Kantasolusiirrot vaikeiden autoimmuunitautien hoitona

Transkriptio

1 Katsaus Kantasolusiirrot vaikeiden autoimmuunitautien hoitona Esa Jantunen, Riitta Myllykangas-Luosujärvi, Oili Kaipiainen-Seppänen, Eija Mahlamäki ja Tapio Nousiainen Autoimmuunitaudit ovat vaikeusasteeltaan ja kliinisiltä taudinkuviltaan heterogeeninen tautiryhmä. Näiden tautien syinä pidetään immuunijärjestelmän häiriöitä, mutta yksityiskohdat tunnetaan huonosti. Hoitoina käytetään usein immunosuppressiivisia tai immuunivastetta muuntavia lääkkeitä. Osalla potilaista nykyiset hoitomuodot tehoavat kuitenkin huonosti. Kokeellisissa autoimmuunitaudeissa kantasolusiirtoon tukeutuva intensiivihoito on osoittautunut tehokkaaksi immunologisen prosessin pysäyttämisessä. Alustavat kokemukset viittaavat siihen, että näin voi olla myös joissakin ihmisen autoimmuunitaudeissa. Alkuvaiheen hoitotutkimukset autologisista kantasolusiirroista ovat jo käynnissä multippeliskleroosissa ja eräissä reumataudeissa. Autoimmuunitaudit ovat luonteeltaan ja vaikeusasteeltaan heterogeenisia tauteja, joiden etiopatogeneesi on pohjimmiltaan huonosti tunnettu. Autoimmuunimekanismeilla ajatellaan kuitenkin olevan keskeinen osuus näihin tauteihin liittyvien kudosvaurioiden synnyssä. Kyseisten tautien nykyiset hoidot perustuvatkin pitkälti lääkeaineisiin, jotka suppressoivat tai muuntavat immuunijärjestelmän toimintaa. Vaikka monet autoimmuunitaudit eivät sinänsä ole hengenvaarallisia, ne voivat aiheuttaa osalle potilaista huomattavaa toiminnallista haittaa. Jotkin autoimmuunitaudit ovat vakavia ja ne saattavat myös lyhentää elinikää. Hoitoihin voi liittyä merkittäviä haittoja. Osalla potilaista ei saavuteta vastetta käytettävissä olevilla keinoilla tai haitat estävät tehokkaan hoidon. Näistä syistä joillakin potilailla aiempaa intensiivisempi, kantasolusiirtoon tukeutuva immuunijärjestelmään vaikuttaminen saattaisi tulla kyseeseen. Kantasolusiirrot ovatkin viime vuosina herättäneet kiinnostusta vaikeiden autoimmuunitautien kokeellisena hoitona (Marmont ja van Bekkum 1995, Marmont ym. 1995, Snowden ym. 1997a, Jantunen ja Myllykangas-Luosujärvi 1998, 1999, 2000). Kokeellisia tutkimuksia Kantasolusiirtojen tehoa kokeellisissa autoimmuunitaudeissa on tutkittu 1980-luvulta lähtien. On kehitetty useita koe-eläinten spontaaneja tai indusoituja tautimalleja, joilla on ainakin jonkin verran liittymäkohtia eräisiin ihmisen autoimmuunitauteihin. Tunnetuimpia ovat kokeellinen enkefalomyeliitti (Karussis ym. 1993, van Gelder ym. 1993), adjuvanttiartriitti (van Bekkum ym. 1989) ja hiiren spontaani lupus (Levite ym. 1995). Näissä tautimalleissa on tutkittu allogeenisia, syngeenisiä ja autologisia kantasolusiirtoja (van Bekkum 1993, Good ja Ikehara 1997). Eläinkokeiden perusteella näyttää siltä, että kantasolusiirrolla tuettu intensiivihoito johtaa usein immunologisen prosessin rauhoittumiseen tai synnyttää immunologisen toleranssin. Allo- Duodecim 2000; 116:

