Liite II. Tieteelliset johtopäätökset ja perusteet. myyntilupien ehtojen muuttamiselle (suun kautta otettavat valmisteet)

Transkriptio

1 Liite II Tieteelliset jhtpäätökset ja perusteet myyntilupien ehtjen muuttamiselle (suun kautta tettavat valmisteet) ja myyntilupien peruuttamiselle (parenteraaliset valmisteet) 9

2 Tieteelliset jhtpäätökset Tiivistelmä tieteellisestä arviinnista, jka kskee tlperisnia sisältäviä valmisteita (ks. liite I) Tlperisni n keskushermstn vaikuttava lihasrelaksantti, jka syntetisitiin ensimmäisen kerran vunna 1956, ja se n llut kliinisessä käytössä 1960-luvulta alkaen. Tarkkaa vaikutusmekanismia ei täysin tunneta. Se situtuu hermkudkseen suurella affiniteetilla, ja suurimmat pitisuudet saavutetaan aivrungssa, selkäytimessä sekä ääreishermstn kudksissa. Tlperisnin kemiallinen rakenne n samankaltainen kuin lidkaiinin, ja sillä n lidkaiinin tavin slukalva vakauttavia vaikutuksia. Tlperisni vähentää natriumin virtausta hermslun eristetyn slukalvn läpi annsriippuvaisesti. Tämä pienentää aktiptentiaalien amplitudia ja taajuutta. Lisäksi sillä n sitettu levan jänniteherkkiä Ca 2+ -kanavia estäviä vaikutuksia, mikä viittaa siihen, että slukalva vakauttavan vaikutuksensa lisäksi tlperisni saattaa vähentää myös välittäjäaineen vapautumista. Tlperisni vaikuttaa klmella taslla: Perifeerinen tas Tlperisni vakauttaa hermslujen slukalva ja pienentää siten aktiptentiaalien amplitudia ja taajuutta. Se pystyy estämään kivun aiheuttamaa patlgista perifeerisistä hermista nusevaa impulssia, jka saattaa käynnistää erilaisia mtrisia tai vegetatiivisia refleksejä, jtka pulestaan lisäävät lihasjänteyttä. Keskushermstn/selkäytimen tas Tlperisni laskee lisääntyneen mn- ja plysynaptisen refleksitiminnan nrmaalille taslle annsriippuvaisesti. Tämä vaikutus n sitettu hyvin useissa eläinkemalleissa. Keskushermstn ja retikulaarisen järjestelmän tas Supraspinaalisen kiihdyttävän ja estävän kntrllin epätasapain saattaa myös lisätä refleksiaktiivisuutta ja lihasjänteyttä. Tlperisni vähentää retikulaaris-spinaalista fasilitaatita aivrungssa, ja sen n kkeellisesti sitettu lievittävän tehkkaasti retikulaarisen järjestelmän välittämää gammamtneurneihin liittyvää kipua. Tlperisnia sisältäviä valmisteita n tällä hetkellä hyväksytty seuraavissa EU:n jäsenvaltiissa: Bulgaria, Kyprs, Latvia, Liettua, Pula, Rmania, Saksa, Slvakian tasavalta, Tšekin tasavalta ja Unkari. Seuraavat käyttöaiheet n hyväksytty ainakin yhdessä jäsenvaltissa (käyttöaiheen sanamut saattaa vaihdella valmistekhtaisesti): elimellisistä neurlgisista häiriöistä jhtuvan, patlgisesti lisääntyneen luustlihasten jänteyden akuutti tai krninen hit liikuntaelinten sairauksiin (esimerkiksi spndylsiin, selkärangan nivelrikkn, kaula- ja lannerankaireyhtymiin, suurten nivelten nivelrikkn) liittyvän liiallisen lihasjänteyden ja lihaskuristusten hit rtpedisten ja traumatlgisten leikkausten jälkeinen kuntutus bliteratiivisten verisunitautien sekä verisunten hermtuksen häiriöistä (esimerkiksi akrsyansi, dysbasia angineurtica intermittens) jhtuvien ireyhtymien hit Littlen tauti (diplegia spastica infantilis) ja muut aivsairauksiin liittyvät lihasjänteyshäiriöt. Saksa alitti 15. heinäkuuta 2011 direktiivin 2001/83/EY 31 artiklan mukaisen menettelyn. Saksa katsi, että useat lääkkeen markkinille tuln jälkeen saadut ilmitukset yliherkkyysreaktiista viittaavat sellaiseen turvallisuuteen liittyvään hulenaiheeseen, jka ei le ikeasuhteinen tehsta saatuun rajalliseen näyttöön nähden. Lääkevalmistekmiteaa pyydettiin antamaan lausunt siitä, tulisik tlperisnia sisältävien lääkevalmisteiden ja muiden kauppanimien myyntiluvat säilyttää, tulisik niitä muuttaa tai tulisik ne peruuttaa tai evätä. 10

