Liite II. Tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntilupien peruuttamiselle / myyntilupien ehtojen muuttamiselle

Transkriptio

1 Liite II Tieteelliset jhtpäätökset ja perusteet myyntilupien peruuttamiselle / myyntilupien ehtjen muuttamiselle 37

2 Tieteelliset jhtpäätökset Tiivistelmä sellaisten lääkevalmisteiden tieteellisestä arviinnista, jtka sisältävät vain metklpramidia (ks. liite I) Taustatieta Metklpramidi n substituitu bentsamidi, jta käytetään sen prkineettisten ja antiemeettisten minaisuuksien vuksi. Se vaikuttaa parasympatmimeettisesti, ja se n myös dpamiinireseptrin (D2:n) antagnisti, jlla n sura vaikutus kemreseptreita stimulivaan keskukseen. Sillä n myös sertniinireseptrin (5-HT3:n) antagnistin minaisuuksia. Metklpramidi n llut hyväksytty Eurpan uninissa 1960-luvulta lähtien, ja tällä hetkellä sillä n myyntilupa kaikissa jäsenvaltiissa sekä Nrjassa ja Islannissa. Sitä n saatavana mnenlaisina lääkemutina (esimerkiksi tablettina, depttablettina, raaliliuksena, peräpuikkna ja injektiliuksena). Myös yhdistelmävalmisteita n hyväksytty, mutta tässä menettelyssä keskityttiin yhdestä sasta kstuviin valmisteisiin. Näiden valmisteiden hyväksytyt käyttöaiheet vaihtelevat, mutta laajalti ttaen ne vidaan ryhmitellä seuraavasti: kemterapiasta tai sädehidsta jhtuva pahinvinti ja ksentelu leikkauksen jälkeinen pahinvinti ja ksentelu migreeniin liittyvä pahinvinti ja ksentelu muista syistä jhtuva pahinvinti ja ksentelu maha-sulikanavan mtiliteettihäiriöt ja gastrpareesi gastresfageaalinen refluksitauti ja ruansulatushäiriöt adjuvantti kirurgisten ja radilgisten timenpiteiden yhteydessä. Kukin yksittäinen valmiste n hyväksytty yhteen tai useampaan näistä käyttöaiheista, ja jissakin tapauksissa käyttöaihe kskee nimenmaan aikuisia ja/tai lapsia. Lääkemutjen ja käyttöaiheiden välillä ei le selvää krrelaatita. Metklpramidi ylittää veri-aivesteen, ja se liittyy ekstrapyramidaalisiin häiriöihin ja muihin vakaviin neurlgisiin haittatapahtumiin, jtka vat erityisen hulestuttavia lasten kannalta. Neurlgisen riskin lisäksi n myös kardivaskulaaristen haittatapahtumien riski. Niihin kuuluvat harvinaiset mutta mahdllisesti vakavat reaktit, kuten bradykardia, eteiskammikatks ja sydämenpysähdys, jita n ilmitettu pääasiassa laskimnsisäiseen käyttöön tarkitetuista valmisteista. Asetuksen (EY) N: 1901/ artiklassa tarkitettu pediatrinen yhteistyömenettely 1, jssa arviitiin pediatrisista metklpramiditutkimuksista saatuja tietja, saatiin päätökseen vunna Arviinnin tulksena susiteltiin, että jäsenvaltit tekevät valmistetietihin seuraavat muutkset: Vasta-aiheisuus vastasyntyneillä. 1 Rapprteur s public paediatric assessment reprt fr paediatric studies submitted in accrdance with Article 45 f Regulatin (EC) N. 1901/2006, as amended, n Primperan (and thers) / Metclpramide (DE/W/007/pdWS/001), (2010). Haettu sitteesta e_45_wrk-sharing/metclpramid_art.45_pdar_update.pdf. 38