2 geeninen siirto on osoittautunut ainakin joissakin tautimalleissa autologista tai syngeenistä tehokkaammaksi. Vaikka edellä mainittujen kokeellisten tautien etiopatogeneettiset yhteydet ihmisellä esiintyviin autoimmuunitauteihin ovatkin epäselviä, nämä kokeellisissa taudeissa tehdyt kantasolusiirrot ovat olleet tärkeitä innoittajia näiden menetelmien tutkimiseen myös ihmisen autoimmuunitautien hoidossa. Teoreettinen perusta Kantasolusiirrolla tuetun intensiivihoidon tehon autoimmuunitaudeissa ajatellaan perustuvan intensiiviseen immunosuppressioon, joka äärimmillään voi johtaa immuunijärjestelmän lähes täydelliseen tuhoutumiseen. Käytettäessä allogeenista kantasolusiirrettä intensiivihoidon tukemiseen korvautuu potilaan sairas immuunijärjestelmä luovuttajaperäisellä, mikäli edeltävä hoito on riittävän intensiivinen. Lisäksi allogeenisen siirron jälkeen usein ilmaantuvaan käänteishyljintään liittyy sinänsä immuunijärjestelmän muuntunut toiminta. Autologisessa kantasolusiirrossa aiheutetaan syvä, useita kuukausia kestävä immunosuppressiotila. Omat monikykyiset kantasolut rakentavat toimivan immuunijärjestelmän vähitellen uudestaan. Kliinisiä kokemuksia Useat yksittäiset potilashavainnot viittaavat siihen, että muun taudin takia tehty allogeeninen kantasolusiirto voi johtaa autoimmuunitaudin tehokkaaseen rauhoittumiseen. Tällaisia tapausselostuksia on julkaistu esimerkiksi nivelreumaa (Lowenthal ym. 1993), multippeliskleroosia (McAllister ym. 1997), psoriaasia sekä haavaista paksusuolentulehdusta sairastaneista (Liu Yin ja Jowitt 1992). Viime vuosina on julkaistu myös useita tapausselostuksia potilaista, joille on tehty autologinen kantasolusiirto syöpätaudin vuoksi ja joilla on ollut samanaikaisesti jokin aktiivinen autoimmuunitauti. Autologisen kantasolusiirron jälkeisiä remissioita on todettu mm. Crohnin taudissa (Kashyap ja Forman 1998), nivelreumassa (Cooley ym. 1997) ja systeemisessä lupuksessa (Snowden ym. 1997b). Toisaalta on raportoitu useita tapauksia, joissa autoimmuunitauti on ilmaantunut uudestaan pian autologisen kantasolusiirron jälkeen (Euler ym. 1996, Rösler ym. 1998). Tietokantaan, jota ylläpitävät European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) ja European League against Rheumatism (EULAR), oli syyskuuhun 1999 mennessä ilmoitettu noin 200 potilaalle yksinomaan autoimmuunitaudin vuoksi tehtyä autologista kantasolusiirtoa. Siirtojen määrä on jatkuvasti lisääntynyt, mutta kestänee vielä muutaman vuoden, ennen kuin voidaan tehdä pidemmälle meneviä päätelmiä kantasolusiirtojen asemasta vaikeiden autoimmuunitautien hoidossa. Tavallisimpia tauteja, joissa kantasolusiirtoja on tehty, ovat multippeliskleroosi, skleroderma ja nivelreuma. Multippeliskleroosi. Autoimmuunitaudeista multippeliskleroosi (MS) on tähän saakka ollut yleisin kantasolusiirron aihe. EBMT/EULARin rekisteriin on ilmoitettu yli 50 siirtoa, joista valtaosa on tehty kahdessa keskuksessa, Thessalonikessa ja Chicagossa. Kreikkalainen ryhmä raportoi äskettäin pilottitutkimuksestaan, joka oli tehty 15:llä etenevää multippeliskleroosia sairastavalla potilaalla (Fassas ym. 1997). Potilaat saivat BEAM-esihoidon (karmustiini, etoposidi, sytarabiini ja melfalaani) sekä antilymfosyyttiglobuliinia ja selekoimattoman veren kantasolusiirteen. Raportointivaiheessa, mediaaniseuranta-ajan ollessa vain kuusi kuukautta, osalla potilaista todettiin toimintakyvyn objektiivinen paraneminen, mutta myös joitakin relapseja oli ilmaantunut. Chicagon ryhmä (Burt ym. 1998a, b) on käyttänyt MS-potilailla esihoitona suuriannoksista syklofosfamidilääkitystä (120 mg/kg) ja koko kehon sädetystä (12 Gy) sekä siirteenä CD34- selekoituja veren kantasoluja. Kaikilla kolmella kuvatulla potilaalla todettiin objektiivinen hoitovaste (Burt ym. 1998a). Euroopassa on menossa vaiheen II monikeskustutkimus MS-potilaiden autologisista kantasolusiirroista. Siinä pyritään varmistamaan näi- 722 E. Jantunen ym.