3 Kliininen teh Luustlihasten patlgisesti lisääntyneen lihasjänteyden hit elimellisissä neurlgisissa sairauksissa Tätä käyttöaiheetta tukee pääasiassa Stamenvan (2005) tekemä tutkimus, jka n laadultaan hyväksyttävä. Tutkimus n satunnaistettu, kaksisskkutettu, lumelääkekntrllitu mnikeskustutkimus, jssa tlperisnin sitettiin levan tehkas aivhalvauksesta jhtuvasta lihasjäykkyydestä kärsivien ptilaiden ireenmukaisessa hidssa. Tässä tutkimuksessa käytetty Ashwrthin asteikk n validitu mittari, jka n yleisesti hyväksytty lihasjäykkyyden kliiniseen arviintiin. Stamenvan tutkimuksessa Ashwrth-asteiklla havaittu keskimääräinen paraneminen li 32 prsenttia ITT-ppulaatissa ja 42 prsenttia siinä ptilasryhmässä, jka sai mg lääkettä vurkaudessa. Van Denburg ja muut (2008) havaitsivat, että 33 prsentin muuts Ashwrth-asteiklla krreli yhden pisteen muutsta Physician s glbal assessment -arviintiasteiklla, jta käytetään aivhalvauksen jälkeisen lihasjäykkyyden arviimiseen. Tämä viittaa kliiniseen merkittävyyteen. Ashwrth-asteiklla tapahtuneeseen paranemiseen liittyi myös tilastllisesti merkitsevä er tutkijan tehsta tekemässä yleisarvissa; tämä er li tlperisnille sutuisa. Myös muut tissijaiset timinnalliset parametrit (esimerkiksi muutettu Barthelin indeksi (jlla arviidaan päivittäisiä perustimintja), valmius surittaa rutiinitehtäviä ja kävelykestävyys) pulsivat jhdnmukaisesti tlperisnia lumelääkkeeseen verrattuna. Tlperisniryhmässä keskimääräinen enimmäiskävelymatka kahden minuutin kuluttua li nin 70 metriä; lumelääkeryhmässä se li 40 metriä. Stamenvan tutkimuksessa ptilaiden annksia vitiin titrata 900 milligrammaan päivässä, eli vain yhtä tlperisniryhmän alaryhmää (35 prsenttia) hidettiin nykyisellä valmisteyhteenvedn mukaisella hyväksytyllä annksella ( mg). Tehn salta päivittäin 450 mg:n tlperisniannksen saaneen alaryhmän tulkset livat kuitenkin yhdenmukaiset kk ITTppulaatin tulsten kanssa. Stamenvan tutkimusta vidaan pitää myönteisenä, sillä sen tulkset viittaavat siihen, että tlperisnin vaikutus aivhalvauksen jälkeisestä lihasjäykkyydestä kärsivien ptilaiden hidssa n kliinisesti merkittävä. Sen sijaan ennenaikaisesti keskeytetyssä Avigen-tutkimuksessa AV (2007) ei pystytty sittamaan minkäänlaista vaikutusta multippelisklersia sairastavassa ppulaatissa. Väliaikaisen analyysin tulsten perusteella vaikuttaa siltä, ettei tutkimuksessa pystytty saavuttamaan tilastllista merkitsevyyttä minkään arviidun tehn päätetapahtuman salta. Feherin tutkimuksessa (1985) käytettiin Rivermeadin asteikka, jnka validiteetti ja reliabiliteetti vat sittautuneet erittäin hyviksi aivhalvausptilaiden mtrisen timinnan arviimisessa. Vaikka tulksia n vaikea tulkita, kska arviinnin ikeellisuuden varmistamiseen tarvittava lumelääkekntrlliryhmää ei le, tämä satunnaistettu kaksisskkutettu aktiivisesti kntrllitu tutkimus tarjaa kuitenkin tlperisnin teha tukevaa näyttöä, sillä neurlgisista häiriöistä jhtuvasta lihasjäykkyydestä kärsivien ptilaiden liikkuvuus parani. Melkan tutkimuksessa (1997) lihasjänteyden pienenemisen (Ashwrth-asteiklla mitettuna) kanssa yhdenmukaisesti myös timinnalliset parametrit khenivat jatkuvasti, mikä viittaa kliiniseen merkittävyyteen. Tutkimuksessa li kuitenkin ainastaan ptilaita, jiden jäykkyys jhtui latyrismista. Latyrismiin sairastuu pääasiassa nuria aikuisia miehiä nälänhädän aikana, eikä sitä yleensä esiinny Eurpan maissa. Sen vuksi tämän tutkimuksen tulsten yleistäminen nykyiseen käyttöaiheeseen n kyseenalaista. Melkan tutkimuksesta vidaan katsa saatavan lääkkeen teha tukevaa näyttöä ainastaan neurlgisista häiriöistä jhtuvan lihasjäykkyyden hidssa. Yhteenvetna vidaan siis tdeta, että nykyisten tietjen perusteella tlperisnin teh neurlgisista häiriöistä jhtuvan lihasjäykkyyden hidssa n vaatimatn. On tärkeää muistaa, että näyttö tehsta perustuu valtasin Stamenvan tutkimuksen tulksiin, ja tässä tutkimuksessa tutkittiin vain aivhalvauksen jälkeisestä lihasjäykkyydestä kärsiviä ptilaita. 11

4 Liikuntaelinsairauksiin liittyvän liiallisen lihasjänteyden ja lihaskuristusten hit Ainassa tätä käyttöaihetta kskevassa tutkimuksessa (Pratzel 1995) tlperisnin sitettiin levan parempi kuin lumelääke ensisijaisten tulsmuuttujien salta. Tämä tuls saatiin käyttämällä laskentakaavassa uutta parametria, jta ei llut määritetty ennalta vaan jka tettiin käyttöön jälkitestien tehkkuusanalyysissa. Uudet parametrit n kuitenkin validitava etukäteen, js näyttö tehsta n tarkitus jhtaa tutkimuksesta. Lisäksi painekipukynnysarvn parantumiseen ei liittynyt vastaavaa paranemista ptilaiden liikkuvuudessa. Näin llen ei vida pitää tdennäköisenä, että painekipukynnyksen paraneminen lisi vitu muuntaa kliinisesti merkittäväksi vaikutukseksi ptilailla, jtka kärsivät kivuliaasta refleksien aiheuttamasta lihaskuristuksesta. Struckin vuden 2002 tutkimuksessa ei pystytty sittamaan merkittävää parannusta ensisijaisessa päätetapahtumassa, ja kaksi tissijaista parametria, jiden vitiin havaita parantuneen tilastllisesti merkitsevästi, vat subjektiivisia. Niitä ei pidetä kliinisesti merkittävinä, kska niihin ei liity kliinisesti merkittävien parametrien, kuten kivun intensiteetin, liikkuessa ilmenevän kivun ja liikkuvuuden, vastaavaa paranemista. Myöskään Struckin vuden 2004 tutkimuksessa ei vitu sittaa merkitsevää paranemista ensisijaisessa päätetapahtumassa. Lisäksi kaikki ptilaat alittivat hidn hyväksyttyä annsta suuremmalla annksella. Niin ikään Hdinkan vuden 2001 tutkimuksessa ei nnistuttu sittamaan merkittävää era ensisijaisessa päätetapahtumassa. Aina himenevä er, jka li merkitsevä, havaittiin Rland-Mrrisin timintakykyasteiklla 7. päivänä, mutta tämä er li hävinnyt 14. päivänä. Näin llen vidaan tdeta, että tätä käyttöaihetta kskevasta neljästä päätutkimuksesta, jtka tulivat saataville sen jälkeen, kun ensimmäinen myyntilupa li myönnetty, yhdessä n merkittäviä puutteita ja klmessa muussa ei pystytty sittamaan tehn liittyvää vaikutusta. Ortpedisten ja traumatlgisten leikkausten jälkeinen kuntutus Tätä käyttöaihetta varten saatavilla levat tiedt vat peräisin kahdesta havainttutkimuksesta (1986 ja 1989). Niihin sallistui yhteensä 166 ptilasta, jille annettiin 450 mg tlperisnia päivittäin muutaman viikn ajan. Kummassakin tutkimuksessa tlperisnia annettiin hyvin hetergeeniselle ppulaatille erään kuntutushjelman sana, jten tlperisnin vaikutusta ei vida erttaa muista hidista. Tämän vuksi nämä tiedt eivät tue tehn liittyvää