Uudet lääkkeet pidentävät myeloomapotilaiden elinaikaa

Transkriptio

1 Tieteessä alkuperäistutkimus Maria Salminen LK TY, lääketieteellinen tiedekunta Tommi Kauko VTM, biostatistikko Turun yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliininen laitos, biostatistiikka Mervi Putkonen LT, erikoislääkäri Marjut Kauppila dosentti, erikoislääkäri Urpu Salmenniemi LT, erikoislääkäri Tommi Salmi LL, erikoislääkäri Maija Itälä-Remes dosentti, osastonylilääkäri Kari Remes professori, ylilääkäri Turun yliopisto Uudet lääkkeet pidentävät myeloomapotilaiden elinaikaa Lähtökohdat Autologinen kantasolujen siirto on vakiinnuttanut asemansa myelooman hoidossa. Sitä käytetään rutiinimaisesti taudin ensilinjan hoidossa, mutta myös myöhemmin. Tässä tutkimuksessa selvitettiin taudin ensilinjan hoidossa autologisen kantasolujen siirron saaneiden myeloomapotilaiden elinaikaan vaikuttavia tekijöitä. Menetelmät Tutkimuksessa käytettiin TYKS:n kantasolusiirtoyksikössä prospektiivisesti kerättyä tiedostoa. Analyysiin otettiin peräkkäiset myeloomapotilaat, jotka olivat syyskuun 1998 ja joulukuun 2008 välisenä aikana taudin ensilinjan hoitona saaneet autologisen kantasolujen siirron. Potilaita oli yhteensä 187, ja heidät jaettiin kvartaaleihin kantasolujen siirron jälkeisen elinajan mukaan. Tämä analyysi keskittyy pisimpään, eli vähintään 9 vuotta eläneiden (keskimääräinen elinaika 12,3 vuotta) ja lyhimpään, eli alle 3 vuotta (keskimäärin 1,7 vuotta) eläneiden kvartaaleihin. Näiden avulla tutkittiin elinaikaan vaikuttavia tekijöitä yksi- ja monimuuttuja-analyysien avulla. Tulokset Kahden kvartaalin vertailussa pitkään eläneitä myeloomapotilaita luonnehtivat nuorempi ikä, diagnoosivaiheen pienempi beeta 2 -mikroglobuliinipitoisuus, siirteen CD34+ -solujen suurempi määrä sekä interferoniylläpitohoito siirron jälkeen. Monimuuttuja-analyysissa vain uusiutuneen myelooman hoidossa käytetyillä uusilla myeloomalääkkeillä oli tilastollisesti merkitsevä vaikutus kokonaiselinaikaan. Päätelmät Ennen 1990-lukua ei myelooman hoidossa ollut edistytty 30 vuoteen, ja potilaiden keskimääräinen elinaika pysytteli 3 4 vuodessa luvun puolivälistä lähtien elinajan odote on lähes kaksinkertaistunut autologisen kantasolujen siirron ja 2000-luvulla käyttöön tulleiden uusien myeloomalääkkeiden avulla. Omien hoitotulostemme analyysi osoittaa tilanteen Suomessa olevan yhtä hyvä. Merkittävin tekijä myeloomapotilaan pidentyneeseen elinaikaan on uusien myeloomalääkkeiden käyttö autologisen kantasolujen siirron jälkeisten uusimisvaiheiden hoidossa. Vertaisarvioitu Multippeli myelooma on toiseksi yleisin pahanlaatuinen veritauti, johon sairastuu Suomessa noin 250 henkilöä vuodessa, keskimääräisen sairastumisiän ollessa vuotta. Kyseessä on Aiemmin kantasolut kerättiin luuytimestä, mutta nykyään lähes aina verestä erottamalla. pahanlaatuinen plasmasolutauti, jolle on tyypillistä luuytimen klonaaliset plasmasolut ja näiden vereen ja virtsaan tai molempiin erittämä monoklonaalinen immunoglobuliini tai sen osa, paraproteiini, sekä lyyttiset luustomuutokset. Paraproteiini näkyy elektroforeesissa M-komponenttina, ja sen tarkempi luokittelu tapahtuu immunofiksaatiolla. Myeloomasolut voivat myös muodostaa plasmasytoomia eri puolille elimistöä. Plasmasolumyeloomaan kuuluvat lisäksi oireeton myelooma, nonsekretorinen myelooma ja plasmasoluleukemia. Myelooman yleisin oire on luustokipu, ja luustomuuoksia todetaankin yli 80 %:lla potilaista. Tyypillisintä on selkäkipu, joka johtuu tavallisesti selkänikaman kompressiomurtumasta. Taudin ensioireina voi kuitenkin olla myös väsymys tai vaikea tulehdussairaus. Tauti saattaa löytyä sattumalta osteoporoosin, anemian tai munuaisvaurion taustalta. Myelooman diagnostiset kriteerit erottelevat oireettoman, mutta seurantaa vaativan, myeloo- 1325