3 tä alustavia havaintoja. Satunnaistettu vertaileva tutkimus kantasolusiirroista ja beetainterferonihoidosta saattaisi jatkossa tulla kyseeseen tätä tautia sairastavilla. Systeeminen skleroderma on ollut tähän asti yleisin reumatologinen kantasolusiirron aihe. Tautiin on niukalti tehokkaita hoitoja, ja joissakin tautimuodoissa ennuste on huono. Edellä mainittuun rekisteriin oli ilmoitettu vuoden 1999 syksyyn mennessä noin 40 sklerodermapotilaille tehtyä siirtoa. Ensikokemukset viittaavat siihen, että kliininen tila on joko stabiloitunut tai jonkin verran parantunut kantasolusiirron jälkeen (Tyndall ym. 1997, Martini ym. 1999); tosin seuranta-ajat ovat vielä lyhyitä. Monikeskustutkimus autologisista kantasolusiirroista on menossa. Alustavat kokemukset viittaavat siihen, että nimenomaan sklerodermaa sairastavat ovat suuren riskin potilaita kantasolumobilisaation ja intensiivihoidon yhteydessä (Tyndall ym. 1999). Nivelreuma. Australiassa tehdyssä pilottitutkimuksessa kahdeksalle vaikeahoitoista nivelreumaa sairastavalle annettiin syklofosfamidia joko 100 tai 200 mg/kg veren kantasolusiirteen tuella (Snowden ym. 1999). Suurempi syklofosfamidiannos osoittautui tehokkaammaksi; pienemmällä annoksella oireisto rauhoittui vain muutaman kuukauden ajaksi. Vaikka nivelreumassa on raportoitu saadun muutamia sangen dramaattisia hoitovasteita kantasolusiirron jälkeen (Joske 1997, Durez ym. 1998), on autologisen kantasolusiirron asema hoitoresistenttiä nivelreumaa sairastavilla vielä täysin avoin. Kunhan optimaalinen esihoito sekä muut tekniset seikat selkiintyvät, satunnaistettu monikeskustutkimus kantasolusiirrolla tuetun intensiivihoidon ja tuumorinekroositekijä-reseptorin tai -vasta-aineen välillä voisi tulla kyseeseen. Muut reumataudit. Joillekin systeemistä lupusta sairastaville, joilla on ollut esimerkiksi keskushermostovaskuliitti tai hankala munuaistauti, on tehty autologinen kantasolusiirto. Ainakin osalla lyhyen aikavälin hoitovaste on ollut suotuisa (Burt ym. 1997, Marmont ym. 1997). Äskettäin on julkaistu alustavia hoitokokemuksia myös lastenreumasta (Wulffraat ym. 1999); tämä tutkimus jatkuu. Käytännön näkökohtia EBMT/EULAR-työryhmä on hahmotellut kantasolusiirtojen peruslinjauksia autoimmuunitaudeissa (Tyndall ja Gratwohl 1997) (taulukko 1), mutta nämä suuntaviivat ovat varsin väljät. Kyseessä on toistaiseksi selvästi kokeellinen hoitomuoto, jonka pitkäaikaistuloksista autoimmuunitaudeissa ei ole tietoa. Potilaiden valinta on käytännössä yksi kriittisimmistä ja vaikeimmista kysymyksistä. Kaikkein vaikeimmissa tautimuodoissa intensiivihoitoon voi liittyä huomattavia riskejä, ja saavutettavat hyödyt parantuneen toimintakyvyn tai ennusteen osalta saattavat jäädä minimaalisiksi. Taulukko 1. Kantasolusiirtojen käytön suuntaviivoja autoimmuunitaudeissa (Tyndallin ja Gratwohlin 1997 mukaan). Potentiaaliset käyttöaiheet 1 Aikuisreumatologia systeeminen skleroderma nivelreuma systeeminen lupus erythematosus nekrotisoivat vaskuliitit antifosfolipidioireyhtymä autoimmuuni pulmonaalihypertensio kryoglobulinemia Lasten reumataudit lastenreuma systeeminen skleroderma dermatomyosiitti nekrotisoivat vaskuliitit Neurologiset taudit multippeliskleroosi myasthenia gravis Hematologiset taudit autoimmuuni trombosytopenia