Paraneeko lymfooma vasta-ainehoidolla?

Transkriptio

1 Sirpa Leppä, Heidi Nyman ja Marja-Liisa Karjalainen-Lindsberg KATSAUS Non-Hodgkin-lymfoomien diagnostiikka on WHO:n luokituksen myötä monipuolistunut ja tarkentunut. Ennustetekijöitä on löytynyt, ja uusia biologisia hoitoja on kehitetty. Erityisen suuri kliininen merkitys on ollut CD20 B soluantigeenin tunnistavalla vasta-aineella rituksimabilla. Pelkällä rituksimabilla saadaan aikaan osassa follikulaarisista lymfoomista pitkiä vasteita ilman solunsalpaajien haittavaikutuksia. Toisaalta rituksimabin yhdistäminen solunsalpaajiin pidentää tauditonta ja kokonaiselinaikaa sekä follikulaarisessa että diffuusissa suurisoluisessa B-solulymfoomassa. Myös manttelisolulymfoomassa hoitotulokset ovat parantuneet. Uusista biologisista lääkkeistä radioaktiiviset CD20 vasta-aineet (radioimmunoterapia) ovat myös osoittautuneet hyvin siedetyiksi ja tehokkaiksi. Erityisesti solunsalpaajahoidon jälkeen annettu radioimmunoterapia pidentää tauditonta elinaikaa follikulaarista lymfoomaa sairastavilla potilailla. Näyttöä tämän hoidon elinaikaa pidentävästä vaikutuksesta ei kuitenkaan vielä ole. Syöpärekisterin tilastojen mukaan non-hodgkin-lymfoomien ikävakioitu ilmaantuvuus Suomessa lisääntyy ( lastot). Vuosien aikana todettiin keskimäärin 950 uutta tapausta, ja vuonna 2006 määrä oli Syytä ilmaantuvuuden kasvuun ei tiedetä. Kaikista uusista syövistä non-hodgkin-lymfoomien osuus oli 4,2 %. Kyseessä oli miesten viidenneksi ja naisten seitsemänneksi yleisin syöpätauti. Ikävakioitu kuolleisuus non-hodgkin-lymfoomiin on kuitenkin 2000-luvulla alkanut vähentyä ja potilaiden elinajat ovat pidentyneet. Non-Hodgkin-lymfoomat jaetaan B- ja T- soluisiin alaryhmiin. B-solulymfoomien osuus kaikista non-hodgkin-lymfoomista on noin 85 %. Kolme tavallisinta B-solulymfoomaa ovat diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (25 30 %), follikulaarinen lymfooma (20 %) ja manttelisolulymfooma (3 10 %) (Swerdlow ym. 2008). B-solulymfoomien kliininen kuva on erittäin heterogeeninen, ja diagnostiikalla onkin kriittinen merkitys potilaan ennusteen arvioinnissa ja hoidon suunnittelussa. Patologisanatominen diagnoosi perustuu kasvainkudoksen histologiseen ja immunohistokemialliseen tai virtaussytometriseen profiiliin (taulukko 1) sekä kromosomimuutoksiin. Keskeistä on määrittää CD20 B soluantigeenin ilmentyminen lymfoomasolun pinnalla. Taulukko 1. Tavallisimpien non-hodgkin-lymfoomien immunofenotyypit. Lymfooma CD20 CD5 CD3 CD10 Diffuusi suurisoluinen + /+ +/ Follikulaarinen + + Manttelisolu- + + MALT- + Burkittin + + Perifeerinen T-solu- + + Anaplastinen suurisoluinen +/ +/ 267 Duodecim 2009;125:267 73