2 Kirjallisuutta 1 Bird JM, Owen RG, D Sa S ym. Guidelines for the diagnosis and management of multiple myeloma. Br J Haematol 2011;154: Giralt S. Stem cell transplantation for multiple myeloma: current and future status. Hematology (ASH education book) 2011: Chng WJ, Dispenzieri A, Chim CS ym. IMWG consensus on risk stratification in multiple myeloma. Leukemia 2014;28: Greipp PR, San Miguel J, Durie BG ym. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005;23: Remes K. Multippeli myelooma ja muut gammapatiat. Kirjassa: Ruutu T, Rajamäki A, Lassila R, Porkka K, toim. Veritaudit. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2007; Lonial S. Relapsed multiple myeloma. Hematology (ASH education book) 2010: Kumar S, Rajkumar V, Dispenzieri A ym. Improved survival in mutilple myeloma and the impact of novel therapies. Blood 2008;111: Kuvio 1. man hoitoa vaativasta oireisesta myeloomasta (1). Hoidon aloittamisen kriteereihin kuuluvat diagnoosin (luuytimen klonaalisen plasmasolukloonin sekä paraproteiinin osoitus) lisäksi elinhäiriöt, eli yksi tai useampi niin kutsutuista CRAB-oireista: hyperkalsemia (C, calcemia), munuaisten vajaatoiminta (R, renal insufficiency), anemia (A) ja lyyttiset luumuutokset (B, bone). Autologinen kantasolujen siirto myelooman hoidossa 1990-luvulta lähtien myelooman hoidossa laajasti käytetty autologinen kantasolujen siirto on parantanut taudin ennustetta. Uusista, aiempaa tehokkaammista, lääkkeistä huolimatta autologinen kantasolujen siirto yhdistettynä suuriannoksiseen lääkehoitoon on ensisijainen hoito alle vuotiaille potilaille. Kantasolujen siirtoa edeltävässä induktiohoidossa on kymmenen viime vuoden aikana tyypillisesti käytetty deksametasoniin yhdistettynä uusia myelooman täsmä lääkkeitä, talidomidia, bortetsomibia tai Koko aineiston 187 myeloomapotilaan elinaika autologisesta kantasolujen siirrosta laskettuna. Kuvioon on merkitty elinaikarajat, jotka erottavat pisimmän (yli 9 v; ryhmä 1) ja lyhimmän (alle 3 v; ryhmä 2) kvartaalin potilaat. Elossaolo, % Ryhmä 2 Ryhmä Seuranta-aika, v Elossaolo uusimpana lenalidomidia. Bortetsomibi- tai lenalidomidipohjaista induktiohoitoa pidetään nykyään tehokkaimpana (2). Entistä parempia hoitovasteita saadaan, jos hoitoon yhdistetään kolmas tai jopa neljäs lääke, tavallisesti toinen uusi lääke tai solunsalpaaja (alkyloiva sytostaatti, antrasykliini). Usean lääkkeen yhdistelmässä on kuitenkin otettava huomioon suurempi haittavaikutusriski, joka saattaa johtaa elinajan odotteen lyhenemiseen lääkeannosten vähennysten myötä. Induktiohoidolla on tarkoitus saavuttaa vähintään osittainen hoitovaste ennen kantasolujen keräystä. Aiemmin kantasolut kerättiin luuytimestä, mutta nykyään lähes aina verestä erottamalla (afereesi). Etenkin nuoremmille potilaille kantasoluja pyritään keräämään kahta siirtoa varten. Toinen autologinen kantasolujen siirto 4 6 kuukauden kuluttua ensimmäisestä siirrosta (tandemsiirto) on käypä vaihtoehto niille, joilla ensimmäisen siirron hoitovaste jää vajavaiseksi. Uusi myöhäisempi siirto voi tulla kysymykseen ensimmäisen siirron jälkeisen relapsin hoidossa erityisesti, jos ensimmäisen siirron vaste on kestänyt pitkään (yli 1 2 vuotta). Autologisen siirron tulokset huononevat suuren riskin potilailla, joita luonnehtivat koromosomitranslokaatio t(4;14), kromosomien 13 tai 17 deleetiot tai kromosomin 1 poikkeavuudet. Uusi IMWG:n (International myeloma working group) riskiluokitus (3) perustuu kromosomipoikkeavuuksiin ja kansainväliseen astejaotteluun (ISS, International staging system), jossa taudin vaikeusasteet I III määräytyvät seerumin beeta 2 -mikroglobuliinin ja albumiinin pitoisuuksien perusteella (4). IMWG:n riskiluokitus erottaa suuren riskin potilaiksi ne, joilta FISH-tutkimuksessa löytyy t(4;14) tai 17p- ja joiden ISS on vaikeusastetta II III (elinajan odote alle 2 vuotta), kun taas hyvän ennusteen, yli 10 vuotta eläviltä, potilailta kyseiset kromosomipoikkeavuudet sekä kromosomin 1 poikkeavuudet puuttuvat ja ISS on vaikeusastetta I (3). Suuren riskin myeloomassa voi olla hyödyllistä liittää hoitoon siirron jälkeinen konsolidaatio- tai ylläpitohoito. Salvage-hoidot uusiutuneen myelooman hoito Uusiutuneen myelooman hoitomenetelmän valintaan vaikuttavat edeltävän hoitovasteen laatu ja kesto, uusiutuneen taudin aggressiivisuus, 1326

