LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ JA MYYNTILUVAN HALTIJOISTA JÄSENVALTIOISSA

Transkriptio

1 LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ JA MYYNTILUVAN HALTIJOISTA JÄSENVALTIOISSA 1

2 Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija nimi, osoite (Kauppanimi) Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Bulgaria Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19/21, H Budapest, Kypros M K STAVRINOS LTD, P.O.BOX 21074, 1501 LEFKOSIA, CYPRUS Tshekki Gedeon Richter Plc., Budapešť Gyömröi út H-1103 Budapest Saksa Aliud Pharma GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D Laichingen Germany Saksa Aliud Pharma GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D Laichingen Germany Saksa HEXAL AGIndustriestr. 25D Holzkirchen Germany Mydocalm MYDOFLEX TABLET 150MG 150 MG MYDOCALM 150 mg Tolperisonhydrochlorid AL 150 mg Filmtabletten Tolperisonhydrochlorid AL 50 mg Filmtabletten 50 mg kalvopäällysteinen Tolperison HEXAL 50 mg 50 mg kalvopäällysteinen Saksa Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 D Darmstadt Germany Tolperison-HCL dura 150 mg Filmtabletten 2

3 Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija nimi, osoite (Kauppanimi) Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Saksa Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 D Darmstadt Germany Tolperison-HCL dura 50 mg Filmtabletten 50 mg kalvopäällysteinen Saksa Orion Corporation Orionintie 1 FIN ESPOO Finland Viveo Saksa PP Nature Balance Lizenz GmbH Habichthorst D Hamburg Germany Mydocalm 50 mg kalvopäällysteinen Saksa SANOCHEMIA Pharmazeutika AG Boltzmanngasse 9a-11 A-1090 Wien Austria Tolpomusc 150 mg Filmtabletten Saksa SANOCHEMIA Pharmazeutika AG Boltzmanngasse 9a-11 A-1090 Wien Austria Tolposan 150 mg Filmtabletten Saksa Stadapharm GmbH Stadastr D Bad-Vilbel Germany Tolperison-HCL STADA 150 mg Filmtabletten Saksa Stadapharm GmbH Stadastr D Bad-Vilbel Germany Tolperison-HCL STADA 50 mg Filmtabletten 50 mg kalvopäällysteinen 3

4 Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija nimi, osoite (Kauppanimi) Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti MIDERIZONE 50 mg filmtabletta MIDERIZONE 150 mg filmtabletta Flexirizon 50 mg filmtabletta Flexirizon 150 mg filmtabletta Meditolp 50 mg filmtabletta Meditolp 150 mg filmtabletta Merisone 50 mg filmtabletta 50 mg kalvopäällysteinen 50 mg kalvopäällysteinen 50 mg kalvopäällysteinen 50 mg kalvopäällysteinen 4

5 Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija nimi, osoite (Kauppanimi) Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Merisone 150 mg filmtabletta Myopax 50 mg filmtabletta Myopax 150 mg filmtabletta Myoperizone 50 mg filmtabletta Myoperizone 150 mg filmtabletta 50 mg kalvopäällysteinen 50 mg kalvopäällysteinen Myoson 50 mg filmtabletta 50mg kalvopäällysteinen Myoson 150 mg filmtabletta 5

6 Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija nimi, osoite (Kauppanimi) Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Latvia Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út , Budapest Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út , Budapest Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út , Budapest Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19 21, 1103 Budapest, Tolperisone Meditop 150 mg filmtabletta MYDETON 50 mg filmtabletta MYDETON 150 mg filmtabletta MYDETON injekció Mydocalm 50 mg apvalkotās tabletes 50 mg kalvopäällysteinen 100 mg + 2,5 mg / ml injektioneste, liuos 50 mg kalvopäällysteinen laskimoon, lihakseen Latvia Latvia Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19 21, 1103 Budapest, Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19 21, 1103 Budapest, Mydocalm 150 mg apvalkotās tabletes Mydocalm 100 mg/ml + 2,5 mg/ml šķīdums injekcijām 100 mg/ml + 2,5 mg/ml injektioneste, liuos lihakseen, laskimoon 6

7 Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija nimi, osoite (Kauppanimi) Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Liettua Liettua Liettua Puola Puola Puola Puola Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19-21, Budapest, H Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19-21, Budapest, H Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19-21, Budapest, H Gedeon Richter Plc. Budapest, Gyomroi Gedeon Richter Plc. Budapest, Gyomroi Gedeon Richter Plc. Budapest, Gyomroi ICN Polfa Rzeszów S.A. Rzeszów, Przemysłowa Poland MYDOCALM 150mg kalvopäällysteinen MYDOCALM 50 mg kalvopäällysteinen MYDOCALM 100 mg/2,5 mg/ ml injektioneste, liuos Mydocalm 50 mg kalvopäällysteinen Mydocalm (100 mg + 2,5 mg)/ml injektioneste, liuos Mydocalm forte Tolperis VP 50 mg kalvopäällysteinen lihakseen/laskimoon lihakseen/laskimoon 7

8 Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija nimi, osoite (Kauppanimi) Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Romania Romania Romania Romania Slovakia Slovakia GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A. Str. Cuza-Vodă nr ,Târgu Mureş, România GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A. Str. Cuza-Vodă nr ,Târgu Mureş, România GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A. Str. Cuza-Vodă nr ,Târgu Mureş, România S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România Gedeon Richter Plc. Gyömrői út H-1103 Budapest Gedeon Richter Plc. Gyömrői út H-1103 Budapest MYDOCALM 100 mg/ml injektioneste, liuos lihakseen/laskimoon MYDOCALM 50 mg 50 mg kalvopäällysteinen MYDOCALM 150 mg TOLPERISON 50 mg 50 mg päällystetty MYDOCALM 150 mg MYDOCALM 100 mg/1 ml injektioneste, liuos lihakseen/laskimoon 8

9 Liite II Tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntilupien ehtojen muuttamiselle ( otettavat valmisteet) ja myyntilupien peruuttamiselle (parenteraaliset valmisteet) 9