2 Solunsalpaajat vakiintuivat B-solulymfoomien hoitoon jo 1970-luvulla. Kuitenkin vasta 2000-luvulla hoitotulokset ovat uusien hoitomuotojen myötä parantuneet. Hoitojen kehittämisen edellytyksenä on aktiivinen kliininen ja kasvainbiologinen tutkimus, mikä asettaa erityisiä vaatimuksia mm. kudosten tallentamiselle. Vasta-aineet lymfoomien hoidossa Rituksimabi on ensimmäinen syövän hoitoon hyväksytty monoklonaalinen vasta-aine. Se sai myyntiluvan Euroopassa vuonna Se on kimeerinen vasta-aine, joka tunnistaa B-lymfosyyttien CD20-pinta-antigeenin. Yli 95 % pahanlaatuisista ja normaaleista pre-bja B-soluista ilmentää CD20-antigeenia. Plasmasoluissa ja kantasoluissa ei tätä antigeenia esiinny. Rituksimabilla on useita vaikutusmekanismeja (Itälä 2002, Cartron ym. 2004), joista tärkeimpinä pidetään vasta-aineesta riippuvaista soluvälitteistä ja komplementtivälitteistä solutuhoa. Varsinaisen sytotoksisen vaikutuksen lisäksi rituksimabi voi indusoida kohdesolun apoptoosin, jarruttaa solusykliä ja herkistää lymfoomasoluja solunsalpaajien vaikutuksille. Yhdistelmähoidolla onkin saavutettu parempia tuloksia kuin kummallakin hoidolla yksinään. Toinen CD20-vasta-aine, 90 yttriumilla leimattu ibritumomabitiuksetaani, hyväksyttiin kliiniseen käyttöön Euroopassa vuonna 2004 (Davies 2007, Leppä ja Lehtinen 2008). Ibritumomabi toimii kuljettimena, joka vie säteilylähteen oikeaan kohteeseensa lymfoomasoluun. Radioimmunokonjugaatti tuhoaa lymfoomasolukkoa sekä vasta-aineen aikaansaamien immunologisten vaikutusten että isotoopin säteilyvaikutuksen vuoksi. Näiden jo kliiniseen käytössä olevien CD20- vasta-aineiden lisäksi eri tutkimusvaiheissa on useita lymfoomien hoitoon tarkoitettuja vasta-aineita (Cheson ja Leonard 2008) (taulukko 2). Niiden tehosta saadaan lisätietoa lähivuosina. Haittavaikutukset Rituksimabihoito on hyvin siedettyä ja turvallista. Pharmaca Fennican mukaan tavallisimpia haittavaikutuksia ovat ensimmäiseen infuusioon liittyvät lievät allergiset reaktiot ja verenpaineen lasku. Vakavat sytokiini- ja tuumorilyysioireyhtymät ovat harvinaisia (noin 10 %) ja esiintyvät ensisijaisesti potilailla, joilla on suuri kasvaintaakka tai verenkierrossa suuri määrä lymfoomasoluja. Infektioita esiintyy %:lla. Vakaviin haittatapahtumiin kuuluu myös B-hepatiitin uudelleen aktivoituminen ja erittäin harvinaisena etenevä multifokaalinen leukoenkefalopatia. Kardiovaskulaarisia haittatapahtumia on raportoitu esiintyneen rituksimabimonoterapian jälkeen 19 %:lla potilaista. Taulukko 2. Lymfoomien hoitoon käytettyjä vasta-aineita. Vasta-aine Kohdeantigeeni Käyttöaihe/tutkimusvaihe lymfoomissa Rituksimabi CD20 B-NHL 90 Y-ibritumomabitiuksetaani CD20 B-NHL 131 I-tositumomabi CD20 B-NHL (Yhdysvallat) Alemtutsumabi CD52 KLL/Vaihe 3 T-NHL Lumiliksimabi CD23 Vaihe 3 KLL Ofatumumabi CD20 Vaihe 1 2 Epratutsumabi CD22 Vaihe 2 Bevasitsumabi VEGF Vaihe 3 Galiksimabi CD80 Vaihe 2 3 SGN-40 CD40 Vaihe 2 3 Milatutsumabi CD74 Vaihe 1 Anti-TRAIL DRD Vaihe B-NHL = B-soluinen non-hodgkin-lymfooma, KLL = krooninen lymfaattinen leukemia, T-NHL = T-soluinen non-hodgkin-lymfooma S. Leppä ym.