3 Vain laskimnsisäisesti annettavat valmisteet vat edelleen hyväksyttyjä käytettäväksi pediatrisilla ptilailla yhden vuden iästä alkaen, ja heillä aina käyttöaihe n leikkauksenjälkeisen pahinvinnin ja ksentelun hit. Tiettyjen varitusten ja vartimien lisääminen pääasiassa ekstrapyramidaalisten haittatapahtumien salta. Kun asetuksen (EY) N: 1901/ artiklan mukainen menettely saatiin päätökseen, Ranskan timivaltaisen viranmaisen myyntilupakmitea tteutti kansallisen arviinnin metklpramidin hyötyriskisuhteesta lapsilla ja päätti lkakuussa 2011 laajentaa vasta-aiheisuuden kskemaan kaikkia alle 18-vutiaita lapsia kaikkien lääkemutjen salta. Tämä perustui valmisteen teha kskevan näytön riittämättömyyteen lapsilla kyseisissä käyttöaiheissa ja neurlgisiin ireisiin liittyvään turvallisuusngelmaan. Neurlgisten ja kardivaskulaaristen haittatapahtumien riskin perusteella ja siksi, että näyttö valmisteen tehsta kaikissa hyväksytyissä käyttöaiheissa n vähäistä, Ranskan timivaltainen viranmainen alitti direktiivin 2001/83/EY 31 artiklan mukaisen menettelyn ja pyysi lääkevalmistekmiteaa arviimaan metklpramidia sisältävien valmisteiden hyöty-riskisuhteen kaikissa ptilasryhmissä, etenkin lapsilla ja iäkkäillä ptilailla. Ranskan timivaltainen viranmainen piti erityisen tärkeänä, että käyttöaiheet ja turvallisuustiedt yhtenäistetään jäsenvaltiissa. Teha kskevat tiedt On lemassa hyvin vähän laadukkaita tietja, jtka tukevat metklpramidin teha useimmissa Eurpan uninissa hyväksytyissä käyttöaiheissa. Saatavissa levat tiedt vat pitkälti peräisin tutkimuksista, jtka n suunniteltu uudempien aineiden, kuten 5-HT 3 -reseptrin antagnistien, tutkimista varten, jten niiden perusteella ei aina vida tehdä varmja päätelmiä metklpramidin tehsta, kska vertailua lumelääkkeeseen ei le tehty. Näissä tutkimuksissa käytetyt metklpramidin annkset, antreitit ja hidn kestt eivät aina le yhtenäisiä, ja vain yksi annksen määrittämistä kskeva tutkimus li saatavissa (käyttöaihe leikkauksen jälkeinen pahinvinti ja ksentelu). Kemterapiasta jhtuva pahinvinti ja ksentelu Lumelääkevertailtujen tutkimustietjen puute estää arviimasta metklpramidin absluuttista teha näissä käyttöaiheissa. Sen vuksi arviitujen tietjen perusteella suhteellinen teh n arviitava vertaamalla metklpramidia 5-HT 3 -reseptrin antagnisteihin. Akuutti kemterapiasta jhtuva pahinvinti ja ksentelu Jantusen meta-analyysista ja arviiduista satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista saatujen tietjen perusteella laskimn annettu tai suun kautta tettu metklpramidi n jhdnmukaisesti hunmpi ehkäisemään akuuttia kemterapiasta jhtuvaa pahinvintia ja ksentelua kuin 5-HT 3 -reseptrin antagnistit, kun sitä käytetään vimakkaasti tai khtalaisesti emetgeenisessa kemterapiassa. Timitettujen tietjen perusteella näyttää siltä, että kun metklpramidia annetaan vimakkaasti emeettisessä kemterapiassa, se vaikuttaa tehavan laskimnsisäisesti annksilla, jtka sijittuvat välille 6 10 mg/kg/päivä. Kun sitä annetaan khtalaisen emeettisessä kemterapiassa, mg:n annkset vaikuttavat levan tehkkaita. Humattakn, että Jantusen ja muiden arviinnissa käytettyjä pieniä metklpramidiannksia (20 80 mg) kuvattiin riittämättömiksi, minkä perusteella arviinnissa tdettiin, ettei tämä välttämättä le asianmukainen verrkki 5-HT 3 -reseptrin antagnisteille. 39

4 Kemterapiasta jhtuva viivästynyt pahinvinti ja ksentelu Kemterapiasta jhtuvan viivästyneen pahinvinnin ja ksentelun ehkäisystä esitetyt tiedt kskevat pääasiassa khtalaisen emetgeenista kemterapiaa saavia ptilaita, jille annetaan metklpramidia mg:n annksina klme tai neljä kertaa päivässä. Nämä tiedt vat muita yhtenäisempiä, ja ne viittaavat siihen, että näiden suun kautta tettujen metklpramidiannsten teh vaikuttaa levan samanlainen kuin 5-HT 3 -reseptrin antagnistien. Sädehidsta jhtuva pahinvinti ja ksentelu Tietja metklpramidin käytöstä sädehidsta jhtuvan pahinvinnin ja