10 Tieteelliset johtopäätökset Tiivistelmä tieteellisestä arvioinnista, joka koskee tolperisonia sisältäviä valmisteita (ks. liite I) Tolperisoni on keskushermostoon vaikuttava lihasrelaksantti, joka syntetisoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1956, ja se on ollut kliinisessä käytössä 1960-luvulta alkaen. Tarkkaa vaikutusmekanismia ei täysin tunneta. Se sitoutuu hermokudokseen suurella affiniteetilla, ja suurimmat pitoisuudet saavutetaan aivorungossa, selkäytimessä sekä ääreishermoston kudoksissa. Tolperisonin kemiallinen rakenne on samankaltainen kuin lidokaiinin, ja sillä on lidokaiinin tavoin solukalvoa vakauttavia vaikutuksia. Tolperisoni vähentää natriumin virtausta hermosolun eristetyn solukalvon läpi annosriippuvaisesti. Tämä pienentää aktiopotentiaalien amplitudia ja taajuutta. Lisäksi sillä on osoitettu olevan jänniteherkkiä Ca 2+ -kanavia estäviä vaikutuksia, mikä viittaa siihen, että solukalvoa vakauttavan vaikutuksensa lisäksi tolperisoni saattaa vähentää myös välittäjäaineen vapautumista. Tolperisoni vaikuttaa kolmella tasolla: Perifeerinen taso Tolperisoni vakauttaa hermosolujen solukalvoa ja pienentää siten aktiopotentiaalien amplitudia ja taajuutta. Se pystyy estämään kivun aiheuttamaa patologista perifeerisistä hermoista nousevaa impulssia, joka saattaa käynnistää erilaisia motorisia tai vegetatiivisia refleksejä, jotka puolestaan lisäävät lihasjänteyttä. Keskushermoston/selkäytimen taso Tolperisoni laskee lisääntyneen mono- ja polysynaptisen refleksitoiminnan normaalille tasolle annosriippuvaisesti. Tämä vaikutus on osoitettu hyvin useissa eläinkoemalleissa. Keskushermoston ja retikulaarisen järjestelmän taso Supraspinaalisen kiihdyttävän ja estävän kontrollin epätasapaino saattaa myös lisätä refleksiaktiivisuutta ja lihasjänteyttä. Tolperisoni vähentää retikulaaris-spinaalista fasilitaatiota aivorungossa, ja sen on kokeellisesti osoitettu lievittävän tehokkaasti retikulaarisen järjestelmän välittämää gammamotoneuroneihin liittyvää kipua. Tolperisonia sisältäviä valmisteita on tällä hetkellä hyväksytty seuraavissa EU:n jäsenvaltioissa: Bulgaria, Kypros, Latvia, Liettua, Puola, Romania, Saksa, Slovakian tasavalta, Tšekin tasavalta ja. Seuraavat käyttöaiheet on hyväksytty ainakin yhdessä jäsenvaltiossa (käyttöaiheen sanamuoto saattaa vaihdella valmistekohtaisesti): elimellisistä neurologisista häiriöistä johtuvan, patologisesti lisääntyneen luustolihasten jänteyden akuutti tai krooninen hoito liikuntaelinten sairauksiin (esimerkiksi spondyloosiin, selkärangan nivelrikkoon, kaula- ja lannerankaoireyhtymiin, suurten nivelten nivelrikkoon) liittyvän liiallisen lihasjänteyden ja lihaskouristusten hoito ortopedisten ja traumatologisten leikkausten jälkeinen kuntoutus obliteratiivisten verisuonitautien sekä verisuonten hermotuksen häiriöistä (esimerkiksi akrosyanoosi, dysbasia angioneurotica intermittens) johtuvien oireyhtymien hoito Littlen tauti (diplegia spastica infantilis) ja muut aivosairauksiin liittyvät lihasjänteyshäiriöt. Saksa aloitti 15. heinäkuuta 2011 direktiivin 2001/83/EY 31 artiklan mukaisen menettelyn. Saksa katsoi, että useat lääkkeen markkinoille tulon jälkeen saadut ilmoitukset yliherkkyysreaktioista viittaavat sellaiseen turvallisuuteen liittyvään huolenaiheeseen, joka ei ole oikeasuhteinen tehosta saatuun rajalliseen näyttöön nähden. Lääkevalmistekomiteaa pyydettiin antamaan lausunto siitä, tulisiko tolperisonia sisältävien lääkevalmisteiden ja muiden kauppanimien myyntiluvat säilyttää, tulisiko niitä muuttaa tai tulisiko ne peruuttaa tai evätä. 10

11 Kliininen teho Luustolihasten patologisesti lisääntyneen lihasjänteyden hoito elimellisissä neurologisissa sairauksissa Tätä käyttöaiheetta tukee pääasiassa Stamenovan (2005) tekemä tutkimus, joka on laadultaan hyväksyttävä. Tutkimus on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu monikeskustutkimus, jossa tolperisonin osoitettiin olevan tehokas aivohalvauksesta johtuvasta lihasjäykkyydestä kärsivien potilaiden oireenmukaisessa hoidossa. Tässä tutkimuksessa käytetty Ashworthin asteikko on validoitu mittari, joka on yleisesti hyväksytty lihasjäykkyyden kliiniseen arviointiin. Stamenovan tutkimuksessa Ashworth-asteikolla havaittu keskimääräinen paraneminen oli 32 prosenttia ITT-populaatiossa ja 42 prosenttia siinä potilasryhmässä, joka sai mg lääkettä vuorokaudessa. Van Denburg ja muut (2008) havaitsivat, että 33 prosentin muutos Ashworth-asteikolla korreloi yhden pisteen muutosta Physician s global assessment -arviointiasteikolla, jota käytetään aivohalvauksen jälkeisen lihasjäykkyyden arvioimiseen. Tämä viittaa kliiniseen merkittävyyteen. Ashworth-asteikolla tapahtuneeseen paranemiseen liittyi myös tilastollisesti merkitsevä ero tutkijan tehosta tekemässä yleisarviossa; tämä ero oli tolperisonille suotuisa. Myös muut toissijaiset toiminnalliset parametrit (esimerkiksi muutettu Barthelin indeksi (jolla arvioidaan päivittäisiä perustoimintoja), valmius suorittaa rutiinitehtäviä ja kävelykestävyys) puolsivat johdonmukaisesti tolperisonia lumelääkkeeseen verrattuna. Tolperisoniryhmässä keskimääräinen enimmäiskävelymatka kahden minuutin kuluttua oli noin 70 metriä; lumelääkeryhmässä se oli 40 metriä. Stamenovan tutkimuksessa potilaiden annoksia voitiin titrata 900 milligrammaan päivässä, eli vain yhtä tolperisoniryhmän alaryhmää (35 prosenttia) hoidettiin nykyisellä valmisteyhteenvedon mukaisella hyväksytyllä annoksella ( mg). Tehon osalta päivittäin 450 mg:n tolperisoniannoksen saaneen alaryhmän tulokset olivat kuitenkin yhdenmukaiset koko ITTpopulaation tulosten kanssa. Stamenovan tutkimusta voidaan pitää myönteisenä, sillä sen tulokset viittaavat siihen, että tolperisonin vaikutus aivohalvauksen jälkeisestä lihasjäykkyydestä kärsivien potilaiden hoidossa on kliinisesti merkittävä. Sen sijaan ennenaikaisesti keskeytetyssä Avigen-tutkimuksessa AV (2007) ei pystytty osoittamaan minkäänlaista vaikutusta multippeliskleroosia sairastavassa populaatiossa. Väliaikaisen analyysin tulosten perusteella vaikuttaa siltä, ettei tutkimuksessa pystytty saavuttamaan tilastollista merkitsevyyttä minkään arvioidun tehon päätetapahtuman osalta. Feherin tutkimuksessa (1985) käytettiin Rivermeadin asteikkoa, jonka validiteetti ja reliabiliteetti ovat osoittautuneet erittäin hyviksi aivohalvauspotilaiden motorisen toiminnan arvioimisessa. Vaikka tuloksia on vaikea tulkita, koska arvioinnin oikeellisuuden varmistamiseen tarvittava lumelääkekontrolliryhmää ei ole, tämä satunnaistettu kaksoissokkoutettu aktiivisesti kontrolloitu tutkimus tarjoaa kuitenkin tolperisonin tehoa tukevaa näyttöä, sillä neurologisista häiriöistä johtuvasta lihasjäykkyydestä kärsivien potilaiden liikkuvuus parani. Melkan tutkimuksessa (1997) lihasjänteyden pienenemisen (Ashworth-asteikolla mitettuna) kanssa yhdenmukaisesti myös toiminnalliset parametrit kohenivat jatkuvasti, mikä viittaa kliiniseen merkittävyyteen. Tutkimuksessa oli kuitenkin ainoastaan potilaita, joiden jäykkyys johtui latyrismista. Latyrismiin sairastuu pääasiassa nuoria aikuisia miehiä nälänhädän aikana, eikä sitä yleensä esiinny Euroopan maissa. Sen vuoksi tämän tutkimuksen tulosten yleistäminen nykyiseen käyttöaiheeseen on kyseenalaista. Melkan tutkimuksesta voidaan katsoa saatavan lääkkeen tehoa tukevaa näyttöä ainoastaan neurologisista häiriöistä johtuvan lihasjäykkyyden hoidossa. Yhteenvetona voidaan siis todeta, että nykyisten tietojen perusteella tolperisonin teho neurologisista häiriöistä johtuvan lihasjäykkyyden hoidossa on vaatimaton. On tärkeää muistaa, että näyttö tehosta perustuu valtaosin Stamenovan tutkimuksen tuloksiin, ja tässä tutkimuksessa tutkittiin vain aivohalvauksen jälkeisestä lihasjäykkyydestä kärsiviä potilaita. 11