3 Schulzin ym. (2007) meta-analyysin mukaan rituksimabin liittäminen solunsalpaajahoitoon lisää merkitsevästi vaikean leukopenian (riskisuhde 1,31, LV 95 % 1,11 1,55) ja kuumeen (riskisuhde 3,79, LV 1,47 9,78) esiintyvyyttä. Infektioriskissä ei kuitenkaan ole todettu eroa yhdistelmähoidon ja pelkän solunsalpaajalääkityksen välillä. Myös 90 Y-ibritumomabitiuksetaani on hyvin siedettyä. Akuutit haittavaikutukset ovat samankaltaisia kuin rituksimabin. Merkittävin säteilyn haittavaikutus on luuydintoksisuus. Esimerkiksi vaikeaa neutropeniaa todetaan keskimäärin 30 %:lla potilaista, mutta sairaalahoitoa vaativiin infektioihin sairastuu alle 10 %. Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma kuuluu nopeakasvuisiin imukudossyöpiin ja johtaa hoitamattomana nopeasti kuolemaan. Solunsalpaajilla voidaan kuitenkin parantaa yli puolet sairastuneista, ja CHOP (syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini ja prednisoni) vakiintui hoitokäytännöksi jo 1970-luvulla. Jatkuvasta aktiivisesta tutkimuksesta huolimatta diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman hoidossa tapahtui merkittäviä edistysaskelia vasta 2000-luvulla. Vuonna 2002 Ranskan lymfoomaryhmä osoitti ensimmäisenä, että rituksimabin (R) lisääminen ensilinjan CHOP-hoitoon pidentää tauditonta ja kokonaiselinaikaa (Coiffier ym. 2002). Sekä pienen että suuren riskin potilaat hyötyvät rituksimabin lisäämisestä. Tulos on myöhemmin vahvistettu pidemmän seuranta-ajan jälkeen ja myös useissa muissa tutkimuksissa (Internetoheisaineiston taulukko). R-CHOP-hoidon jälkeisellä rituksimabiylläpitohoidolla ei kuitenkaan saavuteta enää lisätehoa. Uusiutuneessa diffuusissa suurisoluisessa B-solulymfoomassa rituksimabin yhdistäminen induktiosolunsalpaajahoitoon ennen autologisella kantasolusiirrolla tuettua suuriannoshoitoa vähentää relapsiriskiä (Vellenga ym. 2008). Myös kuolemia todettiin em. tutkimuksessa rituksimabia saaneilla vähemmän, mutta ero ryhmien välillä ei ollut merkitsevä. On myös huomioitava, että tässä tutkimuksessa suurin osa (96 %) potilaista ei ollut saanut rituksimabia osana ensilinjan hoitoa. Follikulaarinen lymfooma Follikulaarinen lymfooma (FL) on hidaskasvuinen imukudossyöpä, joka diagnoosivaiheessa on usein levinnyt laajalti imusolmukealueille ja luuytimeen. Taudin uusiutumisriski on suuri ja potilaiden keskimääräinen elinikä noin kymmenen vuotta. Solunsalpaajahoidolla saadaan yleensä hyviä vasteita, mutta niillä ei ole osoitettu olevan vaikutusta elinaikaan. Viime vuosina julkaistuissa tutkimuksissa on kuitenkin osoitettu, että myös FL:ssä rituksimabin yhdistäminen ensilinjan solunsalpaajahoitoon pidentää elinaikaa (Internet-oheisaineiston taulukko). Schulzin ym. (2007) meta-analyysin perusteella kuolemanvaara vähenee 37 % (riskisuhde 0,63, LV 0,51 0,79). Uusiutuneessa taudissa myös CHOP-hoidon jälkeisellä rituksimabiylläpitohoidolla on vaikutusta elinaikaan (van Oers ym. 2006). Lisäksi on näyttöä siitä, että rituksimabin liittäminen lääkitykseen ja autologiseen kantasolusiirrolla tuettuun suuriannoshoitoon lisää FL-potilaiden relapsinjälkeistä kokonaiselinaikaa (Sebban ym. 2008). Ei kuitenkaan tiedetä, hyödyttääkö rituksimabi potilaita, joiden lymfooma on uusiutunut rituksimabia sisältävän yhdistelmähoidon