitoisuus. Tällöin kasvutekijähoito vähentää antibioottien ja sairaalahoidon tarvetta, parantaa potilaiden elämänlaatua ja vähentää hoitoviivettä. Infektiokuolleisuudessa tai lymfooman ennusteessa ei yleensä ole todettu merkitsevää eroa kasvutekijää saaneiden ja verrokkien välillä (Boogaerts ja Demuynck 1996, Gisselbrecht ym. 1997). Non-Hodgkin-lymfooman tavanomainen CHOP-hoito (syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoni) on kuitenkin kevyempi, kuumeisen neutropenian riski alle 60-vuotiailla potilailla on noin 20 %, eikä rutiinimainen primaariprofylaksi kasvutekijällä ole tarpeellinen nuoremmissa ikäryhmissä. Useissa muissakin syöpätaudeissa tavanomaisina pidetyt palliatiiviset solunsalpaajahoidot ovat kevyempiä, vaikean neutropenian riski on pienempi ja kasvutekijästä saatava hyöty vähäinen tai olematon. Hodgkinin taudin tavanomaisessa ABVD-hoidossa (doksorubisiini, bleomysiini, vinblastiini, dakarbatsiini) ei ASCO:n (American Society of Clinical Oncology) kriteereiden mukaan tarvita rutiinimaista kasvutekijähoitoa primaariprofylaksina. Ruedan ym. (2001) tutkimuksessa neutropeeninen kuume tai sytopeniat edellyttivät kuitenkin kasvutekijän antoa 54 %:lla paikallista Hodgkinin tautia sairastavista. Laajalle levinneen Hodgkinin taudin intensiivisessä Stanford V -hoito-ohjelmassa valtaosa potilaista tarvitsee granulosyyttikasvutekijää annosintensiteetin ylläpitämiseksi (Horning ym. 2002). Akuutti lymfaattinen leukemia. Suuressa yhdysvaltalaisessa aikuisten akuuttia lymfaattista leukemiaa käsittelevässä tutkimuksessa (Larson ym. 1998) granulosyyttikasvutekijä lyhensi induktiohoidon jälkeistä neutropenia-aikaa 20 vuorokaudesta 13:een ja vähensi sairaalapäiviä 28:sta 22:een. Remissioiden osuus lisääntyi 77 %:sta 87 %:iin. Kasvutekijää saaneiden elinaikakäyrä kulkee 5 10 % korkeammalla kuin lumeryhmän käyrä. Vaikka elinaikahyöty ei olekaan tilastollisesti merkitsevä, tutkijaryhmä katsoi hyödyn niin merkittäväksi, että kasvutekijät Valkosolukasvutekijät pahanlaatuisten tautien tukihoitona 2251

4 on liitetty myöhempiin kyseisen ryhmän (Cancer and Leukemia Group B) ja monien muidenkin laatimiin hoito-ohjelmiin. Akuutti myelooinen leukemia ja myelodysplastinen oireyhtymä. Akuutin myelooisen leukemian induktio- ja konsolidaatiohoidoissa neutropenia ja vaikeat infektiot ovat tärkein sairastavuuden ja kuolleisuuden syy. Neutropenian esto tai lyhentäminen olisi näin ollen varsin houkuttelevaa. Toisaalta tiedetään, että osassa leukeemisista blasteista on reseptoreita valkosolukasvutekijöille. Kun kasvutekijöitä on annettu leukeemisessa vaiheessa, on todettu blastien lisääntyvän, mutta on myös kuvattu tapauksia, joissa leukemiasolut ovatkin erilaistuneet kypsiksi soluiksi ja on saavutettu remissio. Kun kasvutekijöitä on annettu akuutin myelooisen leukemian induktiohoidossa solunsalpaajien jälkeen, leukeemisten blastien lisääntymistä ei ole todettu ja neutropenia-aika on lyhentynyt 2 7 vuorokaudella. Osassa tutkimuksista myös infektiot sekä antibioottien ja sairaalapäivien määrät vähenivät. Remission saavuttamiseen tai kestoon kasvutekijähoidolla