12 Liikuntaelinsairauksiin liittyvän liiallisen lihasjänteyden ja lihaskouristusten hoito Ainoassa tätä käyttöaihetta koskevassa tutkimuksessa (Pratzel 1995) tolperisonin osoitettiin olevan parempi kuin lumelääke ensisijaisten tulosmuuttujien osalta. Tämä tulos saatiin käyttämällä laskentakaavassa uutta parametria, jota ei ollut määritetty ennalta vaan joka otettiin käyttöön jälkitestien tehokkuusanalyysissa. Uudet parametrit on kuitenkin validoitava etukäteen, jos näyttö tehosta on tarkoitus johtaa tutkimuksesta. Lisäksi painekipukynnysarvon parantumiseen ei liittynyt vastaavaa paranemista potilaiden liikkuvuudessa. Näin ollen ei voida pitää todennäköisenä, että painekipukynnyksen paraneminen olisi voitu muuntaa kliinisesti merkittäväksi vaikutukseksi potilailla, jotka kärsivät kivuliaasta refleksien aiheuttamasta lihaskouristuksesta. Struckin vuoden 2002 tutkimuksessa ei pystytty osoittamaan merkittävää parannusta ensisijaisessa päätetapahtumassa, ja kaksi toissijaista parametria, joiden voitiin havaita parantuneen tilastollisesti merkitsevästi, ovat subjektiivisia. Niitä ei pidetä kliinisesti merkittävinä, koska niihin ei liity kliinisesti merkittävien parametrien, kuten kivun intensiteetin, liikkuessa ilmenevän kivun ja liikkuvuuden, vastaavaa paranemista. Myöskään Struckin vuoden 2004 tutkimuksessa ei voitu osoittaa merkitsevää paranemista ensisijaisessa päätetapahtumassa. Lisäksi kaikki potilaat aloittivat hoidon hyväksyttyä annosta suuremmalla annoksella. Niin ikään Hodinkan vuoden 2001 tutkimuksessa ei onnistuttu osoittamaan merkittävää eroa ensisijaisessa päätetapahtumassa. Ainoa ohimenevä ero, joka oli merkitsevä, havaittiin Roland-Morrisin toimintakykyasteikolla 7. päivänä, mutta tämä ero oli hävinnyt 14. päivänä. Näin ollen voidaan todeta, että tätä käyttöaihetta koskevasta neljästä päätutkimuksesta, jotka tulivat saataville sen jälkeen, kun ensimmäinen myyntilupa oli myönnetty, yhdessä on merkittäviä puutteita ja kolmessa muussa ei pystytty osoittamaan tehoon liittyvää vaikutusta. Ortopedisten ja traumatologisten leikkausten jälkeinen kuntoutus Tätä käyttöaihetta varten saatavilla olevat tiedot ovat peräisin kahdesta havaintotutkimuksesta (1986 ja 1989). Niihin osallistui yhteensä 166 potilasta, joille annettiin 450 mg tolperisonia päivittäin muutaman viikon ajan. Kummassakin tutkimuksessa tolperisonia annettiin hyvin heterogeeniselle populaatiolle erään kuntoutusohjelman osana, joten tolperisonin vaikutusta ei voida erottaa muista hoidoista. Tämän vuoksi nämä tiedot eivät tue tehoon liittyvää näyttöä tässä nimenomaisessa käyttöaiheessa. Obliteratiivisten verisuonitautien sekä verisuonten hermotuksen häiriöistä johtuvien oireyhtymien hoito Tolperisonin tehosta tässä käyttöaiheessa on hyvin rajallisesti tietoa. Hyvien kliinisten tutkimustapojen mukaisia tutkimuksia ei ole; on yksi aktiivisesti kontrolloitu tutkimus ja muutama havaintotutkimus. Aktiivisesti kontrolloitu tutkimus oli avoin tutkimus, jossa käytettiin pentoksifylliiniä verrokkina. Tähän tutkimukseen osallistui yhteensä 70 potilasta. Littlen tauti ja muut aivosairauksiin liittyvät lihasjänteyshäiriöt Tolperisonin tehosta tässä käyttöaiheessa on hyvin rajallisesti tietoa. Ainoat tutkimukset ovat havaintotutkimuksia, ja niiden tutkimuspopulaatio on heterogeeninen ja ne sisältävät poikkeuksellisen rajallisesti tietoa. Parenteraalinen lääkemuoto On olemassa muutamia tutkimuksia, joissa käytettiin parenteraalista lääkemuotoa. Nämä ovat enimmäkseen havaintotutkimuksia, ja niistä on saatavilla erittäin rajallisesti dokumentaatiota. Ainoat löydetyt kaksoissokkoutetut lumelääkekontrolloidut tutkimukset, joissa käytettiin parenteraalisesti annosteltavaa tolperisonia ja hyväksyttäviä menetelmiä, toteutettiin sellaisissa käyttöaiheissa, joiden osalta tehoa ei ole osoitettu ja joissa tuotetta ei ole hyväksytty käytettäväksi, tai joissa oli vain hyvin vähän potilaita tutkitun käyttöaiheen osalta. Annostussuosituksia tukevia tietoja ei toimitettu. 12