jälkeen. Myös radioimmunoterapia (RIT) on osoittautunut tehokkaaksi ja hyvin siedetyksi FL:n hoidossa (Davies 2007). Uusiutuneessa FL:ssä Y 90 -ibritumomabitiuksetaaniin vasteen saaneiden määrä vaihtelee välillä %. Vasteiden keskimääräinen kesto on noin vuosi, mutta osalla täydellisen vasteen saavuttaneista potilaista remissio voi jatkua useita vuosia. Morschhauserin ym. (2008) tutkimuksen mukaan 90 Y-ibritumomabitiuksetaanin antaminen ensilinjassa solunsalpaajalääkityksen jälkeen parantaa hoitotuloksia verrattuna pelkkään solunsalpaajahoitoon. Tutkimuksessa 414 solunsalpaajahoitoon vasteen saanutta FL-potilasta satunnaistettiin 90 Y-ibritumomabitiuksetaanihoitoon tai seurantaan. Yleisin induktiohoito oli Suomessakin tavallisimmin 269

4 YDINASIAT B-solulymfoomien biologisiin lääkkeisiin kuuluu monoklonaalisia, CD20-pinta-antigeenin tunnistavia vasta-aineita. Kliiniseen käyttöön on hyväksytty rituksimabi ja 90 yttriumilla leimattu ibritumomabitiuksetaani. Rituksimabihoito on pidentänyt tauditonta ja kokonaiselinaikaa follikulaarisessa ja diffuusissa suurisoluisessa B-solulymfoomassa. Eniten on näyttöä rituksimabin yhdistämisestä solunsalpaajahoitoon, ja R-CHOP-yhdistelmä onkin saavuttanut standardihoidon aseman näissä lymfoomissa. Haasteena on kehittää menetelmiä, joiden avulla voidaan ennustaa vasta-ainehoitojen tehoa. käytössä oleva CHOP. Tutkimuksen loppuvaiheessa induktiohoidoksi mahdollistui myös rituksimabin ja solunsalpaajien yhdistelmän käyttö. Merkittävin tulos oli relapsien määrän väheneminen RIT-ryhmässä. Kolmen ja puolen vuoden seurannan jälkeen keskimääräinen aika taudin etenemiseen oli RIT-ryhmässä 37 kuukautta ja verrokeilla 13 kuukautta. Immunokemoterapian jälkeisen lisähyödyn ja elinaikahyödyn osoittamiseksi tarvitaan pidempi seuranta-aika. Manttelisolulymfooma Manttelisolulymfoomaa on pidetty parantumattomana tautina. Vasteet solunsalpaajahoitoon ovat aluksi hyvät mutta nopeat uusiutumiset ovat hoidon jälkeen tavallisia ja keskimääräinen elinaikaodote on vain neljä vuotta. Saksalaisessa tutkimuksessa rituksimabin lisäämisellä CHOP-hoitoon saavutettiin enemmän vasteita ja pidempi aika hoidon muuttumiseen tehottomaksi kuin pelkällä solunsalpaajalla, mutta taudittomassa ja kokonaiselinajassa ei ryhmien välillä ollut eroa (Internet-oheISaineiston taulukko). Intensiivinen immunokemoterapia ja autologinen kantasolusiirto vaikuttavat pienten aineistojen perusteella lupaavimmilta hoitomuodoilta (Gianni ym. 2003, Forstpointner ym. 2004), mutta laajempia analyysejä ei ole toistaiseksi tehty. Pohjoismaisen lymfoomaryhmän vaiheen 2 tutkimuksessa (MCL-2) 160 alle 66-vuotiasta potilasta hoidettiin vaihdellen R-maksi- CHOP- ja R-jättisytarabiinikuurein. R-jättisytarabiinihoidon jälkeen kerättiin luuytimen kantasoluja ja kuuden induktiohoidon jälkeen vasteen saaneet potilaat saivat kantasolusiirteellä tuetun intensiivihoidon. Kuuden vuoden kuluttua remissiossa oli 66 % ja elossa 70 %. Viiden vuoden seurannan jälkeen ei uusiutumia enää todettu. Hoitoon liittyvä kuolleisuus oli 5 % (Geisler ym. 2008). Tulokset ovat merkittävästi parempia kuin edeltäneessä MCL-1-tutkimuksessa, jossa hoito ei sisältänyt rituksimabia eikä sytarabiinia. MCL-2- tutkimuksessa havaitut pitkäaikaiset vasteet ovat