ei yleensä ole ollut vaikutusta (Estey 2001). Iäkkäillä potilailla GM-CSF on kuitenkin vähentänyt merkitsevästi infektioita ja niihin liittyviä kuolemia (Rowe ja Liesveld 1997). Tämän takia ASCO:n suosituksessa todetaan, että valkosolukasvutekijöitä voidaan antaa ehkäisevästi akuutin myelooisen leukemian primaarihoidossa yli 55-vuotiaille solunsalpaajien jälkeen (Ozer ym. 2000). Nuoremmilla potilailla kasvutekijöiden käyttöä pidetään perusteltuna induktio- tai konsolidaatiohoidon jälkeisessä sytopeniaan liittyvässä infektiossa, jos infektio on vaikea tai jos laajakirjoisella antibioottihoidolla ei saada riittävää vastetta. Ehkäisevää kasvutekijän antoa on ehdotettu myös tapauksiin, joissa edeltävän solunsalpaajahoidon aiheuttama neutropenia on ollut epätavallisen pitkä tai potilaalla on ollut vaikea infektio tai kyseessä on myelodysplasian kautta kehittynyt akuutti leukemia (Johnson ja Liu Yin 1997). Myelodysplastisissa oireyhtymissä neutropenia on usein keskeinen ongelma, ja kun tautia hoidetaan solunsalpaajilla, sytopeniat ovat usein pitkiä. Kun kaikkein blastisimmat tautimuodot on suljettu tutkimuksista pois, ei kasvutekijähoito ole lisännyt taudin etenemistä akuutiksi leukemiaksi. Satunnaistetuissa tutkimuksissa ei ehkäisevästä käytöstä kuitenkaan ole havaittu olleen hyötyä infektioiden määrän tai elinajan kannalta (Ozer ym. 2000). Annosintensiteetin lisääminen valkosolukasvutekijän avulla Kun solunsalpaajia annetaan tavanomaisina annoksina, kasvutekijähoito ei yleensä paranna perustaudin ennustetta, vaikka hoito-ohjelma on helpommin toteutettavissa suunnitelluin annoksin ja antovälein. Myöskään aivan pienet annosten lisäykset eivät näytä parantavan syövän hoidon ennustetta (Ozer ym. 2000). Kasvutekijöiden avulla voidaan kuitenkin parhaimmillaan lisätä solunsalpaajien annoksia merkittävästikin toksisuuden pysyessä siedettävänä. Esimerkiksi lymfoomien ja pienisoluisen keuhkosyövän hoidoissa syklofosfamidin ja etoposidin annos voidaan jopa kaksinkertaistaa ja doksorubisiininkin annosta lisätä 1,4-kertaiseksi. Solunsalpaajahoitojen väli on mahdollista lyhentää kahteen kolmasosaan. Tällä tavoin annosintensiteettiä (solunsalpaaja-annos aikayksikköä kohti) voidaan lisätä %. Erityisesti infektiot ja trombosytopenia rajoittavat solunsalpaaja-annosten suurentamista. Eräät viimeaikaiset tulokset ovat osoittaneet, että ainakin tietyissä tilanteissa solunsalpaajien annosintensiteetin lisääminen kasvutekijöiden avulla voi parantaa syövän ennustetta. On todennäköistä, että perustaudilla ja sen vaiheella on tässä keskeinen merkitys. Tavanomaisten CHOPhoitojen väli voidaan 60 vuotta täyttäneillä lymfoomapotilailla lyhentää kasvutekijähoidon avulla kolmesta viikosta kahteen toksisuuden pysyessä kohtuullisena. Näin meneteltäessä remissioiden osuus suureni saksalaisessa monikeskustutkimuksessa 49 %:sta 70 %:iin ja elossaolo-osuus lisääntyi 40 kuukauden seuranta-aikana 49 %:sta 64 %:iin (Bergh ym. 2000, Diehl ym. 2001, Pfreundschuh ym. 2001). Taulukoissa 1 ja 2 on esitelty valkosolukasvutekijöiden käyttöaiheita ja vasta-aiheita P. Riikonen ym.