13 Kliininen turvallisuus Kuolemaan johtaneita yliherkkyystapauksia ei ole ilmoitettu, mutta kaikista tolperisonista ilmoitetuista tapauksista noin 10 prosentin katsottiin olevan hengenvaarallisia. Yliherkkyysreaktioiden osuus on yli puolet lääkkeen valmistajan tietokantaan tehdyistä spontaaneista haittavaikutusilmoituksista. Elinjärjestelmittäin ilmoitetut haittavaikutukset koskevat seuraavia luokkia: ruoansulatuselimistö, yleisoireet, antopaikassa todettavat haitat ja hermosto. Spontaanien ilmoitusten analyysin perusteella vaikuttaa siltä, että yliherkkyysreaktiot ovat yleisempiä naisilla ja potilailla, joilla on tai on ollut allerginen sairaus tai jotka käyttävät tulehduskipulääkkeitä tai muita kipulääkkeitä samanaikaisesti. Tolperisoniin liittyvän kausaalisen suhteen arvioitiin olevan ainakin mahdollinen 90 prosentissa kaikista yliherkkyysreaktioista. Spontaanien ilmoitusten ja tutkimuksista peräisin olevien ilmoitusten välillä on eroavuuksia. Toimitetuissa tutkimuksissa oli vain vähän ilmoituksia havaituista yliherkkyysreaktioista, mutta niiden osuus on yli puolet kaikista spontaaneista ilmoituksista. Yliherkkyys voi olla merkittävä haittatapahtuma, ja tapauksia, joihin liittyi anafylaktisia reaktioita / anafylaktinen sokki, on ilmoitettu. Nykyisin hyväksytyt valmistetiedot eivät tunnu kuvaavan tätä riskiä riittävästi, eikä siitä tiedoteta potilaille, jotta he osaisivat tunnistaa yliherkkyyden oireet varhain. Todettakoon myös, että ilmoitusten määrä Saksassa vaikuttaa olevan huomattavasti suurempi kuin myyntiluvanhaltijan tietokannasta laskettujen ilmoitusten. Tolperisoniin liittyvän yliherkkyyden mekanismia ei tunneta. Erään hypoteesin mukaan tolperisonin metaboliitit aktivoivat hapteenimuodostelmina potilaan immuunijärjestelmän proteiinien kovalenttisen modifikaation kautta. Toisen hypoteesin mukaan se johtuu rakenteellisesta samankaltaisuudesta paikallispuudutusaine lidokaiinin kanssa. Asianmukaisten tietojen puuttumisen vuoksi pitäviä päätelmiä munuaisten tai maksan toimintaan kohdistuvista vaikutuksista ei voida tehdä, vaikka olemassa olevat tiedot eivät sinänsä anna aihetta huoleen. Valmisteyhteenvedon tiedoissa yhteisvaikutuksista, vaikutuksista ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn sekä aterian vaikutuksista farmakokineettisiin parametreihin ei ollut otettu huomioon uusimpia käytettävissä olevia tietoja. Lisäksi todettiin, että kaikkien valmisteiden valmistetiedoissa ei mainittu haittavaikutuksia sekavuus ja liikahikoilu ja että valmistetiedot olisi yhtenäistettävä. Tiedetään hyvin, että lääkevalmisteen turvallisuusprofiili saattaa vaihdella lääkemuodon mukaan. Koska yliherkkyys on kuitenkin vaikuttavaan aineeseen eikä niinkään lääkemuotoon liittyvä ominaisuus, otettavista valmisteista määritetyt huolenaiheet ovat oleellisia myös parenteraalisten valmisteiden kannalta. Yritystä, joka on käsiteltävänä olevan lääkkeen myyntilupien haltija, pyydettiin toimittamaan kaikki saatavilla olevat tiedot, jotka tukevat lääkkeen turvallisuutta ja annostussuosituksia. Olennaisia tietoja ei kuitenkaan toimitettu arvioitavaksi, koska myyntiluvan haltija katsoi itse, että tiedot eivät riitä sen osoittamiseen, että hyödyt ovat suuremmat kuin riskit, ja ehdotti, että parenteraalisten valmisteiden myyntiluvat perutaan. Johtopäätökset Lääkevalmistekomitea arvioi kaikki saatavilla olevat tiedot tolperisonin turvallisuudesta ja tehosta. Kuolemaan johtaneita yliherkkyystapauksia ei ole ilmoitettu, mutta kaikista tolperisonista ilmoitetuista tapauksista noin 10 prosentin katsottiin olevan hengenvaarallisia. Yliherkkyysreaktioiden osuus on yli puolet lääkkeen valmistajan tietokantaan tehdyistä spontaaneista haittavaikutusilmoituksista. Elinjärjestelmittäin ilmoitetut haittavaikutukset koskevat seuraavia luokkia: ruoansulatuselimistö, yleisoireet, antopaikassa todettavat haitat ja hermosto. Spontaanien ilmoitusten analyysin perusteella vaikuttaa siltä, että yliherkkyysreaktiot ovat yleisempiä naisilla ja potilailla, joilla on tai on ollut allerginen sairaus tai jotka käyttävät tulehduskipulääkkeitä tai muita kipulääkkeitä samanaikaisesti. 13