3 8 Myeloma trialists collaborative group. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6633 patients from 27 randomized trials. J Clin Oncol 1998;16: Seidl S, Kaufmann H, Drach J. New insights into the pathophysiology of multiple myeloma. Lancet Oncol 2003;4: Raab MS, Podar K, Breitkreutz I ym. Multiple myeloma. Lancet 2009;374: Mahindra A, Cirstea D, Raje N. Novel therapeutic targets for multiple myeloma. Future Oncol 2010;6: Jantunen E. Myelooman muuttuva hoito. Duodecim 2008;124: Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM ym. A prospective randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemo therapy in multiple myeloma. N Engl J Med 1996;335: Child JA, Morgan GJ, Davies FE ym. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;348: Kuvio 2. sytogeneettiset poikkeavuudet (suuren riskin kromosomimuutokset), mahdollinen plasmasoluleukemia ja ekstramedullaarisen taudin ilmentymät. Potilaskohtaisista seikoista vaikuttavat potilaan ikä, suorituskyky, oheissairaudet ja aiempien hoitojen aiheuttama toksisuus (5,6). Uusiutuneen myelooman hoito on muuttunut dramaattisesti kymmenen viime vuoden aikana siten, että relapsin jälkeisten hoitovasteiden kesto ja elinajan odote ovat selkeästi pidentyneet. Tärkeimpänä tekijänä voidaan pitää uusien lääkkeiden kehittämistä ja käyttöönottoa (7). Uusia myeloomalääkkeitä käytetään nykyään rutiinimaisesti ensilinjan hoitona, kun valmistaudutaan kantasolujen siirtoon. Tarvittaessa niitä käytetään autologisen kantasolujen siirron jälkeen hoitovasteen parantamiseksi tai ylläpitohoitona sekä myöhempien etenemisvaiheiden hoitamiseksi. Uusilla myeloomalääkkeillä on ollut suuri merkitys elinajan pidentäjänä, kun uusiutunutta tautia voidaan tehokkaasti hoitaa saavuttamalla jopa myöhäisremissioita. Uusien Myeloomapotilaiden elinajan ja taudin uusiutumisen hoidoksi käytetyn lääkehoidon välinen yhteys. Perinteistä solunsalpaajaa vs. talidomidipohjaista hoitoa vs. bortetsomibia tai lenalidomidia saaneet. Elossaolo, % Seuranta-aika, v Bortetsomibi ja lenalidomidi Talidomidi Solunsalpaaja lääkkeiden etuna on, että taudin muuttuessa yhdelle lääkkeelle huonosti reagoivaksi, toinen lääke voi silti aikaan saada hyvän hoitovasteen. Niinpä bortetsomibille resistentti tauti voi vastata lenalidomidille ja päinvastoin (6). Uusiutuneen myelomaan hoidossa vaihtoehtona on toistettu autologinen kantasolujen siirto erityisesti silloin, kun ensimmäisen siirron jälkeinen remissio on kestänyt yli kaksi vuotta (6). Perinteiset solunsalpaajahoidotkin ovat säilyttäneet edelleen asemansa refraktorisen tai uusiutuneen taudin hoidossa. Tutkimuksen tarkoitus Tutkimuksen tarkoituksena oli retrospektiivisesti selvittää TYKS:ssa myelooman ensilinjan hoitovaiheessa autologisella kantasolujen siirrolla hoidettujen potilaiden siirron jälkeiseen elinaikaan vaikuttavia tekijöitä. Aineisto ja menetelmät Tutkimusaineistona ovat syyskuun 1996 ja joulukuun 2008 välisenä aikana TYKS:ssa autologisen kantasolujen siirron ensilinjan hoitovaiheessa saaneet peräkkäiset myeloomapotilaat. Aineisto on kerätty prospektiivisesti kantasolusiirtoyksikössä. Kaikkiaan potilaita oli 187. Tutkimuksella haluttiin selvittää, mitkä tekijät vaikuttavat myeloomapotilaiden kokonaiselinajan pituuteen, joka tutkimuksessa määritettiin kantasolujen siirtopäivämäärästä kuolinpäivään tai seurannan päättymiseen. Seuranta-aika päättyi , jolloin kaikki potilaat olivat olleet sen piirissä vähintään viisi vuotta. Potilaiden tiedot jaettiin elinajan mukaan kvartaaleihin, ja analyysi kohdistui pisimmän (ryhmä 1) ja lyhyimmän (ryhmä 2) kvartaalin potilaisiin. Ensimmäisessä ryhmässä oli 50 potilasta, ja heidän elinaikansa oli vähintään 9 vuotta. Toisessa ryhmässä oli 43 potilasta, joiden elinaika oli enintään 3 vuotta. Jatkuville taustatekijöille tehtiin jakaumien normaalisuustarkastelut Shapiro-Wilkin testillä. Ryhmien välisten mediaanien eroja tarkasteltiin Mann-Whitneyn U-testillä. Luokittelevat taustatekijät ristiintaulukoitiin ja ryhmien väliset erot todettiin Pearsonin khiin neliö -testillä. Lisäksi luokittelevien taustatekijöiden eloonjäämiskäyriä vertailtiin Log-Rank-testillä. Jatkuville taustatekijöille sovitettiin yhden selittäjän Coxin regressiomalli. Lisäksi elinaikaan tilastollisesti merkitsevästi vaikuttaville tekijöille sovitettiin usean tekijän Coxin regressiomalli. Kaikkien parivertailu- 1327