5 Taulukko 1. Valkosolukasvutekijöiden käyttöaiheita. Kantasolujen mobilisaatio Intensiivisten solunsalpaajahoitojen tukihoitona kantasolusiirron jälkeen Primaariprofylaksi, jos kuumeisen neutropenian riski on yli 40 % Sekundaariprofylaksi, jos edellisen solunsalpaajahoidon yhteydessä ilmaantui pitkittynyt (yli 10 vrk) neutropenia ja kuumeinen infektio Mikrobilääkehoidon lisänä suuren riskin potilailla, jos havaitaan merkkejä sepsissyndroomasta, invasiivinen sieni-infektio tai keuhkokuume ja neutropenian odotettavissa oleva kesto on pitkä. Taulukko 2. Valkosolukasvutekijöiden käytön vasta-aiheita. Oireeton neutropenia Samanaikaisuus solunsalpaaja- ja sädehoidon kanssa Komplisoitumaton neutropeeninen kuume Solunsalpaajahoidon annosintensiteetin lisääminen kliinisten tutkimusten ulkopuolella on kuvattu, ja jotkut potilaat sietävät GM- CSF:ää huonosti. Suurimmalle osalle potilaista kasvutekijähoidoista ei aiheudu lainkaan haittavaikutuksia. Tavallisin G-CSF:n haitta on luu- ja lihaskipu, joka liittyy lääkkeen aiheuttamaan luuytimen toiminnan tehostumiseen. Pieni osa potilaista saa hentoa ihottumaa. Vaikeita haittavaikutuksia, kuten allergisia reaktioita, ei ole kuvattu. Kasvutekijähoidon ei myöskään ole havaittu lisäävän syöpäkasvaimen kasvua, ja sen käyttö solunsalpaajalääkityksen tukena on turvallista. Kasvutekijää ei pidä kuitenkaan antaa yhtä aikaa solunsalpaajien tai sädehoidon kanssa. Samanaikainen käyttö lisää solunsalpaajahoitoon liittyvää luuytimeen kohdistuvaa haittavaikutusta (Schaison ym. 1998, Ozer ym. 2000). Lopuksi Valkosolukasvutekijöiden haittavaikutukset Valkosolukasvutekijät ovat elimistön omien kasvutekijöiden kaltaisia ja siksi hyvin siedettyjä. Kuitenkin G-CSF:n ja GM-CSF:n haittavaikutukset ovat erilaisia. GM-CSF stimuloi neutrofiilien lisäksi myös makrofagien tuotantoa ja toimintaa sekä lisää näiden solujen muodostamien tulehduksellisten sytokiinien synteesiä ja vapautumista, minkä vuoksi se voi aiheuttaa kuumetta ja CRP-pitoisuuden kasvua. Myös laktaattidehydrogenaasi- ja AFOS-arvon suurenemista Käyttämällä kasvutekijöitä ei useinkaan voida kokonaan estää solunsalpaajahoidon yhteydessä esiintyvää neutropeniaa eikä tulehdusten syntyä, mutta infektiot paranevat paremmin ja infektioihin liittyvien komplikaatioiden määrää voidaan vähentää. Oikein käytettyinä kasvutekijät ovat merkittävä apu solunsalpaajien käyttöön liittyvien haittojen vähentämisessä ja solunsalpaajahoidon tehostamisessa, ja niiden oikea-aikainen anto vähentää hoidon kustannuksia. Kasvutekijöiden käytöllä pitää kuitenkin olla selkeät ja hyvin perusteltavissa olevat aiheet. Kirjallisuutta Bergh J, Wiklund T, Erikstein B, ym. Tailored fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide compared with marrow-supported highdose chemotherapy as adjuvant treatment for high-risk breast cancer: a randomised trial. Scandinavian Breast Group 9401 study. Lancet 2000;356: Boogaerts MA, Demuynck HM. Consensus on the clinical use of myeloid growth factors. Curr Opin Hematol 1996;3: Diehl V, Franklin J, Paulus U, ym. BEACOPP chemotherapy with dose escalation in advanced Hodgkin s disease: Final analysis of the German