näyttöä tässä nimenmaisessa käyttöaiheessa. Obliteratiivisten verisunitautien sekä verisunten hermtuksen häiriöistä jhtuvien ireyhtymien hit Tlperisnin tehsta tässä käyttöaiheessa n hyvin rajallisesti tieta. Hyvien kliinisten tutkimustapjen mukaisia tutkimuksia ei le; n yksi aktiivisesti kntrllitu tutkimus ja muutama havainttutkimus. Aktiivisesti kntrllitu tutkimus li avin tutkimus, jssa käytettiin pentksifylliiniä verrkkina. Tähän tutkimukseen sallistui yhteensä 70 ptilasta. Littlen tauti ja muut aivsairauksiin liittyvät lihasjänteyshäiriöt Tlperisnin tehsta tässä käyttöaiheessa n hyvin rajallisesti tieta. Ainat tutkimukset vat havainttutkimuksia, ja niiden tutkimusppulaati n hetergeeninen ja ne sisältävät pikkeuksellisen rajallisesti tieta. Parenteraalinen lääkemut On lemassa muutamia tutkimuksia, jissa käytettiin parenteraalista lääkemuta. Nämä vat enimmäkseen havainttutkimuksia, ja niistä n saatavilla erittäin rajallisesti dkumentaatita. Ainat löydetyt kaksisskkutetut lumelääkekntrllidut tutkimukset, jissa käytettiin parenteraalisesti annsteltavaa tlperisnia ja hyväksyttäviä menetelmiä, tteutettiin sellaisissa käyttöaiheissa, jiden salta teha ei le sitettu ja jissa tutetta ei le hyväksytty käytettäväksi, tai jissa li vain hyvin vähän ptilaita tutkitun käyttöaiheen salta. Annstussusituksia tukevia tietja ei timitettu. 12

5 Kliininen turvallisuus Kulemaan jhtaneita yliherkkyystapauksia ei le ilmitettu, mutta kaikista tlperisnista ilmitetuista tapauksista nin 10 prsentin katsttiin levan hengenvaarallisia. Yliherkkyysreaktiiden suus n yli pulet lääkkeen valmistajan tietkantaan tehdyistä spntaaneista haittavaikutusilmituksista. Elinjärjestelmittäin ilmitetut haittavaikutukset kskevat seuraavia lukkia: ruansulatuselimistö, yleisireet, antpaikassa tdettavat haitat ja hermst. Spntaanien ilmitusten analyysin perusteella vaikuttaa siltä, että yliherkkyysreaktit vat yleisempiä naisilla ja ptilailla, jilla n tai n llut allerginen sairaus tai jtka käyttävät tulehduskipulääkkeitä tai muita kipulääkkeitä samanaikaisesti. Tlperisniin liittyvän kausaalisen suhteen arviitiin levan ainakin mahdllinen 90 prsentissa kaikista yliherkkyysreaktiista. Spntaanien ilmitusten ja tutkimuksista peräisin levien ilmitusten välillä n eravuuksia. Timitetuissa tutkimuksissa li vain vähän ilmituksia havaituista yliherkkyysreaktiista, mutta niiden suus n yli pulet kaikista spntaaneista ilmituksista. Yliherkkyys vi lla merkittävä haittatapahtuma, ja tapauksia, jihin liittyi anafylaktisia reaktiita / anafylaktinen skki, n ilmitettu. Nykyisin hyväksytyt valmistetiedt eivät tunnu kuvaavan tätä riskiä riittävästi, eikä siitä tiedteta ptilaille, jtta he saisivat tunnistaa yliherkkyyden ireet varhain. Tdettakn myös, että ilmitusten määrä Saksassa vaikuttaa levan humattavasti suurempi kuin myyntiluvanhaltijan tietkannasta laskettujen ilmitusten. Tlperisniin liittyvän yliherkkyyden mekanismia ei tunneta. Erään hypteesin mukaan tlperisnin metabliitit aktivivat hapteenimudstelmina ptilaan immuunijärjestelmän prteiinien kvalenttisen mdifikaatin kautta. Tisen hypteesin mukaan se jhtuu rakenteellisesta samankaltaisuudesta paikallispuudutusaine lidkaiinin kanssa. Asianmukaisten tietjen puuttumisen vuksi pitäviä päätelmiä munuaisten tai maksan timintaan khdistuvista vaikutuksista ei vida tehdä, vaikka lemassa levat tiedt eivät sinänsä anna aihetta