4 15 Koreth J, Cutler CS, Djulbegovic B ym. High-dose therapy with single autologous transplantation versus chemotherapy for newly diagnosed multiple myeloma: a systematic review and meta-analyses of randomized controlled trials. Biol Blood Marrow Transplant 2007;13: Lenhoff S, Hjorth M, Holmberg E ym. Impact on survival of high-dose therapy with autologous stem cell support in patients younger than 60 years with newly diagnosed multiple myeloma: a population-based study. Blood 2000;95: Attal M, Harousseau JL, Facon T ym. Single versus double autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349: Putkonen M, Rauhala A, Itälä M ym. Double versus single autotransplantation in multiple myeloma; a single center experience of 100 patients. Haematologica 2005;90: Gahrton G, Iacobelli S, Björkstrand B ym. Autologous/ reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation vs autologous transplantation in multiple myeloma: long-term results of the EBMT-NMAM2000 study. Blood 2013;121: Lokhorst H, Einsele H, Vesole D ym. International Myeloma Working Group consensus statement regarding the current status of allogeneic stem-cell transplantation for multiple myeloma. J Clin Oncol 2010;28: Harousseau JL. Optimising patient outcomes in myeloma. Cancer Treatm Rev 2010;36S2:S Richards T, Weber D. Advances in treatment for relapses and refractory multiple myeloma. Med Oncol 2010;27:S Ludwig H, Beksac M, Blade J ym. Current multiple myeloma treatment strategies with novel agents: a European perspective. Oncologist 2010;15: Liwing J, Uttervall K, Lund J ym. Improved survival in myeloma patients: starting to close in on the gap between elderly patients and a matched normal population. Br J Haematol 2014;164: Vangsted AJ, Klausen TW, Andersen NF ym. Improved survival of multiple myeloma patients with late relapse after high-dose treatment and stem cell support, a population-based study of 348 patients in Denmark in Eur J Haematol 2010;85: Ludwig H, Durie BGM, McCarthy P ym. IMWG consensus on maintenance therapy in multiple myeloma. Blood 2012;119: Taulukko 1. Kantasolujen siirron jälkeen vähintään 9 vuotta (ryhmä 1) ja enintään 3 vuotta (ryhmä 2) eläneiden potilaiden ominaispiirteitä (mediaanit ja vaihteluväli tai lukumäärät). Ominaispiirre Ryhmä 1 Ryhmä 2 p-arvo Tutkittavien määrä, n Ikä siirtohetkellä, v 55,5 (37 68) 60,0 (42 71) 0,027 Sukupuoli 0,680 Nainen Mies Myeloomatyyppi, n 0,345 IgG/IgA/kevyt ketjumyelooma/muu 1 32/6/12/0 20/7/14/2 Myelooman tautiaste (Durie-Salmon), n 0,237 Tautiluokka 1/2/3 16/12/22 10/8/24 2 Seerumin beeta-2-mikroglobuliini (mg/l) 2,6 (0,6 8,9) 3,9 (1,4 24,7) 0,047 Seerumin kreatiniini (μmol/l) 92,0 ( ) 101,0 (58 745) 0,272 Luustotauti, n 0,541 Ei luustotautia Yksittäinen pesäke Useita pesäkkeitä Yleinen osteoporoosi Muu myeloomatyyppi: 1 IgD, 1 multippeli plasmasytooma 2 Yhden potilaan Durie-Salmonin luokitus ei tiedossa jen p-arvot korjattiin luottamusvälien simulaatioon perustuvin menetelmin (8). Tilastolliset analyysit tehtiin SAS System for Windows, version 9.3 -ohjelmistolla (SAS Institute Inc., Cary, NC). Tulokset Koko aineistossa keskimääräinen jäljellä oleva elinaika oli 6,7 vuotta (kuvio 1), pisimpään eläneellä kvartaalilla keskimäärin 12,3 vuotta (vaihteluväli 9,1 18,6 vuotta) ja lyhimmällä keskimäärin 1,7 (0 2,9) vuotta. Kahden kvartaaliryhmän potilaskohtaiset ja hoitoon liittyvät ominaispiirteet on esitetty taulukoissa 1 ja 2. Kun ryhmiä vertailtiin jatkuvien muuttujien mukaan, merkitseviksi eroiksi ryhmien välillä nousivat ikä (mediaanit 55,5 ja 60 vuotta, p = 0,027), seerumin beeta 2 -mikroglobuliinipitoisuus diagnoosivaiheessa (2,6 ja 3,9 mg/l; p = 0,047) ja siirteen CD34+ -solujen määrä (5,3 