ksentelun ehkäisyssä n vähän. Sädehidsta jhtuvan pahinvinnin ja ksentelun mekanismissa ei kuitenkaan le tunnettuja ainutkertaisia erja verrattuna kemterapiasta jhtuvaan pahinvintiin ja ksenteluun, jten kemterapiasta jhtuvaan pahinvintiin ja ksenteluun liittyvien tietjen ekstraplinti sädehidsta jhtuvaan pahinvintiin ja ksenteluun visi lla asianmukaista. Jissakin tapauksissa akuutin sädehidsta jhtuvan pahinvinnin ja ksentelun ehkäisyyn n hyväksytty suurempi annstus (2 10 mg/kg/päivä), ja n tehty tutkimuksia, jissa käytetty anns n llut 10 mg klme kertaa päivässä, eikä tämän annstuksen teha le syytä kyseenalaistaa. Leikkauksen jälkeinen pahinvinti ja ksentelu Esitetyt tiedt, jtka tukevat metklpramidin teha leikkauksen jälkeisessä pahinvinnissa ja ksentelussa, viittaavat siihen, että sen teh n samanlainen kuin muiden tähän käyttöaiheeseen hyväksyttyjen vaikuttavien aineiden. Miltei kaikki tiedt liittyvät metklpramidin laskimnsisäiseen annsteluun, ja valtasassa arviiduista tutkimuksista käytettiin 10 mg:n annsta. Migreeniin liittyvä pahinvinti ja ksentelu Esitettyjen tietjen mukaan vaikuttaa siltä, että metklpramidi n tehkas akuutin migreenistä jhtuvan pahinvinnin ja ksentelun hidssa antiemeettisten minaisuuksiensa vuksi. Prkineettisten minaisuuksiensa vuksi metklpramidilla vi lisäksi lla merkitystä, kun sitä annetaan suun kautta kipulääkkeiden kanssa. Annstusta kskevat tiedt viittaavat siihen, että yksittäiset yli 10 mg:n suuruiset metklpramidiannkset eivät lisää teha. Muista syistä jhtuva pahinvinti ja ksentelu Esitettyjä tietja li vähän, ja ne livat peräisin erilaisista tilanteista, jissa pahinvintia ja ksentelua saattaa esiintyä. Vaikka n vaikea tehdä päätelmiä metklpramidin absluuttisesta tehsta näissä yksittäisissä tilanteissa, kknaisuudessaan tiedt viittaavat siihen, että se näyttää tehavan eri syistä jhtuvaan pahinvintiin ja ksenteluun. Maha-sulikanavan mtiliteettihäiriöt Leen ja muiden laatima arviinti n kattava yhteenvet metklpramidin teha kskevasta näytöstä diabeettisessa gastrpareesissa. Vaikka metklpramidin havaittiin edistävän mahalaukun tyhjenemistä ja lievittävän diabeettisen ja idipaattisen gastrpareesin ireita lyhytaikaisessa hidssa lumelääkkeeseen verrattuna, vastaavaa hyötyä ei kuitenkaan havaittu pitkäaikaisessa hidssa. Gastrpareesi n usein krninen häiriö, jnka pitkäaikainen hit n tarpeen, jten saatavissa levien tietjen ei vida katsa tukevan metklpramidin käyttöä tässä käyttöaiheessa. Gastresfageaalinen refluksitauti ja ruansulatushäiriöt Esitettyjen tietjen mukaan näyttöä metklpramidin tehsta gastresfageaalisen refluksitaudin ja ruansulatushäiriöiden hidssa n vähän, eivätkä saatavissa levat tiedt le tehn kannalta yhdenmukaisia. 40

5 Lisäksi j tehdyissä tutkimuksissa li hyvin vähän ptilaita, ja niissä tarkasteltiin lyhytkestista hita. Tdettakn myös, että tähän käyttöaiheeseen n saatavana myös muita hyvin tunnettuja lääkeaineita, kuten prtnipumpun estäjät ja H2-reseptrin antagnistit, jiden sutuisa hyötyriskisuhde n sitettu selvästi akuutissa ja krnisessa käytössä. Sekä gastresfageaalinen refluksitauti että ruansulatushäiriöt vivat lla krnisia sairauksia, minkä vuksi saatavissa levien tietjen ei vida katsa riittävän tukemaan käyttöä näissä käyttöaiheissa. Adjuvantti kirurgisten ja radilgisten timenpiteiden yhteydessä Metklpramidin teha tässä käyttöaiheessa tukevia tietja n hyvin vähän, eivätkä saatavissa levat tiedt le