huleen. Valmisteyhteenvedn tiedissa yhteisvaikutuksista, vaikutuksista ajkykyyn ja kneiden käyttökykyyn sekä aterian vaikutuksista farmakkineettisiin parametreihin ei llut tettu humin uusimpia käytettävissä levia tietja. Lisäksi tdettiin, että kaikkien valmisteiden valmistetiedissa ei mainittu haittavaikutuksia sekavuus ja liikahikilu ja että valmistetiedt lisi yhtenäistettävä. Tiedetään hyvin, että lääkevalmisteen turvallisuusprfiili saattaa vaihdella lääkemudn mukaan. Kska yliherkkyys n kuitenkin vaikuttavaan aineeseen eikä niinkään lääkemutn liittyvä minaisuus, suun kautta tettavista valmisteista määritetyt hulenaiheet vat leellisia myös parenteraalisten valmisteiden kannalta. Yritystä, jka n käsiteltävänä levan lääkkeen myyntilupien haltija, pyydettiin timittamaan kaikki saatavilla levat tiedt, jtka tukevat lääkkeen turvallisuutta ja annstussusituksia. Olennaisia tietja ei kuitenkaan timitettu arviitavaksi, kska myyntiluvan haltija katsi itse, että tiedt eivät riitä sen sittamiseen, että hyödyt vat suuremmat kuin riskit, ja ehdtti, että parenteraalisten valmisteiden myyntiluvat perutaan. Jhtpäätökset Lääkevalmistekmitea arvii kaikki saatavilla levat tiedt tlperisnin turvallisuudesta ja tehsta. Kulemaan jhtaneita yliherkkyystapauksia ei le ilmitettu, mutta kaikista tlperisnista ilmitetuista tapauksista nin 10 prsentin katsttiin levan hengenvaarallisia. Yliherkkyysreaktiiden suus n yli pulet lääkkeen valmistajan tietkantaan tehdyistä spntaaneista haittavaikutusilmituksista. Elinjärjestelmittäin ilmitetut haittavaikutukset kskevat seuraavia lukkia: ruansulatuselimistö, yleisireet, antpaikassa tdettavat haitat ja hermst. Spntaanien ilmitusten analyysin perusteella vaikuttaa siltä, että yliherkkyysreaktit vat yleisempiä naisilla ja ptilailla, jilla n tai n llut allerginen sairaus tai jtka käyttävät tulehduskipulääkkeitä tai muita kipulääkkeitä samanaikaisesti. 13

6 Tlperisniin liittyvän kausaalisen suhteen arviitiin levan ainakin mahdllinen 90 prsentissa kaikista yliherkkyysreaktiista. Spntaanien ilmitusten ja tutkimuksista peräisin levien ilmitusten välillä n eravuuksia. Timitetuissa tutkimuksissa li vain vähän ilmituksia havaituista yliherkkyysreaktiista, mutta niiden suus n yli pulet kaikista spntaaneista ilmituksista. Yliherkkyys vi lla merkittävä haittatapahtuma, ja tapauksia, jihin liittyi anafylaktisia reaktiita / anafylaktinen skki, n ilmitettu. Vaikuttaa siltä, että nykyisin hyväksytyissä valmistetiedissa tätä riskiä ei kuvata riittävästi eikä siitä tiedteta ptilaille, jtta yliherkkyysireet sattaisiin tunnistaa varhain. Tdettakn myös, että ilmitusten määrä Saksassa tuntuu levan humattavasti suurempi kuin myyntiluvanhaltijan tietkannasta laskettujen ilmitusten. Kska tieta ei le riittävästi, pitäviä päätelmiä munuaisten tai maksan timintaan khdistuvista vaikutuksista ei vida tehdä, vaikka lemassa levat tiedt eivät sinänsä anna aihetta huleen. Tlperisniin liittyvän yliherkkyyden mekanismia ei tunneta. On esitetty esimerkiksi hypteesi rakenteellisesta samankaltaisuudesta paikallispuudutusaine lidkaiinin kanssa, jten ristireaktiiden riski n kuvattava valmistetiedissa yhdenmukaisesti. Valmistetiedt n myös päivitettävä siten, että kaikissa valmisteissa n yhtenäiset ja päivitetyt tiedt yhteisvaikutuksista, vaikutuksista ajkykyyn ja kykyyn käyttää kneita, aterian vaikutuksesta bilgiseen