manttelisolulymfoomassa ainutlaatuisia ja herättävät toiveita paranemisesta. Parhaillaan käynnissä olevassa pohjoismaisessa MCL-3- tutkimuksesta selvitetään, voidaanko tuloksia parantaa entisestään liittämällä hoitoon 90 Y-ibritumomabitiuksetaani. Uusiutuneessa manttelisolulymfoomassa immunokemoterapian jälkeisestä R-ylläpitohoidosta on osoitettu olevan lisähyötyä (Forstpointner ym. 2006). Hoitotulokset ovat kuitenkin huonommat kuin follikulaarisessa lymfoomassa. Kotimaisesta vaiheen 2 tutkimuksesta saadaan tietoa, voidaanko rituksimabi, sytarabiini ja fludarabiini liittää CHOPhoitoon toksisuutta lisäämättä ja voidaanko näiden lääkkeiden ja R-ylläpitohoidon avulla parantaa taudin huonoa ennustetta 65 vuotta täyttäneillä, intensiivihoidon ulkopuolelle jäävillä potilailla. Omat kokemuksemme Oma aineistomme, joka koostuu immunokemoterapialla ensivaiheessa hoidetuista diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa sairastavista potilaista, kerättiin takautuvasti vuosilta Potilaiden ikä, taudin levinneisyys ennen hoitoa, IPI-riskiluokka, hoidon toteutus ja vasteet kirjattiin. R-CHOP-hoidon saanei- S. Leppä ym.

5 Taulukko 3. Omien potilaidemme taustatiedot. CHOP Hoito 1 R-CHOP Potilaita Iän mediaani (vaihteluväli) 66 v (23 81 v) 65 v (25 82 v) Miehiä/naisia 33/26 (56 % / 44 %) 29/24 (55 % / 45 %) Levinneisyys I II/III IV 19/40 (32 % / 68 %) 19/34 (36 % / 64 %) IPI 0 2/3 5 31/27 (53 % / 47 %) 30/23 (57 % / 44 %) 1 Ryhmien välisten erojen tilastollinen merkitsevyys analysoitiin c 2 -testillä. Mikään ero ei ollut merkitsevä. IPI = International Prognostic Index Taulukko 4. Omien potilaidemme hoitotulokset. Elossaolo-osuus (%) 1 CHOP vs R-CHOP 2 CHOP R-CHOP p Riskisuhde LV p Kokonaiselinaika Kaikki ,014 0,476 0,260 0,870 0,016 IPI NS 0,536 0,202 1,421 NS IPI ,014 0,380 0,172 0,844 0,017 Tauditon aika Kaikki ,005 0,468 0,273 0,801 0,006 IPI NS 0,499 0,214 1,165 NS IPI ,004 0,358 0,172 0,746 0,006 1 Elossa ja remissiossa olevien osuudet 3,5 vuoden seurannan jälkeen. Elinajat määritettiin Kaplan Meierin menetelmällä. Ryhmien välisen eron merkitsevyys analysoitiin logrank-testillä. 2 CHOP- ja R-CHOP hoitojen riskisuhteet määritettiin Coxin regressiomenetelmällä. IPI = International Prognostic Index, NS = ero ei merkitsevä. Hoitojen lyhenteet: CHOP = syklofosfamidi + doksorubisiini + vinkristiini + predniseni, R = rituksimabi. ta potilaita oli 53. Verrokkiryhmä koostui 59 potilaasta, jotka olivat saaneet CHOP-hoidon ennen rituksimabiaikakautta. Potilaiden kliiniset taustatiedot ajalta ennen hoitoja on esitetty taulukossa 3. Keskimääräinen seuranta-aika oli R-CHOP-hoidon saaneilla 42 kuukautta ja vaihteluväli 6 73 kuukautta. Hoitotulokset on esitetty taulukossa 4 ja kuvassa. R-CHOP-ryhmässä tauditon aika ja kokonaiselinaika olivat 3,5 vuoden kuluttua merkitsevästi pidemmät kuin verrokeilla. Erityisesti iäkkäät ja suuren uusiutumisriskin potilaat (IPI 3 5) hyötyivät rituksimabista. Pienen riskin ryhmässä (IPI 0 2) erot ryhmien välillä eivät olleet merkitseviä. Monimuuttuja-analyysin mukaan IPI-riskiryhmällä ja hoidolla oli merkitystä ennusteen kannalta. Rituksimabin yhdistäminen CHOP-hoitoon vähensi kuolemanriskiä (riskisuhde 0,42, LV 0,23 0,78, p = 0,006). Nämä retrospektiivisesti kerätyt tulokset ovat linjassa