autoimmuuni hemolyyttinen anemia Käytännön näkökohtia Autologinen siirto (syngeeninen) Siirre: veren kantasolut Kantasolujen mobilisaatio: G-CSF 10 mg/kg/vrk tai syklofosfamidi 4 g/m 2 + G-CSF Esihoito: syklofosfamidi 200 mg/kg + mahdollisesti antitymosyyttiglobuliini tai syklofosfamidi 120 mg/kg + koko kehon sädetys (12 Gy) tai syklofosfamidi 120 mg/kg + busulfaani 16 mg/kg tai BEAM 1 Vaikeat/hoitoresistentit tautimuodot G-CSF = granulosyyttikasvutekijä, BEAM = karmustiinin, etoposidin, sytarabiinin ja melfalaanin yhdistelmä. Kantasolusiirrot vaikeiden autoimmuunitautien hoitona 723

4 Toisaalta on epäeettistä käyttää potentiaalisesti vakavia vaaroja sisältävää hoitoa lievissä tautimuodoissa tai taudin varhaisvaiheissa, jolloin pitkäaikaisennusteen ja totunnaisen hoidon vasteen arviointi on usein vaikeaa. Potilaiden alustavassa valinnassa on keskeistä se, että kyseessä tulee olla aktiivinen autoimmuunitauti, joka ei ole tavanomaisella hoidolla rauhoitettavissa, tai hoidot aiheuttavat potilaalle kohtuuttomia haittoja. Sopivan indikaation lisäksi potilaan psyykkisen tilan, kuten myös keskeisten elinjärjestelmien toiminnan, tulee olla intensiivihoitoon soveltuva. Sopivan indikaation lisäksi potilaan psyykkisen tilan, kuten myös keskeisten elinjärjestelmien toiminnan, tulee olla intensiivihoitoon soveltuva Potilaiden valinnassa keskeisessä asemassa on hoitava kliinikko (reumatologi, neurologi), joka tuntee potilaan ja hänen taudinkulkunsa pidemmältä ajalta sekä kykenee myös arvioimaan muut käytettävissä olevat hoitomahdollisuudet. Mikäli kantasolusiirtoa aletaan harkita autoimmuunitaudin hoidoksi, on syytä järjestää perusteellinen keskustelutilaisuus siirtoja tekevän henkilökunnan kanssa käytännön toimenpiteistä sekä hoidon haitoista. Potilaan kirjallinen suostumus on tarpeen ennen hoitoa, ja myös sairaalan tutkimuseettisen toimikunnan suostumus voisi olla paikallaan, vaikka kyseessä olisikin pelkästään kliininen hoitoratkaisu. Kantasolujen mobilisointi ja käsittely. Toistaiseksi on julkaistu vain vähän kokemuksia kantasolumobilisaatiosta autoimmuunitautien yhteydessä. Kaksi pientä pilottitutkimusta viittaa siihen, että filgrastiimilääkitys (5 10 µg/kg/ vrk) on tehokas mobilisaatiohoito nivelreumapotilailla (McGonagle ym. 1997, Snowden ym. 1998). Vertailututkimuksia kasvutekijämobilisaation ja syklofosfamidipohjaisen mobilisaation välillä ei ole tehty. Suuriannoksinen syklofosfamidi (4 g/m 2 ) on toksisempi kuin granulosyyttikasvutekijä yksin mutta toimii toisaalta tehokkaana immunosuppressiivisena hoitona ajatellen potilaan autoimmuunitautia sekä antaa mahdollisesti jonkin verran käsitystä taudin vasteesta intensiivisempään hoitoon. Koska veren kantasolusiirteessä on runsaasti T-lymfosyyttejä, jotka voivat olla autoreaktiivisia ja siten saada aikaan autoimmuunitaudin relapsin kantasolusiirron jälkeen, saattaa siirteen käsittely olla tärkeää pitkäaikaisten hoitotulosten kannalta. Toisaalta T-solujen tehokas poisto aiheuttaa immuunijärjestelmän pitkäaikaisen toimintahäiriön ja voi altistaa myöhäisille opportunisti-infektioille. Esihoito. EBMT/EULARin työryhmän ehdotukset sisältävät monia esihoitomahdollisuuksia (taulukko 1). Suuriannoksinen syklofosfamidihoito (200 mg/kg) lienee näistä vähiten toksinen, ja tällaista