hyötysuuteen, munuaisten tai maksan timintaan khdistuvista vaikutuksista sekä haittavaikutuksista. Tehn salta lemassa levat tiedt viittaavat tlperisnin vaatimattmaan tehn neurlgisten häiriöiden aiheuttaman lihasjäykkyyden hidssa. On kuitenkin tärkeää muistaa, että näyttö tehsta perustuu valtasin Stamenvan tutkimuksen tulksiin, jssa tutkittiin vain aivhalvauksen jälkeisestä lihasjäykkyydestä kärsiviä ptilaita. Saatavilla n leellisia tutkimuksia myös liikuntaelinsairauksiin liittyvästä käyttöaiheesta, mutta suurimmassa sassa niistä valmisteen teha ei vitu sittaa. Tämän käyttöaiheen salta aina tutkimus, jnka tuls n myönteinen, sisältää merkittäviä metdlgisia puutteita, jiden vuksi valmisteen tehsta ei vida tehdä minkäänlaisia päätelmiä. Muiden käyttöaiheiden (rtpedisten tai traumatlgisten leikkausten jälkeinen kuntutus, bliteratiivisten verisunisairauksien sekä verisunten hermtuksen heikkenemisestä jhtuvien ireyhtymien hit sekä Littlen tauti ja muut aivsairauksiin liittyvät lihasjänteyshäiriöt) salta näyttö tehsta n erittäin rajallista. Pääsin näyttö perustuu pieniin tutkimuksiin, jiden tutkimussuunnitelma n riittämätön ja jiden tutkimusppulaati n hetergeeninen. Sen vuksi katstaan, ettei valmisteen teha näissä käyttöaiheissa le sitettu. Tältä sin lääkevalmistekmitea pani merkille, että niiden valmisteiden, jiden salta nämä käyttöaiheet vat hyväksyttyjä, myyntiluvan haltija katsi, että näyttö tehsta ei riitä sittamaan valmisteeseen liittyvien riskien ikeasuhteisuutta, ja ehdtti, että käyttöaiheet pistetaan valmistetiedista. Kaikkien tlperisnin turvallisuudesta ja tehsta saatavien tietjen perusteella lääkevalmistekmitea katsi, että yliherkkyyden riski n merkittävämpi kuin tähän mennessä määritetty riski ja että sitetut kliiniset hyödyt vat sen vuksi riskejä suuremmat ainastaan rajitetussa käyttöaiheessa aikuisten aivhalvauksen jälkeisen lihasjäykkyyden ireenmukainen hit. Tiedetään hyvin, että lääkevalmisteen turvallisuusprfiili saattaa vaihdella lääkemudn mukaan. Kska yliherkkyys n kuitenkin vaikuttavaan aineeseen eikä niinkään lääkemutn liittyvä minaisuus, suun kautta tettavista valmisteista määritetyt hulenaiheet vat leellisia myös parenteraalisten valmisteiden kannalta. Yritystä, jka n näiden myyntilupien haltija, pyydettiin timittamaan kaikki saatavilla levat tiedt, jtka tukevat lääkkeen turvallisuutta ja annstussusituksia. Olennaisia tietja ei kuitenkaan timitettu arviitavaksi, kska myyntiluvan haltija katsi itse, että tiedt vat riittämättömät sen sittamiseen, että hyödyt vat suuremmat kuin riskit, ja ehdtti, että parenteraalisten valmisteiden myyntiluvat perutaan. 14

7 Lääkevalmistekmitea hyväksyi terveydenhulln ammattilaisille lähetettävän kirjeen (DHPC), jssa tiedtetaan tämän arviinnin tulksesta. Hyöty-riskisuhde Kmitea katsi, että tlperisnia sisältävien suun kautta tettavien valmisteiden hyöty-riskisuhde n sutuisa nrmaaleissa käyttölsuhteissa ainastaan aikuisten aivhalvauksen jälkeisen lihasjäykkyyden ireenmukaiseen hidssa edellyttäen, että valmistetietihin tehdään svitut muutkset. Lisäksi kmitea katsi, ettei tlperisnia sisältävien parenteraalisten valmisteiden riski-hyötysuhde le sutuisa, ja susittelee, että niiden myyntiluvat peruutetaan. Uudelleenarviintimenettely Sen jälkeen, kun lääkevalmistekmitean lausunt ja susitukset li hyväksytty kesäkuussa 2012, Geden Richter PLC ja PP Nature Balance