Hodgkin Lymphoma Study Group HD9 randomized trial. Blood 2001;98:769a. Elonen E, Itälä M, Jantunen E, ym. Intensive chemotherapy of acute lymphoblastic leukaemia (ALL) in adults supported with G-CSF (lemograstim). A randomized study between early and delayed start of G-CSF. Br J Haematol 1998;102:230. Elonen E. Granulosyyttikasvutekijöiden käyttöaiheet. Duodecim 1997; 113: Estey E. Growth factors in acute myeloid leukemia. Best Pract Res Clin Haematol 2001;14: Gisselbrecht C, Haioun C, Lepage E, ym. Placebo-controlled phase III study of lenograstim (glycosylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor) in aggressive non-hodgkin s lymphoma: factors influencing chemotherapy administration. Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte. Leukemia Lymphoma 1997; 25: Horning SJ, Hoppe RT, Breslin S, Barlett NL, Brown W, Rosenberg SA. Stanford V and radiotherapy for locally extensive and advanced Hodgkin s disease: mature results of a prospective clinical trial. J Clin Oncol 2002;20: Johnson PRE, Liu Yin JA. The role of granulocyte- and granulocytemacrophage-colony-stimulating factors in the treatment of acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 1997;97:1 8. Larson RA, Dodge RK, Linker CA, ym. A randomized controlled trial of filgrastim during remission induction and consolidation chemo- Valkosolukasvutekijät pahanlaatuisten tautien tukihoitona 2253

6 therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: CALGB study Blood 1998;92: Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, ym Update of Recommendations for the use of Hematopoietic Colony-Stimulating Factors: Evidence-Based, Clinical Practice Guidelines. J Clin Oncol 2000; 18: Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M, ym. 2-Weekly CHOP (CHOP-14): The new standard regimen for patients with aggressive non- Hodgkin s lymphoma (NHL) >60 years of age. Blood 2001;98:725a. Rahiala J, Perkkiö M, Riikonen P. Prospective and randomized comparison of early versus delayed prophylactic administration of granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim) in children with cancer. Med Ped Oncol 1999;32: Riikonen P. Hematopoieettiset kasvutekijät syöpää sairastavien lasten infektioiden hoidossa. Duodecim 1995;111: Riikonen P, Saarinen UM, Mäkipernaa A, ym. Recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in treatment of febrile neutropenia: a double blind placebo-controlled study in children. Pediatr Infect Dis J 1994;13: Rowe J, Liesveld J. Hematopoietic growth factors in acute leukemia. Leukemia 1997;11: Rueda A, Sevilla I, Guma J, ym. Secondary prophylactic G-CSF (filgrastim) administration in chemotherapy of stage I and II Hodgkin s lymphoma with ABVD. Leukemia Lymphoma 2001;41: Schaison G, Eden OB, Henze G, ym. Recommendations on the use of colony-stimulating factors in children: conclusions of a European panel. Eur J Pediatr 1998;157: PEKKA RIIKONEN, dosentti, erikoislääkäri KYS:n lastentautien klinikka PL 1777, Kuopio ERKKI ERONEN, dosentti, erikoislääkäri HUS:n sisätautien klinikka PL 281, HUS LASSE TEERENHOVI, LL, osastonlääkäri HUS:n syöpätautien osaamiskeskus PL 281, HUS 2254