hoitoa on annettu jopa ilman kantasolusiirrettä (Brodsky ym. 1998). Koko kehon sädetys tuhoaa tehokkaasti lymfaattisia soluja mutta lisää esihoidon toksisuutta. Antitymosyyttiglobuliinia on myös jonkin verran käytetty esihoidon yhteydessä. Eri esihoitojen teho ja toksisuus autoimmuunitauteja sairastavilla selkiintynevät tulevaisuudessa. Hoidoista voi tulla myös enemmän tautikohtaisia tietämyksen lisääntyessä. Kantasolusiirron haittavaikutukset. Syöpätautien vuoksi tehdyissä autologisissa siirroissa alle 5 % potilaista menehtyy nykyään intensiivihoidon komplikaatioihin käytettäessä veren kantasoluja intensiivihoidon tukemiseen. Autoimmuunitaudeissa intensiivihoitoon näyttää liittyvän jonkin verran enemmän riskejä. EBMT/ EULAR-rekisterin mukaan toimenpidekuolleisuus on ollut rekisteriin raportoiduilla potilailla 9 % (Tyndall ym. 1999). Omia kokemuksia KYS:n sisätautien klinikassa on vuoden 1999 loppuun mennessä ollut kantasolusiirtoa varten arvioitavana seitsemän reumatautia sairastavaa potilasta. Naisia oli joukossa viisi ja miehiä kaksi. Neljällä potilaalla oli vaikea nivelreuma, yhdellä lastenreuma, yhdellä Wegenerin granulo- 724 E. Jantunen ym.

5 matoosi ja yhdellä sekamuotoinen sidekudostauti (MCTD). Potilaat olivat aiemmin saaneet monia antireumaattisia hoitoja, mukaan luettuna laskimonsisäinen syklofosfamidihoito. Potilaat tulivat reumatologin kautta hematologian osastolle keskustelemaan kantasolusiirrolla tuetusta intensiivihoidosta reumataudin hoidoksi. Kolmen potilaan kohdalla päädyttiin keskustelun jälkeen tässä vaiheessa kantasolusiirtoon (MCTD, Wegener, nivelreuma). Kaikille tehtiin kantasolumobilisaatio suuriannoksisella syklofosfamidilla (4 g/m 2 ) ja filgrastiimilla. Yhdeltä potilaalta saatiin kerättyä 12.0 x 10 6 /kg CD34- positiivisia soluja yhdellä afereesilla ja yhdeltä 4.0x10 6 /kg kahdella afereesilla. Yhdellä potilaalla ei tapahtunut mobilisoitumista eikä afereeseja aloitettu lainkaan. Kahdelle potilaalle tehtiin CD34-positiivisten solujen selektio. Kaksi potilasta sai toisena mobilisaatiohoitona pelkästään filgrastiimia (5 10 µg/kg/vrk). Kummallakin potilaalla keräyssaalis jäi tällä mobilisaatiotavalla niukaksi (< 1.0 x 10 6 /kg CD34-positiivisia soluja). Kaikki saivat kantasolusiirron esihoitona suuriannoksisen syklofosfamidilääkityksen (kaksi potilasta 200 mg/kg ja yksi 150 mg/kg). Neutrofiilimäärä ylitti arvon 0.5 x 10 9 /l päivinä 9 12, ja trombosyyttimäärä oli ilman siirtoja yli 20x10 9 /l päivinä kantasolupalautuksesta. Kantasolusiirtoon liittyi molemmilla potilailla neutropeeninen kuume. Wegenerin granulomatoosia sairastava potilas oli kolmen kuukauden kuluttua intensiivihoidosta remissiossa, mutta viisi kuukautta siirron jälkeen todettiin relapsi (ANCA-vasta-aineet, oireet). Hoitona on nyt lihakseen pistettävä metotreksaatti ja glukokortikoidi. MCTDpotilaalla todettiin alkuun lihasentsyymiarvojen normaalistuminen ja lihasvoimien lievää korjaantumista. Vuoden kuluttua siirrosta tilanne oli hieman parempi kuin ennen intensiivihoitoa, mutta merkit aktiivisesta polymyosiitista (ENMG, biopsia, lihasentsyymit) olivat edelleen todettavissa. Nyt potilas saa glukokortikoidia ja syklosporiinia. Nivelreumapotilaalla ei ole reuman oireita kolmen kuukauden kuluttua kantasolusiirrosta. Lopuksi