KLL Lymfosytoosin selvittely KLL:n seuranta ja hoito. Hematologian alueellinen koulutuspäivä Anu Laasonen

Transkriptio

1 KLL Lymfosytoosin selvittely KLL:n seuranta ja hoito Hematologian alueellinen koulutuspäivä Anu Laasonen

2

3 KLL:n diagnostiikka, seuranta ja hoito-ohjeet löytyvät täältä: -> Hoito-ohjeet -> Veritaudit -> KLL

4 Lymfosytoosin selvittely KLL-diagnoosiin vaaditaan krooninen (>3kk) immunofenotyypiltään tyypillinen monoklonaalinen B-lymfosytoosi: 5x 10E9/l Vähäistä (<5-10 E9/l) tai <3kk lymfosytoosia ei tarvitse tutkia. Poikkeus: KLL:aan sopivat yleisoireet tai sytopeniat

5 Anamneesi Yleisoireet: kuumeilu, laihtuminen, yöhikoilu Suorituskyky Infektiot Tuberkuloosialtistus Vuoto-oireet Sukuanamneesi: lymfoproliferatiiviset sairaudet

6 Kliininen tutkimus: maksan ja pernan koko imusolmukestatus (iho: ihosyövät)

7 Laboratoriotutkimukset B-PVKT+TKD B-morfo Veren lymfosyyttien immunofenotyypitys CD19+, CD20+, CD23+ ja CD5+. B-solut ilmentävät heikosti pintaimmunoglobuliinia (joko kappa tai lambda). Tyypillistä on myös, että CD20 ja CD79b ilmentyvät heikosti ja että CD200 on positiivinen.

8 Muut tutkimukset Luuydinnäytteet Diagnoosivaiheessa luuydinnäytteet eivät yleensä ole tarpeen. Kuvantamistutkimukset harkinnan mukaan thoraxröntgen ja vatsan ultraäänitutkimus

9 Diagnoosi KLL:lle tyypillisiä klonaalisia B-lymfosyyttejä 5 x 10E9/l Jos potilaalla on luuydininfiltraatiosta johtuvia sytopenioita, voidaan dg asettaa ilman lymfosytoosia

10 Erotusdiagnoosi Pienilymfosyyttinen lymfooma (SLL) Sama sairaus, jos veressä ei ole klonaalisia lymfosyyttejä yli KLL:n raja arvon, eikä potilaalla ole sytopenioita Monoklonaalinen B-lymfosytoosi (MBL) Veressä klonaalisia, KLL-immunofenotyypin omaavia B-lymfosyyttejä < 5,0 x 109/L ei lymfadenopatiaa, organomegaliaa tai sytopenioita. Monoklonaalisen kloonin tulee olla stabiili 3 kk ajan.

11 Erotusdiagnoosi Prolymfosyyttileukemia Lähes samanlainen immunofenotyyppi, kuin KLL:ssa Veressä prolymfosyyttejä 55% Aggressiivisempi tauti Muut CD 5+ B-soluiset lymfoproliferatiiviset taudit: Manttelisolulymfooma pernan marginaalivyöhykkeen lymfooma Lymfoplasmasyyttinen lymfooma (Waldenströmin makroglobulinemia)

12 Familiaarinen KLL Noin 5%:lla KLL-potilaista on yksi tai useampia sukulaisia, joilla on KLL tai jokin muu lymfoproliferatiivinen sairaus. 1. asteen sukulaisilla 7x riski = 0.45% elämän aikana Ei eroa sporadisesta taudista kliinisesti tai ennusteen suhteen.

13 Seuranta (ennen / jälkeen hoitojen) Oireetonta tai vähäoireista tautia ei hoideta, koska hoidoista aiheutuisi enemmän haittaa kuin itse taudista. Liian varhaisen hoidonaloituksen ei ole todettu parantavan potilaan kokonaisennustetta. 1/3 ei tarvitse koskaan hoitoa. Varhaisen vaiheen potilaille pneumokokkikonjugaattirokote ja vuosittain influenssarokote

14 Seuranta Oireetonta ja pienimassaista (Binet A) KLL:aa seurataan avoterveydenhuollossa. Alkuun kontrolli esimerkiksi 3-4 kk kuluttua ja jos tilanne on rauhallinen, voi kontrollit harventaa 6-12 kk välein tapahtuvaksi. Jos tauti alkaa edetä, tulee seurantaa tihentää. Etenevä tai oireinen (Binet B tai C) vaatii tarkempaa seurantaa 2-4 kk välein hematologia konsultoiden avopuolella tai hematologiaan perehtyneen lääkärin toimesta.

15 Seuranta Kontrollikäynnin yhteydessä selvitetään aina yleisoireet infektioiden esiintyminen kliininen tutkimus (imusolmukkeet, perna, maksa) täydellinen verenkuva

16 Luokittelu: Binet >1cm imusolmukkeet palpoiden Binet luokka A B C Kliiniset löydökset Hb 100 g/l trombosyytit 100 x10e9/l suurentuneita imusolmukkeita enintään 2:lla alueella Hb 100 g/l tromb 100 x 10E9/l 3 tai enemmän affisioituneita imusolmukealueita Hb < 100 ja/ tai tromb < 100

17 Hoidon aloituksen indikaatiot - IWCLL suositus 1. Etenevä luuytimen toiminnan heikkeneminen: paheneva anemia ja/tai trombosytopenia 2. Huomattava splenomegalia perna ainakin 6 cm kylkikaaren alapuolelle etenevä tai oireinen splenomegalia 3. Huomattava lymfadenopatia imusolmukkeen läpimitta > 10 cm etenevä tai oireinen lymfadenopatia