Lizenz GmbH esittivät uudelleenarviintipyynnöt, kska niiden mielestä li riittävästi tieta tukemaan teha käyttöaiheessa liikuntaelinsairauksiin liittyvän liiallisen lihasjänteyden ja lihaskuristusten hit. Myyntiluvan haltijat livat myös erimielisiä lääkevalmistekmitean tlperisnin turvallisuusprfiilista tekemästä arvista. Geden Richter PLC ehdtti, että käyttöaiheeksi rajattaisiin lihaskuristusten lyhytaikainen hit aikuisilla ptilailla, jilla n äkillinen määrittelemätön alaselän kipu ja hidn kestksi enintään seitsemän päivää. Lääkevalmistekmitea arvii uudelleen tiedt tehsta asianmaisessa käyttöaiheessa. Kmitea arvii uudelleen erityisesti neljä yhdistettyä analyysia (Alken-2005, Farkas-2011, Varga-2011a jad Varga- 2011b) satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista (Pratzel 1995, Struck 2002 ja Struck 2004) ja pyysi bimetriaa käsittelevää työryhmää (BSWP) antamaan näkemyksensä yhdistetyistä analyysitiedista. Lääkevalmistekmitea pani merkille BSWP:n arvin ja ttesi, että yhdistetyissä analyyseissa käytetyn tilastmenetelmän asianmukaisuudesta li vakavia epäilyjä lähinnä siksi, että analyysit phjautuivat kiinteiden vaikutusten malleihin ilmeisestä hetergeenisyydestä hulimatta, mutta erityisesti siksi, että pääasialliset perusteet näytön hylkäämiselle liittyivät siihen, ettei kmitean Humin tettavia näkökhtia sisältäneessä asiakirjassa (CPMP/EWP/2330/99) määriteltyjä keskeisiä kriteerejä llut nudatettu. Tämän seurauksena lääkevalmistekmitea ttesi, ettei minkään sille esitetyn yhdistetyn analyysin vitu katsa tukevan näyttöä tlperisnin tehsta liikuntaelinsairauksiin liittyvän liiallisen lihasjänteyden ja lihaskuristusten hidssa eikä ehdtetussa rajitetussa käyttöaiheessa. Lääkevalmistekmitea kuuli myös neurlgian tieteellistä neuva-antavaa ryhmää (SAG). SAG ilmitti, että sen mielestä neljän yhdistetyn analyysin tulkset eivät tukeneet tlperisnin teha. Yleisesti ttaen SAG katsi, ettei analyysejä llut tehty asianmukaisesti eikä timitettujen tietjen perusteella vinut arviida, miten erilaiset ppulaatin ja hidn minaisuudet li tettu humin analyyseissä. SAG li myös sitä mieltä, ettei tlperisnin tehsta vinut tehdä mitään jhtpäätöksiä eikä mitään sellaista eritystä ptilasryhmää vinut yksilöidä, jka hyötyisi enemmän hidsta tlperisnilla kuin muista hidista. Lääkevalmistekmitea tarkasteli myös hiljattain tehtyä meta-analyysiä, jka esitettiin lkakuussa 2012 pidetyssä suullisessa käsittelyssä, mutta siinä hulta herättivät analyysin menetelmä ja mukaan tettujen yksittäisten tutkimusten laatu, jten kmitea katsi, ettei meta-analyysi tarjnnut mitään lisätukea tlperisnin tehlle. Lääkevalmistekmitea myös pani merkille myyntiluvan haltijan ehdtuksen kliinisen tutkimuksen tekemisestä lisänäytön saamiseksi tlperisnin tehsta ehdtetussa alaselän kipuun rajittuvassa käyttöaiheessa lausuntpyyntömenettelyn jälkeisenä situmuksena sekä siihen liittyvän lunnksen tutkimustiivistelmäksi. Kmitea kuitenkin katsi, ettei ehdtettu tutkimus riittänyt tumaan pitävää näyttöä tlperisnin mahdllisesta tehsta ehdtetussa käyttöaiheessa, etenkään ehdtetun hidn lyhyen kestn vuksi. Tlperisnin turvallisuuden salta lääkevalmistekmitea kävi läpi saatavilla levat turvallisuustiedt ja pitäytyi aiemmassa päätelmässään, jnka mukaan tlperisniin liittyi riski yliherkkyysreaktiista, 15