Autologinen kantasolusiirto on vaikeiden autoimmuunitautien kokeellinen, intensiivinen hoito Autologinen kantasolusiirto on vaikeiden autoimmuunitautien kokeellinen, intensiivinen hoito. Tämän hoitomuodon pitkäaikaisesta tehosta ei ole vielä tietoa. Muita keskeisiä osin avoimia kysymyksiä ovat potilaiden valinta, kantasolujen optimaalinen mobilisaatio, mahdollinen siirteen käsittely, optimaalinen esihoito sekä mahdollinen immunomodulatiivinen tai immunosuppressiivinen hoito intensiivihoidon jälkeen. Myös objektiiviset hoitovastekriteerit täytyy määrittää eri taudeissa prospektiivisten hoitotutkimusten tarpeita varten. Immunologinen toipuminen, myöhäisinfektiot ja intensiivihoidon pitkäaikaishaitat täytyy selvittää myös tässä potilasryhmässä. EBMT/EULAR-rekisteristä on saatu jo alustavia vastauksia joihinkin edellä mainittuihin kysymyksiin, ja prospektiivisia hoitotutkimuksia on eräissä taudeissa meneillään tai suunnitteilla. Kaikki mobilisoidut potilaat on syytä raportoida em. rekisteriin viipymättä, jotta kriittinen tieto karttuisi mahdollisimman nopeasti. Mahdollisuuksien mukaan potilaat tulisi hoitaa EBMT/EULAR-asiantuntijaryhmän asettamien suuntaviivojen mukaisesti, joskin nämä suositukset eivät niinkään perustu vankkaan tutkittuun tietoon erityisesti autoimmuunitaudeista vaan yleisiin kokemuksiin kantasolusiirroista. Soveltuvat potilaat tulisi hoitaa käynnissä olevien monikeskustutkimusten puitteissa. Autoimmuunitaudit voivat johtua kantasolutason häiriöistä (Ikehara ym. 1990, Berthelot ym. 1996), jolloin allogeeninen kantasolusiirto saattaa olla ainoa parantava hoito. Ennen muuta vähäisempien toimenpideriskien vuoksi ainoastaan autologinen kantasolusiirto tullee lähi- Kantasolusiirrot vaikeiden autoimmuunitautien hoitona 725

6 vuosina kyseeseen näiden tautien yhteydessä. Vähemmän intensiivisen esihoidon sisältävä allogeeninen kantasolusiirto (Slavin ym. 1998) saattaa kuitenkin tulla pilottitutkimusten kohteeksi myös autoimmuunitaudeissa, mikäli osoittautuu, että autologinen siirto johtaa vain nopeasti ohimeneviin hoitovasteisiin. Vielä on mahdotonta sanoa, saavuttaako kantasolusiirrolla tuettu intensiivihoito minkäänlaista asemaa vaikeahoitoisissa ja huonoennusteisissa autoimmuunitaudeissa. Vaikka lupaavia alkuvaiheen kokemuksia onkin raportoitu, hoito on ollut osalla potilaista tehoton ja osa on menehtynyt toimenpidekomplikaatioihin. Huolella suunnitellut prospektiiviset monikeskustutkimukset ovat tämän hoidon jatkokehittelyssä keskeisiä; tietomme saattavat lisääntyä oleellisesti muutamassa vuodessa. Kirjallisuutta Berthelot J-M, Bataille R, Maugars Y, Prost A. Rheumatoid arthritis as a bone marrow disorder. Semin Arthritis Rheum 1996;26: Brodsky R A, Petri M, Smith D B, ym. Immunoablative high-dose cyclophosphamide without stem cell rescue for refractory, severe autoimmune diseases. Ann Intern Med 1998;129: Burt R K, Traynor A, Ramsey-Goldman R. Hematopoietic stem cell transplantation in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 1997; 337: Burt R K, Traynor A E, Cohen B, ym. T-cell depleted autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis: report on the first three patients. Bone Marrow Transplant 1998(a);21: Burt R K, Traynor A E, Pope R, ym. Treatment of autoimmune