AML hoitotutkimuksia. AML-työryhmäkokous

Transkriptio

1 AML hoitotutkimuksia AML-työryhmäkokous

2 Tutkimuskysymyksiä Induktiohoito Remissioiden määrä Hoidon toksisuus Konsolidaatiohoito Relapsin esto (RFS, OS) Hoidon toksisuus AraC annos Antrasykliini (ida vs dauno) AraC + antrasykliini +/- lisälääke Solunsalpaaja Etoposidi, kladribiini, klofarabiini, fludarabiini FLT3-inhibiittori Midostaurin, lestaurtinib, sorafenib, Gemtuzumabozogamicin (GO) Kuurien määrä, ylläpitohoito AraC monoterapia/yhdistelmänä AraC annos

3 316 potilasta, v, hoidettu v AraC 200 mg/m 2 /vrk 7vrk Ida 12 mg/m 2 /vrk 3 perättäisenä päivänä vs Da 90 mg/m 2 /vrk 3 perättäisenä päivänä Konsolidaatio: Kemo 4 sykliä HDAraC tai HDAraC + ETO (high risk) AlloHCT: intermediate ja high risk AutoHCT: vaihtoehtona kemolle good risk CR sykli 1: 71.1% (AI) vs 66.7% (DA), p=0.403 CR sykli 2: 80.5% vs 74.5%, p=0.224

4 Ei merkittäviä eroja haitoissa FLT3-ITD pos alaryhmä 4 v OS 51% vs 54.7% 4 v CIR 35.2% vs 25.1% 4 v EFS 45.5% vs 50.8%

5 1.4 g/m 2 10 g/m 2 12 g/m 2 16 g/m 2 Double induction: ID-AraC versus HD-AraC 860 potilasta, v Hoidettu v kuurin jälk konsolidaatiohoito: 3. Sykli 27 % (id-arac) vs 26% Autologinen SCT 11% vs 10 % Allogeeninen SCT 29 % vs 27%

6 ID-AraC HD-AraC Favorable Intermediate Adverse Monosomal KT 5-year OS P value 5v EFS P value 64% vs 67% 45% vs 44% 31% vs 30 % 0% vs 16% % vs 47% 37% vs 40% 24% vs 16% 0% vs 13 % HDAraC toksisempi: ihoreaktiot, gi-ja silmähaitat, 2.kuurista alkaen luuytimen toipuminen hitaampaa

7 Standardi hoito Klofarabiini P 0.57 Standardi double induction 1. kuuri: Ida + AraC 2. kuuri: Amsakriini + AraC +/- klofarabiini 10 mg/m 2 D potilasta, v Hoidettu v Clofarabiini-ryhmässä haitat Luuytimen toipuminen hitaampaa infektiot greater antileukemic effect of the clofarabine schedule and concurrent greater toxicity profile, resulting in an enhanced death rate in CR

8 4v EFS 26 % vs 40 % There is an intermediate-risk group that is still susceptible to dose-level intensification with an active third drug.

9 652 potilasta, 17-60v DA vs DA + kladribiini/fludarabiini DNR 60 mg/m 2 D1-3, AraC 200 mg/m 2 D1-7 Kladribiini 5 mg/m 2 D 1-5 Fludarabiini 25 mg/m 2 D kons. hoito HDAraC + mito, 2. kons. HDAraC +/- allo-/autologinen SCT/ylläpitohoito Hoidettu

10 3 v OS 45% vs 35% vs 33% DAC vs DA, P=0.02 Alaryhmäanalyysissä 3v OS etu DAC-hoidossa: >50 v (18% vs 40%) Leuk>50 x10 9 /L (18% vs 47%) Huonon ennusteen karyotyyppi (20% vs 36%) (Hyvän ennusteen karyotyyppi, 50% vs 83%, p=0.07) Huonon ennusteen karyotyyppi, CR vaste DA 37% vs DAC 57% 3 v LFS 45% vs 42% vs 37% P=ns Haittavaikutuksissa ei eroa hoitoryhmien välillä