yhdenmukaisia. Arviidut tutkimukset näyttävät viittaavan siihen, että metklpramidi lyhentää ravinnn läpikulkuaikaa, mutta tämä ei vaikuttanut aikaan, jka tarvittiin tutkimuksen päättämiseen. Näin vähäisten ja epäyhtenäisten tietjen perusteella ei vida tehdä myönteisiä päätelmiä metklpramidin tehsta tässä käyttöaiheessa. Pediatriset ptilaat Suurin sa teha kskevista tiedista, jtka timitettiin tämän menettelyn aikana, li j arviitu edellisessä asetuksen (EY) N: 1901/ artiklan mukaisessa pediatrisessa yhteistyömenettelyssä, eikä uusista tiedista saatu asiaankuuluvia uusia näkökhtia aiempaan arviintiin. Metklpramidin tehsta pediatristen ptilaiden leikkauksen jälkeisen pahinvinnin ja ksentelun hidssa n riittävästi näyttöä. Tässä käyttöaiheessa ainastaan laskimnsisäisesti annettava valmiste n asiaankuuluva asetuksen (EY) N: 1901/ artiklan mukaisen menettelyn tulsten mukaan. Kemterapiasta jhtuvan viivästyneen pahinvinnin ja ksentelun salta kmitea yhtyi aiempaan arviintiin. Sen mukaan tietja n vähän, ja ne sittavat, että metklpramidi ei le niin tehkas lääke kuin 5-HT 3 -reseptrin antagnistit. Arviinnissa tettiin kuitenkin humin myös British Natinal Frmulary fr children (BNFc) -lääkeluetteln susitukset, jtka n validitu uuden näytön, parhaita käytäntöjä kskevien hjeiden ja kliinisten asiantuntijiden verkstn kannan perusteella. BNFc:n mukaan metklpramidilla annettu esihit, jta jatkettiin enintään 24 tuntia kemterapian jälkeen, n usein tehkas niillä ptilailla, jilla n pieni pahinvinnin riski. Tässä käyttöaiheessa ehkäisevä hit alitetaan yleensä 5-HT 3 -reseptrin antagnistilla ennen kemterapiaa, ja sen jälkeen annetaan metklpramidia (yleensä suun kautta), jta määrätään tunnin ajaksi. Tämä hitvaihteht saattaa lla erityisen merkittävä, sillä 5-HT 3 -reseptrin antagnistien pitkäaikaiseen käyttöön liittyy haittavaikutuksia (ummetusta ja päänsärkyä), jtka vivat lla vakavia ja hunsti siedettyjä. Kska pediatrisille ptilaille n vain vähän hitvaihtehtja tässä tilanteessa, vidaan pitää hyväksyttävänä, että kemterapiasta jhtuva viivästynyt pahinvinti ja ksentelu säilytetään tissijaisena vaihtehtna hulimatta siitä, että varmja tietja tehsta ei le. Tässä nimenmaisessa käyttöaiheessa sekä parenteraaliset että raaliset valmisteet vivat lla pediatrisille ptilaille asianmukaisia. Munuaisten ja maksan vajaatiminta Munuaisten vajaatiminnaksi määritetään kreatiniinipuhdistuma < 15 ml/min, jten tämä raja-arv n lisättävä kaikkiin annstussusituksiin. Timitettujen tutkimusten perusteella metklpramidin puhdistuman n sitettu heikentyneen humattavasti tässä ptilasryhmässä. Sen vuksi annksen pienentäminen 75 prsentilla lisi tarpeen. Kuitenkin niillä ptilailla, jilla n keskivaikea tai vaikea vajaatiminta (ClCr ml/min), 50 prsentin pienennys n asianmukainen. Saatavissa leva näyttö pienistä kerta-annsta kskevista tutkimuksista viittaa siihen, että maksakirrsiptilailla metklpramidin puhdistuma n merkittävästi pienempi. Useamman annksen sisältävää annstusta kskevia farmakkineettisiä tietja ei vaikuta levan, kuten ei myöskään vertailutietja maksan vajaatiminnan eri asteista. Näiden tietjen puuttuessa ei vida antaa 41