satunnaistettujen tutkimusten kanssa, joissa on osoitettu, että rituksimabin yhdistäminen CHOP-hoitoon lisää paranemisen todennäköisyyttä diffuusissa suurisoluisessa B-solulymfoomassa. Lopuksi Monipuolistunut ja tarkentunut patologisanatominen diagnostiikka ja kudosten tallennukseen pohjautuva molekulaarinen tutkimus ovat mahdollistaneet lymfoomien biologiset täsmähoidot. Viime vuosina onkin julkaistu laajoja tutkimuksia follikulaarisen, manttelisolu- ja diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman biologisista hoidoista. Tutkimuksissa erityisesti CD20-vasta-ainepohjaiset hoidot ovat parantaneet tuloksia. Yksinään annetuilla vas- 271

6 Potilaiden osuus 1,0 Potilaiden osuus 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 CHOP-potilaat R-CHOP-potilaat Aika taudin etenemiseen (kk) Kuva. CHOP-hoitoa sekä CHOP:n ja rituksimabin yhdistelmää primaarivaiheessa saaneiden diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa sairastavien potilaiden tauditon ja kokonaiselinaika. R = rituksimabi, CHOP = syklofosfamidi + doksorubiniini + vinkristiini + prednisoni. 0,8 0,6 0,4 0,2 p = 0,005 p = 0,014 0,0 CHOP-potilaat R-CHOP-potilaat Kokonaiselinaika (kk) ta-ainehoidoilla voidaan pidentää tauditonta elinaikaa, mutta ne eivät paranna lymfoomaa. Sen sijaan vasta-aineen yhdistäminen solunsalpaajahoitoon on vähentänyt merkitsevästi sekä uusimisvaaraa että kuolleisuutta. Eniten on näyttöä rituksimabin yhdistämisestä ensivaiheen CHOP-hoitoon, ja R-CHOP-yhdistelmä onkin saavuttanut standardihoidon aseman follikulaarisessa ja diffuusissa suurisoluisessa B-solulymfoomassa. Myös omat hoitotuloksemme ovat myönteisiä ja kliinistä tutkimusnäyttöä vastaavia. RIT ei ole vielä vakiintunut lymfoomien hoitoon, eikä elinaikahyötyä ole osoitettu, mutta alustavat tulokset ovat lupaavia. B-solulymfoomien hoidossa on kuitenkin edelleen parantamisen varaa. Syöpärekisterin tilastojen mukaan viiden vuoden suhteellinen elossaolo-osuus oli suomalaisilla non-hodgkin-lymfoomaan sairastuneilla miehillä vuosina vain 62 % ja naisilla 65 %. Hodgkinin lymfoomissa osuudet olivat 85 % ja 88 %. Käynnissä olevista satunnaistetuista tutkimuksista saadaan toivottavasti tietoa siitä, miten vasta-aine- ja yhdistelmähoitojen tehoa voidaan entisestään parantaa. Biologisten hoitomuotojen kehittäminen edellyttää hoitotutkimusten ohella kudos-, solu- ja molekyylitason mekanismien selvittämistä. SIRPA LEPPÄ, dosentti, erikoislääkäri HEIDI NYMAN, LL, erikoislääkäri HUS, Syöpätautien klinikka PL 180, HUS MARJA-LIISA KARJALAINEN-LINDSBERG, dosentti, erikoislääkäri HUSLAB, patologian vastuualue Summary Is lymphoma curable with antibody therapy? Diagnostics of non-hodgkin s lymphomas has improved significantly over the last decades. Predictors have been found and new biological therapies developed. Rituximab, an antibody recognizing the CD20 B cell antigen, has proven to be of especially high clinical importance. In a proportion of follicular lymphomas, long responses are achieved with rituximab alone, without the adverse effects of cytotoxic agents. On the other hand, combining rituximab with cytotoxic agents extends the non-diseased period and total survival period both in follicular and diffuse large B cell lymphoma. 272 S. Leppä ym.