11 3106 potilasta, 0-73v (87 lasta), hoidettu v CR1 allosct keskiriskin ja korkean riskin potilaat (n 20% allosct) 9g/m 2 18g/m 2

12 OS RFS ADE=DA RR, death in CR, RFS, OS FLAG-Ida vs ADE (kuva) RR: 38% vs 55%, p<0.01 Death in CR: 17% vs 11%, p=0.02 RFS: 45% vs 34%, p=0.01 OS: FLAG-Ida 44% vs 37%, p=0.2 AraC 1.5mg/m 2 = 3.0mg/m 2 RR, death in CR, RFS, OS MRC konsolidaatio vs AraC OS in high risk patients 39% vs 0%, P=0.004% CIR Death in CR

13 Konsolidaatiohoito 4 kuuria saaneet potilaat: FLAG-Ida (n=230) vs ADE/DA (n=979) OS 70 % vs 54%, P=0.001 (Fig5C) FLAG-Ida x 2 + HDAraC x 2: (Fig5D) Favorable risk 8v OS 95% Intermediate risk 8 v OS 63%

14 276 potilasta, 18-60v FLT3-ITD mut 17%:lla, NPM1-mut 32%:lla DA + DA induktio + sorafenib/placebo (D10-19) HDAraC-konsolidaatio x 3 + sorafenib/placebo (D8 ) Sorafenib/placebo ylläpito 12 kk Allosiirtoon, jos 2 ind. kuurin jälkeen CR ja Keskiriski + sisarusluovuttaja Korkea riski + sisarus- tai rekisteriluovuttaja 31% sorafenib-ryhmässä vs 26% placebo-ryhmässä CR 60% (sorafenib) vs 59% (placebo) Induktio-kuolemat 3% (sorafenib) vs 2% 3v EFS 40 % (sorafenib) vs 22%, p= v RFS 56% vs 38%, p= v relapse rate 34% vs 49%, p= v OS 63% vs 56%, p=ns >> relapsin jälkeen survival pidempi placebo-ryhmässä (mediaani 26 kk vs 7 kk, p=0.039) Sorafenib-ryhmässä toksisuus : kuume, ripuli, ihottuma, vuodot, sydäntapahtumat

15 AML15 ja AML17 FLT3-ITD tai TKD (väh 5%) 500 potilasta, pääosin <60 v (range 5-68v) 50 potilaalla FLT3-itd alleelikuorma >0.5 54%:lla potilaista myös NPM1-mutaatio kemo +/- lestaurtinib 80 mg x 2, 4 kuuria CR/CRi 92% (lestaurtinib), 94% (kontrolli), p=0.4 CR1 allosiirto: 25% vs 24%, allosct 43%:lle jossain hoidon vaiheessa Ei merkittävää toksisuutta FLT3 mut tyyppi/alleelikuorma > ei vaikutusta tuloksiin 5v RFS 40% (lestaurtinib) vs 36% (kontrolli), p= 0.3 5v =OS 46% vs 45% Tulokset eivät muuttuneet, jos allosiirtopotilaat sensuroitiin PIA-mittaus (plasma inhibitory activity) 85 potilaalla: relapsit (43% vs 68%, p=0.02), jos PIA >85% kaikissa mittauspisteissä

16 717 potilasta, v, FLT3-ITD tai TKD-mut + Induktio: DA + midostaurin/placebo (50 mg x 2 D 8-21) Konsolidaatio x 4: HDArac + midostaurin/placebo Ylläpitohoito 12 kk: Midostaurin/placebo Prim päätetapahtuma OS TKD 22.6%, ITD-low 47.6% (allele ratio ), ITD-high 29.8% (allele ratio >0.7) NK 68.6% tutkituista, NPM1-mut status ei tiedossa CR1 allosiirto: mido 28.1%, placebo 22.7%, allosct jossain hoidon vaiheessa 57%:lle Ei merkittäviä eroja haittavaikutuksissa Mediaani midostaurin hoidon kesto 3 kk, 69/355 sai koko ylläpitohoidon 4v OS 51.4% (m) vs 44.3% 4v OS 63.6% vs 55.7%, (p= 0.08) jos allosiirtopotilaat sensuroitu 4v EFS 28.2% (m) vs 20.6%