ja 4, /kg; p=0,025): pidempään eläneet olivat nuorempia, heidän beeta 2 -mikroglobuliinipitoisuutensa oli pienempi ja he saivat suuremman kantasoluannoksen kuin lyhyempään eläneet. Ryhmät eivät sen sijaan eronneet merkitsevästi krea tiniinipitoisuuden, edeltävien hoitosyklien määrän tai diagnoosista kantasolujen siirtoon kuluneen ajan suhteen. Ryhmien välisiä eroja tarkasteltiin myös luokittelevien muuttujien mukaan (taulukot 1 ja 2). Pidempään eläneet saivat useammin kantasolujen siirron jälkeistä interferonilääkitystä ylläpitohoitona (50 % kaikista yli 9 vuotta eläneistä, p = 0,002). Pidempään eläneitä oli suuntaa antavasti hoidettu useammin kahdella peräkkäisellä autologisella kantasolujen siirrolla kuin lyhyempään eläneitä (p = 0,099). Merkitseviä luokittelevien muuttujien eroja ryhmien välillä (khiin neliö -testi) ei ollut sukupuolen, myeloomatyypin, taudin asteen (Durie- Salmon), luustotaudin, saavutetun parhaan vasteen, ensilinjan hoitovaihetta myöhempien kantasolujen siirtojen tai uusiutuneen myelooman hoidossa käytettyjen lääkkeiden suhteen. Elinaikaan vaikuttavien tekijöiden univariaattianalyysissa merkitseväksi tekijäksi ilmeni ainoastaan uusien myeloomalääkkeiden käyttö taudin relapsien hoidossa (p < 0,0001): Kaplan- Meierin kuvaajasta ilmenee, että uusien lääkkeiden (bortetsomibi tai lenalidomidi) käyttö uusiutuneen myelooman hoidossa liittyi pidempään elinaikaan (kuvio 2). Ensilinjan hoitovaiheessa kaksi peräkkäistä kantasolusiirtoa, joko kaksi autologista tai autologisen ja kevytesihoitoisen allogeenisen siirron saaneet näyttävät elävän pi- 1328

5 27 Oivanen T. Conventional chemotherapy for multiple myeloma; an overview of 432 patients treated in multicentre trials. Väitöskirja. Tampereen yliopisto Taulukko 2. Vähintään 9 vuotta (ryhmä 1) ja enintään 3 vuotta (ryhmä 2) eläneiden potilaiden hoitojen ominaispiirteitä. Ominaispiirre Ryhmä 1 Ryhmä 2 p-arvo Sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Maria Salminen, Tommi Kauko, Marjut Kauppila, Urpu Salmenniemi, Tommi Salmi, Maija Itälä-Remes: ei sidonnaisuuksia. Mervi Putkonen: asiantuntijalausunto (Celgene), luentopalkkiot (Celgene, Amgen, Sanofi), matka-, majoitus- tai kokouskulut (Sanofi). Kari Remes: konsultointi- tai luentopalkkio, kokouskulut (Celgene, Janssen-Cilag, Mundipharma). Tutkittavien määrä, n Aika diagnoosista kantasolujen siirtoon, kk 6 (4 18) 7 (4 83) 0,240 Siirteen CD34+ -solut ( 10 6 /kg) 5,3 (2,9 19,4) 4,4 (1,2 19,0) 0,025 1 vs. 2 ensilinjan hoitovaiheen kantasolujen siirtoa 0,099 Yksi autologinen Kaksi peräkkäistä autologista 12 4 Autologinen ja allogeeninen peräkkäin 3 1 Myöhempi kantasolujen siirto, n 0,139 Autologinen 9 2 Allogeeninen 2 2 Ei myöhempää siirtoa Interferoniylläpitohoito 0,002 Kyllä/ei 25/25 8/35 Taudin uusiutumisen hoito, n 0,197 Perinteinen solunsalpaajahoito 8 16 Talidomidipohjainen lääkehoito 7 5 Bortetsomibi tai lenalidomidi dempään kuin yhden autologisen kantasolujen siirron saaneet, mutta ero ei ole tilastollisesti merkitsevä (p = 0,163) (kuvio 3). Elinaikaan eivät vaikuttaneet sukupuoli, myeloomatyyppi, tautiluokitus (Durie-Salmon), luustotauti, interferoniylläpitohoito, ensilinjan hoitovaihetta myöhemmät kantasolujen siirrot tai hoidon paras vaste. Monimuuttuja-analyysissa ainoa kokonaiselinaikaan merkittävästi vaikuttava tekijä oli uusien lääkkeiden (bortetsomibi ja/tai lenalidomidi) käyttö uusiutuneen taudin hoidossa: HR 2,7 (95 %:n LV 1,5 4,9; p < 0,001). Seerumin beeta 2 -mikroglobuliinipitoisuuden merkitys elinaikaan jää monimuuttuja-analyysissa raja- arvoiseksi (p = 0,050) ja iän merkitys suuntaa antavaksi (p = 0,075). Pohdinta Multippelin myelooman hoitotulokset eivät 30 vuoteen parantuneet, ja keskimääräinen elin aika diagnoosista pysytteli 3 4 vuodessa (8). Autologisella kantasolujen siirrolla tuetun suuriannoksisen solunsalpaajahoidon (tavallisimmin melfalaani) läpimurto taudin ensilinjan hoitovaiheessa 1990-luvulla oli ensimmäinen edistysaskel. Sitä seurasi taudin patofysiologisiin avainkohtiin vaikuttavien lääkkeiden (talidomidi, bortetsomibi, lenalidomidi) esiinmarssi, ja näiden myötä elinajan odotteen kaksinkertaistuminen (9,10,11). Myelooman muuttuvaa hoitoa on viimeksi suomenkielisessä kirjallisuudessa käsitelty kuusi vuotta sitten (12). Autologisen kantasolujen siirron jälkeen osa potilaista elää pitkään (yli 10 vuotta), kun taas osa ei merkittävästi hyödy hoidosta. Halusimme oman potilasaineistomme avulla selvittää, mitkä tekijät erottavat nämä kaksi potilasjoukkoa toisistaan. Merkittävimmäksi erottavaksi tekijäksi ilmeni uusien myeloomalääkkeiden käyttö taudin hoidossa autologisen kantasolujen siirron jälkeisten taudin uusiutumisten hoidossa. Vaikkakaan luokittelevien muuttujien analyysissa uusien lääkkeiden käytön suhteelliset osuudet eivät eronneet pitkän ja lyhyen elinajan ryhmissä, uusien lääkkeiden käyttö osoittautui tilastollisesti merkitseväksi tekijäksi, kun elinaikaa käsiteltiin Coxin malleissa jatkuvana muuttujana. Suuriannoksinen melfalaanihoito autologisen kantasolujen siirron tuella on myelooman ensilinjan hoidon kulmakivi alle vuotiaille potilaille. Se lisää hyvien hoitovasteiden määrää ja pidentää erityisesti aikaa, jolloin tauti ei etene, mutta myös kokonaiselinaikaa keskimäärin yhdellä vuodella verrattuna perinteiseen kemoterapiaan (13,14). 1329

6 Kuvio 3. Kantasolujen siirtojen määrän merkitys elinaikaan. Pelkästään yksi autologinen siirto (n = 142) vs. autologinen tandemsiirto (kaksi peräkkäistä siirtoa 6 8 kk kuluessa; n = 35) vs. autologinen + kevytesihoitoinen allogeeninen tandemsiirto (n = 10). Elossaolo, % Seuranta-aika, v Yksi autologinen siirto Autologinen tandemsiirto Autologinen + allogeeninen tandemsiirto Tulevaisuudessa väikkyy se onnellinen tilanne, että myelooma olisi krooninen, lääkkein kurissa pidettävä tauti. Tutkimustulokset autologisen kantasolujen siirron vaikutuksesta kokonaiselinaikaan ovat kuitenkin eri tutkimuksissa olleet ristiriitaisia, ja metaanalyysissa todettiinkin tilastollisesti merkitsevä elinaikaa pidentävä vaikutus vain siihen aikaan, jolloin tauti ei etene, mutta ei kokonais elinaikaan (15). Pohjoismainen myelooman tutkimusryhmä julkaisi jo vuonna 2000 väestöpohjaisen elinaikavertailun autologisella kantasolujen siirrolla (n = 274) hoidettujen ja perinteistä hoitoa saaneen verrokkiryhmän (n = 313) välillä. Tutkimus osoitti, että autologinen kantasolujen siirto oli selvästi parempi: elinajan lyhenemisen riski oli perinteisesti hoidetuilla 1,6-kertainen (p = 0,001) (16). Autologisen kantasolujen siirron saaneiden elinajat siirrosta lukien ovat satunnaistetuissa prospektiivisissa tutkimuksissa vaihdelleet 3 v 2 kk 5 v 6 kk välillä. Omassa aineistossamme elinaika oli tätä jonkin verran pidempi: keskimääräinen elinaika 6 v 8 kk. Oma analyysimme oli kuitenkin retrospektiivinen, jolloin potilasvalinnalla on vaikutuksensa tulokseen. Autologisen kantasolujen siirron etu perinteisiin hoitoihin verrattuna on sen avulla saavutettava täydellisten hoitovasteiden määrä, mikä on suhteessa elinaikahyödyn saavuttamiseen. Tämä johti loogiseen ajatukseen, että kaksi siirtoa olisi parempi kuin yksi. Tutkimukset kahden peräkkäisen autologisen kantasolujen siirron hyödyllisyydestä ovat myös olleet ristiriitaisia, mutta elinaikaetu on osoitettu silloin, kun ensimmäisen siirron hoitovaste on jäänyt vaillinaiseksi (17). Omassa retrospektiivisessä aiemmassa tutkimuksessamme vuosilta tandemsiirron läpikäyneillä potilailla oli suuntaa antavasti pidempi elinaika kuin yhden siirron saaneilla (18). Nyt emme kuitenkaan havainneet merkitsevää elinaikaeroa yhden autologisen kantasolujen siirron ja autologisen tandemsiirron saaneiden välillä (kuvio 3), vaikka pidempään eläneitä potilaita olikin suuntaa antavasti hoidettu useammin autologisella tandemsiirrolla kuin lyhyempään eläneitä. Allogeeninen kantasolujen siirto on toistaiseksi edelleen ainoa potentiaalisesti myelooman parantava hoitomuoto. Se perustuu pääasiallisesti vieraan siirteen immunologisiin tautisoluja tuhoaviin vaikutuksiin (graft-versusmyeloma). Niihin perustuva, autologisen kantasolujen siirron