disease by intense immunosuppressive conditioning and autologous hematopoietic stem cell transplantation. Blood 1998(b); 92: Cooley H M, Snowden J A, Grigg A P, Wicks I P. Outcome of rheumatoid arthritis and psoriasis following autologous stem cell transplantation for hematologic malignancy. Arthritis Rheum 1997;40: Durez P, Toungouz M, Schandene L, ym. Remission and immune reconstitution after T-cell-depleted stem cell transplantation for rheumatoid arthritis. Lancet 1998;353:881. Euler H H, Marmont A M, Bacigalupo A, ym. Early recurrence or persistence of autoimmune diseases after unmanipulated autologous stem cell transplantation. Blood 1996;88: Fassas A, Agnastopoulos A, Kazis A, ym. Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis: first results of a pilot study. Bone Marrow Transplant 1997; 20: Good R A, Ikehara S. Preclinical investigations that subserve efforts to employ bone marrow transplantation for rheumatoid or autoimmune diseases. J Rheumatol 1997;24 Suppl 48:5 12. Ikehara S, Kawamura M, Takao F, ym. Organ-specific and systemic autoimmune diseases originate from defects in hematopoietic stem cells. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87: Jantunen E, Myllykangas-Luosujärvi R. Kantasolujen siirrot reumataudeissa. Duodecim 1998;114: Jantunen E J, Myllykangas-Luosujärvi R A. Stem cell transplantation a treatment for severe rheumatic diseases? Scand J Rheumatol 1999;28: Jantunen E, Myllykangas-Luosujärvi R. Stem cell transplantation for treatment of severe autoimmune diseases: current status future perspectives. Bone Marrow Transplant 2000;25: Joske D L J. Autologous bone marrow transplantation for rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350: Karussis D M, Vaurka-Karussis U, Lehmann O, ym. Prevention and reversal of adoptively transferred, chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis with a single high dose cytoreductive treatment followed by syngeneic bone marrow transplantation. J Clin Invest 1993;92: Kashyap A, Forman S J. Autologous bone marrow transplantation for non-hodgkin s lymphoma resulting in long-term remission in coincidental Crohn s disease. Br J Haematol 1998;103: Levite M, Zinger H, Zisman E, ym. Beneficial effects of bone marrow transplantation on the serological manifestations and kidney pathology of experimental systemic lupus erythematosus. Cell Immunol 1995;162: Liu Yin L A, Jowitt S N. Resolution of immune-mediated diseases following allogeneic bone marrow transplantation for leukaemia. Bone Marrow Transplant 1992;9:31 3. Lowenthal R M, Cohen M L, Atkinson K, Biggs J C. Apparent cure of rheumatoid arthritis by bone marrow transplantation. J Rheumatol 1993;20: Marmont A M, van Bekkum D W. Stem cell transplantation for severe autoimmune diseases: new proposals but still unanswered questions. Bone Marrow Transplant 1995;16: Marmont A, Tyndall A, Gratwohl A, Vischer T. Haemopoietic precursorcell transplants for autoimmune diseases. Lancet 1995;345: 978. Marmont AM, van Lint MT, Gualandi F, Bacigalupo A. Autologous marrow stem cell transplantation for severe systemic lupus erythematosus of long duration. Lupus 1997;6: Martini A, Maccario R, Ravelli A, ym. Marked and sustained improvement two years after autologous stem cell transplantation in a girl with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1999;42: McAllister L D, Beatty P G, Rose J. Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia in a patient with multiple sclerosis. Bone Marrow Transplant 1997;19: McGonagle D, Rawstron A, Richards S, ym. A phase I study to address the safety and efficacy of granulocyte colony-stimulating factor for the mobilization of hematopoietic progenitor cells in active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1997;40: Rösler W, Manger B, Repp R, ym. Autologous PBSCT in a patient with lymphoma and Sjögren s syndrome: complete remission of lymphoma without control of the autoimmune disease. Bone Marrow Transplant 1998;22: Slavin S, Nagler A, Naparstek E, ym. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood 1998;91: Snowden J A, Biggs J C, Milliken S T, ym. A randomised, blinded, placebo controlled, dose escalation study of the tolerability and efficacy of filgrastim for haemopoietic stem cell mobilisation in patients with severe active rheumatoid arthritis. Bone Marrow Transplant 1998;22: Snowden J A, Biggs J C, Milliken S T, ym. A phase I/II dose escalation study of intensified cyclophosphamide and autologous blood stem cell rescue in severe active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999;42: Snowden J A, Brooks P M, Biggs J C. Haemopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases. Br J Haematol 1997(a);99:9 22. Snowden J A, Patton W N, O Donnell J L, ym. Prolonged remission of longstanding systemic lupus erythematosus following autologous bone marrow transplantation for non-hodgkin s lymphoma. Bone Marrow Transplant 1997(b);19: Tyndall A, Black C, Finke J, ym. Treatment of systemic sclerosis with autologous haemopoietic stem cell transplantation. Lancet 1997; 349:254. Tyndall A, Gratwohl A. Blood and marrow stem cell transplants in autoimmune diseases: a consensus report written on the behalf of the European League against Rheumatism (EULAR) and the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant 1997;19: Tyndall A, Fassas A, Passweg J, ym. Autologous haematopoietic stem cell transplants for autoimmune disease feasibility and transplant-related mortality. Bone Marrow Transplant 1999;24: van Bekkum D W. BMT in experimental autoimmune diseases. Bone Marrow Transplant 1993;11: van Bekkum D W, Bohre E B M, Houben P F J, Knaan-Shanzer S. Regres- 726

7 sion of adjuvant-induced arthritis in rats following bone marrow transplantation. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86: van Gelder M, Kinwel-Bohre E P M, van Bekkum D W. Treatment of experimental allergic encephalomyelitis in rats with total body irradiation and syngeneic BMT. Bone Marrow Transplant 1993;11: Wulffraat N, van Royen A, Bierings M, ym. Autologous haemopoietic stem cell transplantation in four patients with refractory juvenile arthritis. Lancet 1999;353: ESA JANTUNEN, LT, erikoislääkäri esa.jantunen@kuh.fi RIITTA MYLLYKANGAS-LUOSUJÄRVI, LT, erikoislääkäri OILI KAIPIAINEN-SEPPÄNEN, LT, erikoislääkäri TAPIO NOUSIAINEN, LT, apulaisylilääkäri KYS:n sisätautien klinikka PL 1777, Kuopio Jätetty toimitukselle Hyväksytty julkaistavaksi EIJA MAHLAMÄKI, LL, erikoislääkäri KYS:n kliinisen kemian osasto PL 1777, Kuopio 727