17 1113 potilasta, pääosin < 60 v Randomisaatio 3 induktiokuurin välillä +/- GO (open-label) Randomisaatio 3 konsolidaatiokuurin välillä +/- GO GO 3 mg/m 2 D1 (riippumatta CD33-statuksesta) CR1 AlloSCT: keskiriski + sib luovuttaja, korkea riski + sib/mud GO-ryhmässä enemmän tromb-siirtoja Ei eroa luuytimen toipumisessa Ei-hematologisissa haitoissa ei eroa, paitsi ASAT 1. induktiokuurin jälkeen korkeampi GO-ryhmässä Ei lisääntynyttä riskiä allosiirrossa GO-ryhmässä GO Induktio + kons. hoidossa n=113 Vain induktiohoidossa n=113 Vain kons.hoidossa n=99

18 Koko aineistossa ei hyötyä GO:sta induktiossa ja/tai konsolidaatiohoidossa Tulokset samat, jos allosiirtopotilaat sensuroitu CBF-leukemioissa GO:sta merkitsevä hyöty: 5v OS 79% vs 51%, P=

19 280 potilasta, v, hoidettu v Standardi induktio + 2 konsolidaatiohoitoa +/- GO 3 mg/m 2 iv (maksimi annos 5 mg) (1:1) Induktiokuurissa D 1, D4, D7 Konsolidaatiokuurissa D1 Prim päätetapahtuma: EFS CR 1 allosiirto 40 potilaalle (23 kontrolli ja 17 GO) Trombosytopenia merkittävin haitta GO-ryhmässä 3 VOD-tapausta GO-ryhmässä, joista 2 fataalia CR + CRp 81% (GO) vs 75% (kontrolli), p=ns Induktiofailure 12% (GO) vs 21% Induktiokuolema 6% (GO) vs 4 %

20 2v EFS 2 v OS 2v RFS 53.2% 50.3% 40.8% 17.1% 41.9% 22.7% EFS OS

21 High risk >> allosct induktion jälkeen 1179 potilasta, v DA + DA ( 3+7 double induction) >> CR rate 65% Jos CR >> 3 konsolidaatiohoitoa, jossa randomisaatio: 1. HDAraC 3g/m 2 12 h välein D1, 3, 5 (18g/m 2 ) 2. MAC/MAMAC/MAC MAC= Arac 1g/m 2 12 h välein D1-6 (12g/m 2 ) + mito 10 mg/m 2 D 4-6 MAMAC= Arac 1g/m 2 12 h välein D1-5 (10g/m 2 ) + amsa 100 mg/m 2 D1-5 toksisuus CR1 allosct, jos keskiriski tai korkea riski ja luovuttaja Jos ei luovuttajaa 2. konsolidaationa kemo tai autosct

22 A + B: OS and DFS in intention-to-treat analysis, C + D: OS and DFS in per-protocol analysis 3 v OS 64% (MAC) vs 69 % (HDraC) 3 v DFS 48% (MAC) vs 46 % (HDraC) 7 vs 8 58 vs vs 15 3 v OS 63% (MAC) vs 72 % (HDraC) NRM korkeampi MAC/MAMAC/MAC-haarassa 11% vs 4% (P<0.001) Relapseja vähemmän MAC/MAMAC/MAC-haarassa 38% vs 49% (p=0.17) >> EI EROA DFS:ssa

23 5-year OS 55% versus 39.8% 5-year RFS 43.8% versus 24.7% 3+7-induction Ida 12 mg/m 2 D1-3 AraC 100 mg/m 2 D1-7 CR 67.7% Age years Cytogenetic risk Favorable 19% Intermed 69% Poor 11% 3-4 cycles in non-transplant pts 1-3 cycles in transplant pts AraC 18 g/m 2 AraC 6 g/m 2 AraC 3g/m 2 every 12h D1, 3, 5 AraC 1g/m 2 every 12h D1-3 + Ida 12 mg/m 2 / mito 12mg/m 2 D1-2