8 kun tietjen mukaan 10 prsenttia kaikista ilmitetuista yliherkkyystapauksista li llut hengenvaarallisia. Kausaalinen suhde tlperisniin arviitiin vähintään mahdlliseksi 90 prsentissa kaikista yliherkkyysreaktiista. Kaikkien tlperisnin turvallisuudesta ja tehsta saatavilla levien tietjen perusteella ja BSWP:n ja SAG:n lausunnt humin ttaen lääkevalmistekmitea vahvisti alkuperäisen päätelmänsä, jnka mukaan yliherkkyysriski n merkittävämpi kuin ensimmäisen myyntiluvan myöntämisen aikaan li määritelty ja näin llen käyttöaiheessa liikuntaelinsairauksiin liittyvän liiallisen lihasjänteyden ja lihaskuristusten hit samin kuin rajitetussa käyttöaiheessa lihaskuristusten lyhytaikainen hit aikuisilla ptilailla, jilla n äkillinen määrittelemätön alaselän kipu tlperisnin riskit vat suuremmat kuin sen hyödyt. Näin llen lääkevalmistekmitea katsi, että tlperisnia sisältävien suun kautta tettavien valmisteiden hyöty-riskisuhde n nrmaaleissa käyttölsuhteissa sutuisa ainastaan aikuisten aivhalvauksen jälkeisen lihasjäykkyyden ireenmukaisessa hidssa edellyttäen, että valmistetietihin tehdään svitut muutkset. Perusteet myyntiluvan ehtjen muuttamiselle tai peruuttamiselle Ottaen humin, että kmitea piti yliherkkyysreaktiiden riskiä aiemmin määritettyä riskiä merkittävämpänä; kmitea kats, että näyttö tlperisnin kliinisesti merkittävästä tehsta nykyisin hyväksytyissä käyttöaiheissa n erittäin rajallista, minkä vuksi ptilaille mahdllisesti kituva hyöty n tunnistettua riskiä suurempi näissä käyttöaiheissa; kmitea tteaa, että tlperisnin kliinisesti merkittävästä tehsta n näyttöä aikuisten aivhalvauksen jälkeisen lihasjäykkyyden ireenmukaisessa hidssa; kmitea katsi, että tlperisnia sisältävien suun kautta tettavien valmisteiden hyötyriskisuhde nrmaaleissa käyttölsuhteissa n sutuisa aikuisten aivhalvauksen jälkeisen lihasjäykkyyden ireenmukaisessa hidssa ei le sutuisa liikuntaelinsairauksiin liittyvän liiallisen lihasjänteyden ja lihaskuristusten hidssa ei le sutuisa rtpedisten ja traumatlgisten leikkausten jälkeisessä kuntutuksessa ei le sutuisa bliteratiivisten verisunitautien eikä verisunten hermtuksen häiriöistä jhtuvien ireyhtymien hidssa ei le sutuisa Littlen taudin eikä muiden aivsairauksiin liittyvien lihasjänteyshäiriöiden hidssa. Lisäksi kmitea katsi, että kska lennaisia tietja hyväksyttyjen annssusitusten tehn tukemiseksi ei le, tlperisnia sisältävien parenteraalisten valmisteiden mahdllinen hyöty n pienempi kuin yliherkkyyden tunnistettu riski. Näin llen kmitea katsi, että tlperisnia sisältävien suun kautta tettavien valmisteiden hyötyriskisuhde n sutuisa nrmaaleissa käyttölsuhteissa ainastaan aikuisten aivhalvauksen jälkeisen lihasjäykkyyden ireenmukaisessa hidssa edellyttäen, että valmistetietihin tehdään svitut muutkset. 16

9 Lisäksi kmitea katsi, ettei tlperisnia sisältävien parenteraalisten valmisteiden riski-hyötysuhde le sutuisa, ja susittelee sen vuksi niiden myyntilupien peruuttamista. Lääkevalmistekmitea susittelee siis direktiivin 2001/83/EY 32 artiklan 4 khdan d alakhdan mukaisesti seuraavaa: Niiden liitteessä I määriteltyjen suun kautta tettavien lääkevalmisteiden myyntilupien ehtja muutetaan, jita kskevat valmisteyhteenvedn ja pakkausselsteen khdat esitetään lausunnn liitteessä III. Liitteessä I määriteltyjen parenteraalisten lääkevalmisteiden myyntiluvat peruutetaan. Myyntilupia kskevat ehdt esitetään liitteessä IV. Eriävät kannat n liitetty tähän lausuntn. 17