14 Tolperisoniin liittyvän kausaalisen suhteen arvioitiin olevan ainakin mahdollinen 90 prosentissa kaikista yliherkkyysreaktioista. Spontaanien ilmoitusten ja tutkimuksista peräisin olevien ilmoitusten välillä on eroavuuksia. Toimitetuissa tutkimuksissa oli vain vähän ilmoituksia havaituista yliherkkyysreaktioista, mutta niiden osuus on yli puolet kaikista spontaaneista ilmoituksista. Yliherkkyys voi olla merkittävä haittatapahtuma, ja tapauksia, joihin liittyi anafylaktisia reaktioita / anafylaktinen sokki, on ilmoitettu. Vaikuttaa siltä, että nykyisin hyväksytyissä valmistetiedoissa tätä riskiä ei kuvata riittävästi eikä siitä tiedoteta potilaille, jotta yliherkkyysoireet osattaisiin tunnistaa varhain. Todettakoon myös, että ilmoitusten määrä Saksassa tuntuu olevan huomattavasti suurempi kuin myyntiluvanhaltijan tietokannasta laskettujen ilmoitusten. Koska tietoa ei ole riittävästi, pitäviä päätelmiä munuaisten tai maksan toimintaan kohdistuvista vaikutuksista ei voida tehdä, vaikka olemassa olevat tiedot eivät sinänsä anna aihetta huoleen. Tolperisoniin liittyvän yliherkkyyden mekanismia ei tunneta. On esitetty esimerkiksi hypoteesi rakenteellisesta samankaltaisuudesta paikallispuudutusaine lidokaiinin kanssa, joten ristireaktioiden riski on kuvattava valmistetiedoissa yhdenmukaisesti. Valmistetiedot on myös päivitettävä siten, että kaikissa valmisteissa on yhtenäiset ja päivitetyt tiedot yhteisvaikutuksista, vaikutuksista ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita, aterian vaikutuksesta biologiseen hyötyosuuteen, munuaisten tai maksan toimintaan kohdistuvista vaikutuksista sekä haittavaikutuksista. Tehon osalta olemassa olevat tiedot viittaavat tolperisonin vaatimattomaan tehoon neurologisten häiriöiden aiheuttaman lihasjäykkyyden hoidossa. On kuitenkin tärkeää muistaa, että näyttö tehosta perustuu valtaosin Stamenovan tutkimuksen tuloksiin, jossa tutkittiin vain aivohalvauksen jälkeisestä lihasjäykkyydestä kärsiviä potilaita. Saatavilla on oleellisia tutkimuksia myös liikuntaelinsairauksiin liittyvästä käyttöaiheesta, mutta suurimmassa osassa niistä valmisteen tehoa ei voitu osoittaa. Tämän käyttöaiheen osalta ainoa tutkimus, jonka tulos on myönteinen, sisältää merkittäviä metodologisia puutteita, joiden vuoksi valmisteen tehosta ei voida tehdä minkäänlaisia päätelmiä. Muiden käyttöaiheiden (ortopedisten tai traumatologisten leikkausten jälkeinen kuntoutus, obliteratiivisten verisuonisairauksien sekä verisuonten hermotuksen heikkenemisestä johtuvien oireyhtymien hoito sekä Littlen tauti ja muut aivosairauksiin liittyvät lihasjänteyshäiriöt) osalta näyttö tehosta on erittäin rajallista. Pääosin näyttö perustuu pieniin tutkimuksiin, joiden tutkimussuunnitelma on riittämätön ja joiden tutkimuspopulaatio on heterogeeninen. Sen vuoksi katsotaan, ettei valmisteen tehoa näissä käyttöaiheissa ole osoitettu. Tältä osin lääkevalmistekomitea pani merkille, että niiden valmisteiden, joiden osalta nämä käyttöaiheet ovat hyväksyttyjä, myyntiluvan haltija katsoi, että näyttö tehosta ei riitä osoittamaan valmisteeseen liittyvien riskien oikeasuhteisuutta, ja ehdotti, että käyttöaiheet poistetaan valmistetiedoista. Kaikkien tolperisonin turvallisuudesta ja tehosta saatavien tietojen perusteella lääkevalmistekomitea katsoi, että yliherkkyyden riski on merkittävämpi kuin tähän mennessä määritetty riski ja että osoitetut kliiniset hyödyt ovat sen vuoksi riskejä suuremmat ainoastaan rajoitetussa käyttöaiheessa aikuisten aivohalvauksen jälkeisen lihasjäykkyyden oireenmukainen hoito. Tiedetään hyvin, että lääkevalmisteen turvallisuusprofiili saattaa vaihdella lääkemuodon mukaan. Koska yliherkkyys on kuitenkin vaikuttavaan aineeseen eikä niinkään lääkemuotoon liittyvä ominaisuus, otettavista valmisteista määritetyt huolenaiheet ovat oleellisia myös parenteraalisten valmisteiden kannalta. Yritystä, joka on näiden myyntilupien haltija, pyydettiin toimittamaan kaikki saatavilla olevat tiedot, jotka tukevat lääkkeen turvallisuutta ja annostussuosituksia. Olennaisia tietoja ei kuitenkaan toimitettu arvioitavaksi, koska myyntiluvan haltija katsoi itse, että tiedot ovat riittämättömät sen osoittamiseen, että hyödyt ovat suuremmat kuin riskit, ja ehdotti, että parenteraalisten valmisteiden myyntiluvat perutaan. 14