jälkeen, tandemhoitona annettava kevytesihoitoinen allogeeninen kantasolujen siirto voi pidentää jonkin verran elinaikaa (19). Allogeenisen kantasolujen siirron asema myelooman hoidossa ei ole vakiintunut (20). Se on kuitenkin vakavasti harkittava hoitovaihtoehto nuorimmille myeloomapotilaille erityisesti huonoennusteisen taudin hoidossa. Uudet myeloomalääkket talidomidi, bortetsomibi ja lenalidomidi ovat osoittaneet tehonsa niin ensilinjan kuin uusiutuneen taudin hoidossa perinteisiin lääkehoitoihin verrattuna: ne lisäävät hyvien hoitovasteiden määrää ja pidentävät aikaa, jolloin tauti ei etene sekä kokonaiselinaikaa (21,22,23). Retrospektiivisessa 387 myeloomapotilaan yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa uusien lääkkeiden tehosta autologisen 1330

7 Tästä asiasta tiedettiin Toistaiseksi myeloomaa ei voida parantaa lääkehoidoilla, mutta taudin ennuste on 20 viime vuoden aikana merkittävästi kohentunut. Autologinen kantasolujen siirto on vakiinnuttanut asemansa myelooman ensilinjan hoidossa, ja osaltaan se parantaa ennustetta. Taudin elinajan odotetta on merkittävästi parantanut myelooman pato fysiologian avainkohteisiin vaikuttavien uusien lääkkeiden käyttöönotto 2000-luvulla. Tämä tutkimus opetti Kaikkein pisimpään elävien myeloomapotilaiden kvartaalin elinaika on pitkä, keskimäärin 12 vuotta. Ennen autologisten kantasolujen siirron ja uusien lääkkeiden aikakautta noin 10 % potilaista eli yli 10 vuotta. Uusien myeloomalääkkeiden käyttö on Suomessakin merkittävin parantuneeseen elinajan ennusteeseen vaikuttava tekijä. kantasolujen siirron jälkeisen relapsin hoidossa potilaat jaettiin kahteen ryhmään sen mukaan, oliko relapsi tullut ennen (98 potilasta, 25 %) :ta vai sen jälkeen, mistä lähtien talidomidin, bortetsomibin ja lenalidomidin käyttö on vakiintunut myelooman hoidossa. Ryhmien välillä oli suuri ero kokonaiselinajan pituudessa: vuoden 2000 jälkeen relapsin saaneiden keskimääräinen elinaika oli jopa kaksinkertaistunut verrattuna niihin, joiden tauti oli uusiutunut varhemmin (23,9 vs. 11,8 kk; p < 0,001). Vuoden 2000 jälkeen oli 161 potilaalle relapsin hoidossa käytetty uusia lääkkeitä, ja heidän keskimääräinen elinaikansa oli 2 v 7 kk verrattuna 1 v 3 kk niillä, joiden hoidossa ei ollut käytetty uusia lääkkeitä (p < 0,001) (7). Uudet myeloomalääkkeet ovat nykyisissä hoitosuosituksissa suurelta osin korvanneet aiemmat solunsalpaajahoidot taudin kaikissa vaiheissa (1,23). Hoidon oheen lisätään deksametasoni tehon lisäämiseksi, ja nykyisin enenevässä määrin myös jokin (alkyloiva) solunsalpaaja tai toinen uusi lääke. Myelooman hoitotulosten vertailu viime vuosikymmenen ja varhaisempien aikojen kesken osoittaa kiistattoman elinaikahyödyn aikana, jolloin autologisen kantasolujen siirron lisäksi uusia myeloomalääkkeitä on käytetty (7,24). Merkille pantavaa on ollut uusien lääkkeiden hyödyllisyys autologisen kantasolujen siirron jälkeen ilmaantuneen uusiutuneen taudin hoidossa (7,25). Ei ole suuri yllätys, että oman aineistomme monimuuttuja-analyysissa uusien lääkkeiden käyttö nousi esiin ainoana itsenäisenä merkittävänä elinaikaan pidentävästi vaikuttavana tekijänä. Tässä analyysissa emme tutkineet erikseen uusien lääkkeiden käyttöä myelooman eri hoitolinjoissa, mutta aiempien havaintojemme mukaan niiden käytöllä saavutetaan relapsien hoidoissa yhtä pitkä, keskimäärin noin vuoden mittainen aika, jolloin tauti ei etene (Päivi Laiterla, julkaisematon havainto). Pitkän elinajan todennäköisyys oli aineistossamme suurempi nuorilla kuin vanhemmilla potilailla. Iän vaikutus ei kuitenkaan kirjallisuuden mukaan ole osoittautunut merkittäväksi tekijäksi, kunhan potilaan kunto ja oheissairaudet otetaan huomioon (1). Pidempään eläneet saivat siirrossa enemmän kantasoluja kuin lyhyempään eläneet. Kantasolusiirteen määrällä ei kuitenkaan pitäisi olla vaikutusta elinaikaan, sen sijaan niukasti kantasoluja sisältävä siirre voi hidastuttaa trombosyyttien elpymistä. Kaikki potilaamme ovat saaneet kuitenkin riittäväksi minimimääräksi katsotun CD34+ -solua potilaan painokiloa