7 Kirjallisuutta Cartron G, Watier H, Golay J, Solal- Celigny P. From the bench to the bedside: ways to improve rituximab efficacy. Blood 2004;104: Cheson BD, Leonard JP. Monoclonal antibody therapy for B-cell non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 2008;359: Coiffier B, Lepage E, Briere J, ym. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-b-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346: Davies AJ. Radioimmunotherapy for B- cell lymphoma: Y90 ibritumomab tiuxetan and I(131) tositumomab. Oncogene 2007; 26: Feugier P, van Hoof A, Sebban C, ym. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte. J Clin Oncol 2005;23: Forstpointner R, Dreyling M, Repp R, ym. The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2004;104: Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, ym. Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone (R-FCM) in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas results of a prospective randomized study of the German low grade lymphoma study group (GLSG). Blood 2006;108: Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, ym. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma following intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: A nonrandomized phase-ii multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood 2008;112: Gianni AM, Magni M, Martelli M, ym. Long-term remission in mantle cell lymphoma following high-dose sequential chemotherapy and in vivo rituximab-purged stem cell autografting (R-HDS regimen). Blood 2003;102: Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, ym. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2006;24: Herold M, Haas A, Srock S, ym. Rituximab added to first-line mitoxantrone, chlorambucil, and prednisolone chemotherapy followed by interferon maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular lymphoma: an East German Study Group Hematology and Oncology Study. J Clin Oncol 2007;25: Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, ym. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advancedstage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2005;106: Itälä M. Monoklonaaliset vasta-aineet hematologisten syöpien hoidossa. Duodecim 2002;118: Lenz G, Dreyling M, Hoster E, ym. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol 2005;23: Leppä S, Lehtinen T. Radioimmunoterapia B-solulymfoomien hoidossa. Duodecim 2008;124: Marcus R, Imrie K, Belch A, ym. CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood 2005; 105: Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P, ym. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008;26: Morschhauser F, Radford J, van Hoof A, ym. Phase III trial of consolidation therapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008;26: van Oers MH, Klasa R, Marcus RE, ym. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-hodgkin s lymphoma, both in patients with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase III intergroup trial. Blood 2006;108: Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, ym. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008; 9: Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A, ym. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-b-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006;7: Salles G, Mounier N, de Guibert S, ym. Rituximab combined with chemotherapy and interferon in follicular lymphoma patients: results of the GELA-GOELAMS FL2000 study. Blood 2008;112: Schulz H, Bohlius JF, Trelle S, ym. Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99: Sebban C, Brice P, Delarue R, ym. Impact of rituximab and/or high-dose therapy with autotransplant at time of relapse in patients with follicular lymphoma: a GELA study. J Clin Oncol 2008;26: Sonneveld P, van Putten W, Biesma DH, ym. Phase III trial of 2-weekly CHOP with rituximab for aggressive B-cell non-hodgkin s lymphoma in elderly patients. Blood (ASH Meeting Abstracts) 2006;108:210. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, ym. WHO Classification of tumours of hematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARCH Press Vellenga E, van Putten WL, van t Veer MB, Zijlstra JM, Fibbe WE, van Oers MH, ym. Rituximab improves the treatment results of DHAP-VIM-DHAP and ASCT in relapsed/progressive aggressive CD20+ NHL. A prospective randomized HOVON trial. Blood 2008;111: Sidonnaisuudet SIRPA LEPPÄ: Toiminut yritysten lääketieteellisenä asiantuntijana ja saanut tukea koulutusmatkoihin (Amgen, Bayer ja Roche). HEIDI NYMAN: Saanut tukea koulutusmatkoihin (Bayer ja Roche). MARJA-LIISA KARJALAINEN-LINDSBERG: Saanut tukea koulutusmatkoihin (Roche). 273