15 Lääkevalmistekomitea hyväksyi terveydenhuollon ammattilaisille lähetettävän kirjeen (DHPC), jossa tiedotetaan tämän arvioinnin tuloksesta. Hyöty-riskisuhde Komitea katsoi, että tolperisonia sisältävien otettavien valmisteiden hyöty-riskisuhde on suotuisa normaaleissa käyttöolosuhteissa ainoastaan aikuisten aivohalvauksen jälkeisen lihasjäykkyyden oireenmukaiseen hoidossa edellyttäen, että valmistetietoihin tehdään sovitut muutokset. Lisäksi komitea katsoi, ettei tolperisonia sisältävien parenteraalisten valmisteiden riski-hyötysuhde ole suotuisa, ja suosittelee, että niiden myyntiluvat peruutetaan. Uudelleenarviointimenettely Sen jälkeen, kun lääkevalmistekomitean lausunto ja suositukset oli hyväksytty kesäkuussa 2012, Gedeon Richter PLC ja PP Nature Balance Lizenz GmbH esittivät uudelleenarviointipyynnöt, koska niiden mielestä oli riittävästi tietoa tukemaan tehoa käyttöaiheessa liikuntaelinsairauksiin liittyvän liiallisen lihasjänteyden ja lihaskouristusten hoito. Myyntiluvan haltijat olivat myös erimielisiä lääkevalmistekomitean tolperisonin turvallisuusprofiilista tekemästä arviosta. Gedeon Richter PLC ehdotti, että käyttöaiheeksi rajattaisiin lihaskouristusten lyhytaikainen hoito aikuisilla potilailla, joilla on äkillinen määrittelemätön alaselän kipu ja hoidon kestoksi enintään seitsemän päivää. Lääkevalmistekomitea arvioi uudelleen tiedot tehosta asianomaisessa käyttöaiheessa. Komitea arvioi uudelleen erityisesti neljä yhdistettyä analyysia (Alken-2005, Farkas-2011, Varga-2011a jad Varga- 2011b) satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista (Pratzel 1995, Struck 2002 ja Struck 2004) ja pyysi biometriaa käsittelevää työryhmää (BSWP) antamaan näkemyksensä yhdistetyistä analyysitiedoista. Lääkevalmistekomitea pani merkille BSWP:n arvion ja totesi, että yhdistetyissä analyyseissa käytetyn tilastomenetelmän asianmukaisuudesta oli vakavia epäilyjä lähinnä siksi, että analyysit pohjautuivat kiinteiden vaikutusten malleihin ilmeisestä heterogeenisyydestä huolimatta, mutta erityisesti siksi, että pääasialliset perusteet näytön hylkäämiselle liittyivät siihen, ettei komitean Huomioon otettavia näkökohtia sisältäneessä asiakirjassa (CPMP/EWP/2330/99) määriteltyjä keskeisiä kriteerejä ollut noudatettu. Tämän seurauksena lääkevalmistekomitea totesi, ettei minkään sille esitetyn yhdistetyn analyysin voitu katsoa tukevan näyttöä tolperisonin tehosta liikuntaelinsairauksiin liittyvän liiallisen lihasjänteyden ja lihaskouristusten hoidossa eikä ehdotetussa rajoitetussa käyttöaiheessa. Lääkevalmistekomitea kuuli myös neurologian tieteellistä neuvoa-antavaa ryhmää (SAG). SAG ilmoitti, että sen mielestä neljän yhdistetyn analyysin tulokset eivät tukeneet tolperisonin tehoa. Yleisesti ottaen SAG katsoi, ettei analyysejä ollut tehty asianmukaisesti eikä toimitettujen tietojen perusteella voinut arvioida, miten erilaiset populaation ja hoidon ominaisuudet oli otettu huomioon analyyseissä. SAG oli myös sitä mieltä, ettei tolperisonin tehosta voinut tehdä mitään johtopäätöksiä eikä mitään sellaista eritystä potilasryhmää voinut yksilöidä, joka hyötyisi enemmän hoidosta tolperisonilla kuin muista hoidoista. Lääkevalmistekomitea tarkasteli myös hiljattain tehtyä meta-analyysiä, joka esitettiin lokakuussa 2012 pidetyssä suullisessa käsittelyssä, mutta siinä huolta herättivät analyysin menetelmä ja mukaan otettujen yksittäisten tutkimusten laatu, joten komitea katsoi, ettei meta-analyysi tarjonnut mitään lisätukea tolperisonin teholle. Lääkevalmistekomitea myös pani merkille myyntiluvan haltijan ehdotuksen kliinisen tutkimuksen tekemisestä lisänäytön saamiseksi tolperisonin tehosta ehdotetussa alaselän kipuun rajoittuvassa käyttöaiheessa lausuntopyyntömenettelyn jälkeisenä sitoumuksena sekä siihen liittyvän luonnoksen tutkimustiivistelmäksi. Komitea kuitenkin katsoi, ettei ehdotettu tutkimus riittänyt tuomaan pitävää näyttöä tolperisonin mahdollisesta tehosta ehdotetussa käyttöaiheessa, etenkään ehdotetun hoidon lyhyen keston vuoksi. Tolperisonin turvallisuuden osalta lääkevalmistekomitea kävi läpi saatavilla olevat turvallisuustiedot ja pitäytyi aiemmassa päätelmässään, jonka mukaan tolperisoniin liittyi riski yliherkkyysreaktioista, 15

16 kun tietojen mukaan 10 prosenttia kaikista ilmoitetuista yliherkkyystapauksista oli ollut hengenvaarallisia. Kausaalinen suhde tolperisoniin arvioitiin vähintään mahdolliseksi 90 prosentissa kaikista yliherkkyysreaktioista. Kaikkien tolperisonin turvallisuudesta ja tehosta saatavilla olevien tietojen perusteella ja BSWP:n ja SAG:n lausunnot huomioon ottaen lääkevalmistekomitea vahvisti alkuperäisen päätelmänsä, jonka mukaan yliherkkyysriski on merkittävämpi kuin ensimmäisen myyntiluvan myöntämisen aikaan oli määritelty ja näin ollen käyttöaiheessa liikuntaelinsairauksiin liittyvän liiallisen lihasjänteyden ja lihaskouristusten hoito samoin kuin rajoitetussa käyttöaiheessa lihaskouristusten lyhytaikainen hoito aikuisilla potilailla, joilla on äkillinen määrittelemätön alaselän kipu tolperisonin riskit ovat suuremmat kuin sen hyödyt. Näin ollen lääkevalmistekomitea katsoi, että tolperisonia sisältävien otettavien valmisteiden hyöty-riskisuhde on normaaleissa käyttöolosuhteissa suotuisa ainoastaan aikuisten aivohalvauksen jälkeisen lihasjäykkyyden oireenmukaisessa hoidossa edellyttäen, että valmistetietoihin tehdään sovitut muutokset. Perusteet myyntiluvan ehtojen muuttamiselle tai peruuttamiselle Ottaen huomioon, että komitea piti yliherkkyysreaktioiden riskiä aiemmin määritettyä riskiä merkittävämpänä; komitea katsoo, että näyttö tolperisonin kliinisesti merkittävästä tehosta nykyisin hyväksytyissä käyttöaiheissa on erittäin rajallista, minkä vuoksi potilaille mahdollisesti koituva hyöty on tunnistettua riskiä suurempi näissä käyttöaiheissa; komitea toteaa, että tolperisonin kliinisesti merkittävästä tehosta on näyttöä aikuisten aivohalvauksen jälkeisen lihasjäykkyyden oireenmukaisessa hoidossa; komitea katsoi, että tolperisonia sisältävien otettavien valmisteiden hyötyriskisuhde normaaleissa käyttöolosuhteissa o o o o o on suotuisa aikuisten aivohalvauksen jälkeisen lihasjäykkyyden oireenmukaisessa hoidossa ei ole suotuisa liikuntaelinsairauksiin liittyvän liiallisen lihasjänteyden ja lihaskouristusten hoidossa ei ole suotuisa ortopedisten ja traumatologisten leikkausten jälkeisessä kuntoutuksessa ei ole suotuisa obliteratiivisten verisuonitautien eikä verisuonten hermotuksen häiriöistä johtuvien oireyhtymien hoidossa ei ole suotuisa Littlen taudin eikä muiden aivosairauksiin liittyvien lihasjänteyshäiriöiden hoidossa. Lisäksi komitea katsoi, että koska olennaisia tietoja hyväksyttyjen annossuositusten tehon tukemiseksi ei ole, tolperisonia sisältävien parenteraalisten valmisteiden mahdollinen hyöty on pienempi kuin yliherkkyyden tunnistettu riski. Näin ollen komitea katsoi, että tolperisonia sisältävien otettavien valmisteiden hyötyriskisuhde on suotuisa normaaleissa käyttöolosuhteissa ainoastaan aikuisten aivohalvauksen jälkeisen lihasjäykkyyden oireenmukaisessa hoidossa edellyttäen, että valmistetietoihin tehdään sovitut muutokset. 16