kohden. Interferonihoitoa käytettiin ylläpitohoitona ennen uusien lääkkeiden aikakautta, ja havaitsemamme tulos interferonin hyödystä tulee näiltä ajoilta. Meta-analyysit ovat osoittaneet, että interferoniylläpitohoito pidensi elinaikaa noin puolella vuodella (26), mutta nykyään interferonihoidon rooli myelooman hoidossa on olematon. Yhteenveto Uusien lääkkeiden käyttö 2000-luvulla on lisännyt myelooman hoidon tehoa ja tuloksia, ja yhdistettynä autologiseen kantasolujen siirtoon myeloomapotilaan elinajan odote on lähes kaksinkertaistunut, ja keskimääräinen elinaika lähestyy jo 7 8 vuotta. Perinteisin hoidoin ennen autologista kantasolujen siirron aikakautta suomalaisen alle 70-vuotiaan myeloomapotilaan keskimääräinen elinaika oli 4 vuotta 1 kuukausi (27), kun se tässä analyysissamme oli 6 vuotta 8 kuukautta. Tulostemme perusteella suomalainen myelooman hoito on pysynyt kansainvälisen kehityksen mukana, ja tulevaisuuden näköpiirissä väikkyy se onnellinen tilanne, että uusia molekulaarisiin maalitauluihin tähdättyjä myeloomalääkkeitä taitavasti käyttämällä myelooma voitaisiin muuntaa krooniseksi, lääkkein kurissa pidettäväksi taudiksi. Kiitämme data manager Helena Järviötä hänen arvokkaasta panoksestaan kantasolusiirtopotilaiden tiedonkeruussa. English summary in english Novel drugs prolong the survival of myeloma patients 1331

8 English summary Kari Remes Professor, Head of Department University of Turku Turku University Hospital Department of Clinical Haematology Maria Salminen Tommi Kauko Mervi Putkonen Marjut Kauppila Urpu Salmenniemi Tommi Salmi Maija Itälä-Remes Novel drugs prolong the survival of myeloma patients Background Progress in the treatment of multiple myeloma (MM) during the last 15 years, mainly through the advent of high-dose treatment supported by autologous stem cell transplantation (ASCT) and the recent introduction of novel drugs (thalidomide, bortezomib, lenalidomide), has led to a significant prolongation of survival. We were interested in looking for factors determining overall survival (OS) in myeloma patients treated with up-front ASCT at our institution. Objective To compare disease-, patient-, and treatment-related factors between patients with the longest and shortest survival after up-front ASCT. Methods This is a retrospective analysis of OS in 187 consecutive patients with MM who received ASCT as their up-front treatment between September 1996 and December 2008 at the transplant centre of Turku University Hospital. Two patient cohorts were compared, viz. the rough quartiles of patients with the longest (Group 1; 50 patients with a survival of at least 9 years) and shortest (Group 2; 43 patients with a survival of less than 3 years) survival. The data were extracted from the prospectively compiled transplant data-base. Results Regarding continuous variables, groups 1 and 2 differed in age (median ages 55 and 60 years, respectively; p=0.02), serum beta-2 microglobulin level at diagnosis (2.6 vs. 3.9 mg/l; p=0.047) and infused CD34+ cell number (5.3 vs /kg; p=0.025). No significant differences were observed in creatinine levels, number of previous treatment cycles, or time from diagnosis to transplantation. Regarding the classifying factors, the patients with a longer OS had significantly more often received interferon maintenance (p=0.002) and tentatively more often a double ASCT (p=0.099) than short-living patients. No significant differences between the groups were found in gender, MM type or stage, bone disease, best response after ASCT, in use of later transplants, or type of salvage treatment. In both univariate and multivariate analysis only the use of novel drugs for salvage treatments appeared as a significant factor for OS (HR 2.7; p=0.001). Conclusion It seems that younger age, higher stem cell dose, use of interferon maintenance (in earlier years), and inclusion of novel drugs in the salvage treatments favour the likelihood of longer survival. The most important factor is the use of novel drugs in the salvage treatment. 1331a