18 Hoidon indikaatiot 4. Etenevä veren absoluuttinen lymfosytoosi yli 50% nousu 2 kk aikana tai lymfosyyttien määrän kaksinkertaistuminen 6 kk aikana Lähtötaso 30 x 10E9/l 5. Huonosti kortikosteroidille reagoiva AIHA tai ITP 6. Tautiin liittyvät yleisoireet tahaton laihtuminen (10% / 6kk) merkittävä väsymys selittämätön kuumeilu ( 38 astetta, 2 vko) huomattava yöhikoilu 1kk

19 Ennen hoitoa tutkittava aiempien lisäksi B- KLL-FISH ( myös ennen relapsin hoitoa) Vatsan UÄ ja THX Harkiten myös luuydinbipsia ja aspiraatti, etenkin, jos sytopenioita

20

21 Hoito: Fit, ei 17p- del. (eikä TP53-mut.) CLL8 tutkimus: FCR vs FC Tulokset 5.9 v kohdalla: 817 physically fit patients (aged years) PFS: 57 vs 33 mo (p<0.001) PFS 69kk jos FCR:n jälkeen MRD negatiivinen OS: not reached vs 86 mo (p=0.001) (mediaaniseuranta 5.9 y) Rituksimabista OS ja PFS hyöty kaikissa sytogeneettisissa alaryhmissä (paitsi normal caryotype) Molemmissa ryhmissä paljon neutropeniaa ja infektioita 17p- 5 y PFS 15% vs 0% 5 y OS 36% vs 18%

22 PFS and OS in both treatment arms. Kirsten Fischer et al. Blood 2016;127: by American Society of Hematology

23

24 Hoito: Fit, ei 17p- del. (eikä TP53-mut.) >65 vuotiaat CLL10 tutkimus: FCR vs R-bendamustiini (RB) 688 fit potilasta, ei 17p- Seuranta-aika 28 kk: 2v PFS 85 vs 78 % (P=0.04) <65v: not reached vs 37 kk (p=0,016) >65v: ei eroa FCR ryhmässä enemmän neutropeniaa ja infektioita 2v OS: ei eroa: 94 vs 95 %

25 Hoito fit, ei 17p- (eikä TP 53 mut) <65v FCR >65v: R-bendamustiini, vaihtoehto mm. FCR lite Molemmissa hoidoissa pneumocystis jirovecii profylaksi ja G-CSF tuki

26 Unfit CLL 11-tutkimus: 781 pt Klorambusiili: PFS 11 kk Rituksimabi klorambusiili: PFS 15 kk Obinututsumabi klorambusiili: 29 kk (p< ) Myös kuolleisuus merkitsevästi pienempi O-clb kuin clb Infuusioreaktioita O > R, samoin sytopenioita, mutta ei infektioita Ofatumumabi myös vaihtoehto (Ofa- clb parempi kuin clb) Suositus: CD-20- vasta-aine + klorambusiili

27 17p-, TP 53- mutaatio Aiemmilla hoidoilla heikot tulokset Merkittävä osa potilaista refraktaareja kemoimmunoterapialle / Varhaisia relapseja, jotka usein hoitoresistenttejä CD 52- vasta-aine alemtutsumabi +/- kortisoni A + HD metyyliprednisoloni: vasteita paljon, mutta PFS vain 18kk Paljon infektioita, mm CMV

28 Chronic lymphocytic leukemia: 2015 Update on diagnosis, risk stratification, and treatment American Journal of Hematology Volume 90, Issue 5, pages , 23 APR 2015 DOI: /ajh

29 Ibrutinibi Brutonin tyrosiinikinaasi- inhibiittori, po Ensilinjassa iäkkäillä progression / kuoleman riski 84% pienempi kuin klorambusiililla (Resonate II) Rel / refr potilailla vasteet, PFS, OS ( 2v 98% vs 85%) erittäin merkittävästi parempia, kuin ofatumumabilla -> FDA:n ja EMA:n hyväksyntä Rel / refr 17p- - potilailla PFS 28 kk, mikä on parempi, kuin Kemoimmunoterapialla ensilinjassa!

30 Progression-free and Overall Survival. Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;371:

31 Ibrutinibi Lymfosytoosi! (PR with lymphocytosis) Vaaratonta, erityisesti hyvän ennusteenpotilailla Ripuli, hypertensio, eteisvärinä, verenvuoto Odottaa Hilan hyväksyntää

32 Idelalisibi, po PI3k- estäjä (phosphatidylinositol 3-kinase) R-idelalisibi vs R rel / refr potilailla: Erittäin merkitsevästi parempi PFS ja merkitsevästi parempi OS -> FDA:n ja EMA:n hyväksyntä Tulokset samaa tasoa, kuin ibrutinibilla ja parempia, kuin millään aiemmalla hoidolla Lymfosytoosi, pneumonia, pneumoniitti, ripuli, maksa-arvojen nousu

33 BR+ idela (vas BR) pneumonia, pneumoniitti, CMV aktivaatio -> Idelalisibi pois ensilinjasta toistaiseksi

34 Muita pieniä molekyylejä tulossa Venetoklaksi, BCL2-estäjä (ABT-199) Aiheuttaa KLL-solun apoptoosin riippumatta TP53- tilanteesta Tuumorilyysi Akalabrutinibi, 2. polven Btk-estäjä SYK- inhibiittorit

35 Allogeeninen kantasolujensiirto Ainoa parantava, n 40-50% korkeimman riskin potilaista Korkeat riskit ( 20% kuolleisuus) Nuorehko hyväkuntoinen potilas, jolla sopiva luovuttaja EBMT suositus (vanhentunut?): 17p-deleetio / TP53-mutaatio Relapsi < 2 vuotta hoidon päättymisestä

36

37