17 Lisäksi komitea katsoi, ettei tolperisonia sisältävien parenteraalisten valmisteiden riski-hyötysuhde ole suotuisa, ja suosittelee sen vuoksi niiden myyntilupien peruuttamista. Lääkevalmistekomitea suosittelee siis direktiivin 2001/83/EY 32 artiklan 4 kohdan d alakohdan mukaisesti seuraavaa: Niiden liitteessä I määriteltyjen otettavien lääkevalmisteiden myyntilupien ehtoja muutetaan, joita koskevat valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen kohdat esitetään lausunnon liitteessä III. Liitteessä I määriteltyjen parenteraalisten lääkevalmisteiden myyntiluvat peruutetaan. Myyntilupia koskevat ehdot esitetään liitteessä IV. Eriävät kannat on liitetty tähän lausuntoon. 17

18 LIITE III VALMISTEYHTEENVEDON JA PAKKAUSSELOSTEEN OLEELLISET OSAT 18

19 VALMISTEYHTEENVETO (TOLPERISONIN PERORAALISET VALMISTEMUODOT) 4.1 Käyttöaiheet [nykyiset hyväksytyt käyttöaiheet poistetaan ja korvataan seuraavalla:] - Aivohalvauksen jälkeen esiintyvän spastisuuden oireenmukainen hoito aikuisille. 4.2 Annostus ja antotapa [seuraavat tekstit lisätään] Pediatriset potilaat Tolperisonin tehoa ja turvallisuutta lasten hoidossa ei ole varmistettu. Munuaisten vajaatoimintapotilaat Munuaisten vajaatoimintapotilaiden hoidosta on vain rajallisesti kokemusta. Haittatapahtumien esiintymistiheyden on havaittu olevan tässä potilasryhmässä tavallista suurempi. Annoksen potilaskohtainen titraaminen ja potilaan voinnin ja munuaistoiminnan tarkka seuranta on siis suositeltavaa, jos potilaalla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Tolperisonin käyttöä ei suositella, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. Maksan vajaatoimintapotilaat Maksan vajaatoimintapotilaiden hoidosta on vain rajallisesti kokemusta. Haittatapahtumien esiintymistiheyden on havaittu olevan tässä potilasryhmässä tavallista suurempi. Annoksen potilaskohtainen titraaminen ja potilaan voinnin ja maksan toiminnan tarkka seuranta on siis suositeltavaa, jos potilaalla on keskivaikea maksan vajaatoiminta. Tolperisonin käyttöä ei suositella, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta. Antotapa Lääke otetaan aterian jälkeen vesilasillisen kera. Tolperisonin biologinen hyötyosuus voi pienentyä, jos potilas ei syö riittävästi. 4.3 Vasta-aiheet [seuraavat tekstit lisätään] Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tolperisonille, kemiallisesti samankaltaiselle eperisonille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet [seuraavat tekstit lisätään] Yliherkkyysreaktiot Yleisimpiä tolperisonin markkinoille tulon jälkeen ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat olleet yliherkkyysreaktiot. Yliherkkyysreaktiot vaihtelivat lievistä ihoreaktioista vaikeisiin systeemisiin reaktioihin (mm. anafylaktinen sokki). Oireita voivat olla punoitus, ihottuma, nokkosihottuma, kutina, angioedeema, takykardia, hypotensio tai hengenahdistus. Riski yliherkkyysreaktioille voi olla suurentunut naisilla, muille lääkkeille yliherkillä potilailla sekä 19

20 potilailla, joilla on anamneesissa allergiaa. Jos potilaan tiedetään olevan yliherkkä lidokaiinille, tolperisonin annon aikana on aiheellista noudattaa varovaisuutta, sillä ristireaktioita saattaa esiintyä. Potilaita kehotetaan pitämään silmällä yliherkkyyteen mahdollisesti liittyviä oireita. Jos tällaisia oireita esiintyy, heidän on lopetettava tolperisonin käyttö ja hakeuduttava heti lääkärin hoitoon. Tolperisonia ei saa antaa uudelleen tolperisonin aiheuttaman yliherkkyysreaktion jälkeen. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset [seuraavat tekstit lisätään] CYP2D6-substraatti dekstrometorfaanilla tehdyt farmakokineettiset lääkeaineinteraktiotutkimukset viittaavat siihen, että tolperisonin samanaikainen käyttö saattaa suurentaa lähinnä CYP2D6- välitteisesti metaboloituvien lääkkeiden pitoisuuksia veressä (esim. tioridatsiini, tolterodiini, venlafaksiini, atomoksetiini, desipramiini, dekstrometorfaani, metoprololi, nebivololi, perfenatsiini). Ihmisen maksan mikrosomeilla ja hepatosyyteillä tehdyt in vitro -kokeet eivät viittaa siihen, että valmiste estäisi tai indusoisi merkitsevästi muita CYP-isoentsyymejä (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4). Tolperisonialtistus ei todennäköisesti suurene, jos samanaikaisesti käytetään CYP2D6-substraatteja ja/tai muita lääkkeitä, sillä tolperisoni metaboloituu useiden eri reittien kautta. Tolperisonin biologinen hyötyosuus pienenee, jos lääke otetaan ilman ruokaa. On siis suositeltavaa, että lääke otetaan johdonmukaisesti aterioiden yhteydessä (ks. myös kohdat 4.2 ja 5.2). Vaikka tolperisoni vaikuttaa sentraalisesti, sen sedaatiopotentiaali on pieni. Jos samanaikaisesti käytetään muita sentraalisesti vaikuttavia lihasrelaksantteja, on harkittava tolperisoniannoksen pienentämistä. Tolperisoni vahvistaa niflumiinihapon vaikutusta, joten niflumiinihapon tai muiden tulehduskipulääkkeiden annoksen pienentämistä on harkittava, jos valmisteita käytetään yhtä aikaa. [seuraavat tekstit poistetaan tarpeen mukaan] Tolperisoni ei vaikuta alkoholin keskushermostovaikutuksiin. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn [seuraavat tekstit lisätään] Potilaan on otettava yhteys lääkäriinsä, jos tolperisonin käytön aikana esiintyy huimausta, uneliaisuutta, tarkkaavuuden häiriöitä, epilepsiaa, näön hämärtymistä tai lihasheikkoutta. 4.8 Haittavaikutukset [seuraavat tekstit lisätään] Tolperisonien turvallisuusprofiili perustuu yli potilaan tietoihin. Näiden tietojen mukaan haittavaikutusten yleisimpiä elinjärjestelmäluokkia ovat iho ja ihonalainen 20

21 kudos, yleisoireet, hermosto ja ruoansulatuselimistö. Markkinoille tulon jälkeisten tietojen mukaan noin % ilmoitetuista tapauksista koskee tolperisonin antoon liittyneitä yliherkkyysreaktioita. Valtaosa tapauksista on ei-vakavia ja itsestään rajoittuvia. Henkeä uhkaavia yliherkkyysreaktioita ilmoitetaan hyvin harvoin. sekavuus (hyvin harvinainen), voimakas hikoilu (harvinainen) [seuraavat tekstit poistetaan tarpeen mukaan] Tolperisonihoidon jälkeinen yliherkkyys ei ole johtanut yhdessäkään rekisteröidyssä tapauksessa kuolemaan. Tolperisoni vaikuttaa keskushermostoon mutta ei sedatoi. Valmistetta voidaan siis käyttää yhdessä sedatiivien, unilääkkeiden ja rauhoittavien lääkkeiden kanssa. 5.2 Farmakokinetiikka [seuraavat tekstit lisätään] Runsasrasvainen ateria suurentaa otetun tolperisonin biologista hyötyosuutta noin 100 % ja suurentaa lääkkeen huippupitoisuuksia plasmassa noin 45 % verrattuna tilanteeseen, jossa lääke otetaan tyhjään mahaan. Myös huippupitoisuuksien saavuttamiseen kuluva aika pitenee noin 30 minuuttia. PAKKAUSSELOSTE (TOLPERISONIN PERORAALISET VALMISTEMUODOT) [seuraavat tekstit lisätään asianmukaisiin kohtiin] 1. Mitä {kauppanimi} on ja mihin sitä käytetään Tolperisoni on keskushermostoon vaikuttava lääke. Sitä käytetään aivohalvauksen jälkeisen liiallisen lihasjäykkyyden hoitoon aikuisille. 2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat {kauppanimi}-valmistetta Älä ota {kauppanimi}-valmistetta jos olet allerginen vaikuttavalle aineelle (tolperisonihydrokloridi) tai eperisonia sisältäville lääkkeille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6). Varoitukset ja varotoimet Yliherkkyysreaktiot: Yleisimpiä tolperisonia ({kauppanimi}-valmisteen vaikuttava aine) sisältävien lääkevalmisteiden markkinoille tulon jälkeen ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat yliherkkyysreaktiot. Yliherkkyysreaktiot vaihtelivat lievistä ihoreaktioista vaikeisiin, koko elimistöön kohdistuviin reaktioihin (esim. allerginen sokki). 21

22 Yliherkkyysreaktioiden riski saattaa olla tavallista suurempi, jos potilas on nainen tai iäkäs tai käyttää samanaikaisesti muita lääkkeitä (lähinnä tulehduskipulääkkeitä). Lääkkeen aiheuttaman allergiareaktion riski saattaa olla tavallista suurempi myös potilailla, joilla on aiemmin ollut lääkeaineallergia tai jokin allerginen sairaus (esim. atopia: heinänuha, astma, atooppinen ihotulehdus ja suuri seerumin IgE-pitoisuus, nokkosihottuma) tai joilla on parhaillaan virusperäinen tulehdus. Yliherkkyyden varhaisoireita ovat kuumat aallot, kutina, vaikea ihon kutina (jonka yhteydessä ihoon nousee paukamia), hengityksen vinkuminen, hengitysvaikeus, johon saattaa liittyä kasvojen, huulten, kielen ja/tai nielun turvotusta, nielemisvaikeus, nopea sydämen syke, matala verenpaine tai nopea verenpaineen lasku. Jos sinulla on näitä oireita, lopeta heti tämän lääkkeen käyttö ja hakeudu lääkäriin tai lähimpään päivystykseen. Älä käytä lääkettä uudelleen, jos tolperisoni on joskus aiheuttanut sinulle allergisen reaktion. Jos sinulla on tiedossa oleva lidokaiiniallergia, myös tolperisoniallergian riski on tavallista suurempi. Keskustele tässä tapauksessa lääkärin kanssa ennen hoidon aloittamista. Lapset ja nuoret Tolperisonin tehoa ja turvallisuutta lasten hoidossa ei ole varmistettu. Ajaminen ja koneiden käyttö Ota yhteys lääkäriin, jos sinulla on {kauppanimi}-valmisteen käytön aikana huimausta, uneliaisuutta, tarkkaavuuden häiriöitä, epilepsiaa, näön hämärtymistä tai lihasheikkoutta. 3. Miten Tolperisone kalvopäällysteisiä tabletteja otetaan Lääke otetaan aterian jälkeen vesilasillisen kera. Käyttö lapsille ja nuorille Tolperisonen tehoa ja turvallisuutta lasten hoidossa ei ole varmistettu. Munuaisten vajaatoimintapotilaat Lääkäri seuraa tiheästi munuaistoimintaasi ja vointiasi {kauppanimi}-hoidon aikana, koska haittatapahtumia on huomattu esiintyvän tässä potilasryhmässä tavallista enemmän. Älä käytä tätä lääkettä, jos sinulla on vaikeita munuaisvaivoja. Maksan vajaatoimintapotilaat Lääkäri seuraa tiheästi maksasi toimintaa ja vointiasi Tolperisone-hoidon aikana, koska haittatapahtumia on huomattu esiintyvän tässä potilasryhmässä tavallista enemmän. Älä käytä tätä lääkettä, jos sinulla on vaikeita maksavaivoja. 4. Mahdolliset haittavaikutukset Harvinaiset haittavaikutukset... lisääntynyt hikoilu Hyvin harvinaiset haittavaikutukset... sekavuus, vaikea allerginen reaktio (allerginen sokki) 22

23 Liite IV Myyntilupaan liittyvät ehdot 23

24 Kansallisten toimivaltaisten viranomaisten on varmistettava, että myyntiluvan haltijat täyttävät seuraavat ehdot: terveydenhuollon ammattilaisille tarkoitettu kirje viestintäsuunnitelman mukaisesti on lähetettävä 25 päivän kuluessa komission päätöksestä. 24