6 lieväasteista maksan vajaatimintaa kskevaa erityistä susitusta. Vaikeassa maksan vajaatiminnassa nykyinen susitus annksen pienentämisestä 50 prsentilla n asianmukainen. Turvallisuutta kskevat tiedt Metklpramidiin n j kauan liittynyt vakavien neurlgisten haittavaikutusten, kuten akuuttien ekstrapyramidaaliireiden ja krjaantumattman tardiivin dyskinesian riski. Arviitujen tietjen perusteella näyttää siltä, että akuuttien dystniiden riski kasvaa suuria annksia käytettäessä ja että se n suurempi lapsilla kuin aikuisilla. Iäkkäillä ptilailla vaikuttaa levan erityinen tardiivin dyskinesian kehittymisen riski pitkäkestisen hidn jälkeen, ja tila vi lla jissakin tapauksissa krjaantumatn. Laskimnsisäisten annsten antaminen hitaana bluksena vähintään klmen minuutin ajan pienentää kaikkien dystnisten reaktiiden riskiä. Lasten salta n myös ilmitettu suuri määrä yliannstustapauksia. Tdettakn, että valtasassa tapauksia käytettiin vahvja raalisia nestemäisiä valmisteita, jista tällä hetkellä n hyväksytty mnia erilaisia lääkemutja (tipat, raalilius, siirappi) sekä hyvin erilaisia vahvuuksia ja erilaisia annstelulaitteita. Tämä herättää kysymyksen annksen tarkkuudesta ja tistettavuudesta etenkin vahvjen valmisteiden salta ja saattaa selittää ainakin saksi sen, miksi pediatristen ptilaiden keskuudesta n ilmitettu vahingssa tapahtuneita yliannstuksia. On mahdllista, että vahvja raalisia nestemäisiä valmisteita n käytetty tahattmasti väärin, jllin ptilaalle n annettu vahingssa tarkitettua suurempia annksia. Js kuitenkin tteutetaan riskinpienentämistimia, jllin tarkka annstus n mahdllista ja yliannstuksen riski vidaan välttää, raaliset nestemäiset valmisteet vat edelleen tärkeä ja spiva vaihteht pediatrisille ptilaille. Vaikka metklpramidista n ilmitettu vakavia kardivaskulaarisia reaktiita (jtka liittyvät pääasiassa laskimnsisäiseen annsteluun), uusia merkittäviä signaaleja ei le kuitenkaan havaittu. Kmitea arvii erään myyntiluvan haltijan ehdtuksen, jnka mukaan laskimnsisäinen annstelu rajattaisiin ainastaan sellaisiin laitksiin, jissa n saatavilla elvytysvälineet, mutta ttesi, että useimmissa paikissa, jissa laskimnsisäisiä lääkkeitä annetaan, n j kyseinen välineistö. Julkaistut epidemilgiset tutkimukset, jita n tehty eri maissa metklpramidin käytön turvallisuudesta raskauden aikana, sittivat jhdnmukaisesti, ettei raskaudenaikaisen altistumisen ja vakavien synnynnäisten epämudstumien riskin välillä le yhteyttä. Näin llen metklpramidia vidaan käyttää raskauden aikana, js se n kliinisesti perusteltua. On kuitenkin havaittu muutama tapaus, jissa metklpramidille ennen synnytystä altistuneilla vastasyntyneillä ilmeni ekstrapyramidaalisia reaktiita. Vastasyntyneisiin khdistuvaa riskiä ei siis vida sulkea pis, ja metklpramidia n vältettävä raskauden lppuvaiheessa. Metklpramidi erittyy rintamaitn, ja vaikka saatavilla levat tiedt eivät anna aihetta huleen, imetettävään vauvaan khdistuvia vaikutuksia ei vida sulkea pis. Siksi lisi asianmukaista lla käyttämättä metklpramidia imetyksen aikana. Saatavissa leva näyttö, jka liittyy CYP2D6:n plymrfismiin, ja yhteisvaikutusta CYP2D6:n estäjien kanssa kskevat tiedt viittaavat siihen, että vaikka CYP2D6-metablia ei le metklpramidin pääasiallinen metablinen reitti, tämän reitin estäminen, jka jhtuu plymrfismeista tai farmakkineettisistä yhteisvaikutuksista muiden lääkkeiden kanssa, saattaa lla kliinisesti merkittävää. Vaikka kliininen merkitys n epäselvä, ptilaita n seurattava haittavaikutusten varalta. Riskinpienentämistimenpiteet Arviituaan timitetut tiedt lääkevalmistekmitea kats, että valmistetietihin tehtävien muutsten (jihin sisältyvät pienimmän tehkkaan annksen käyttö ja hidn kestn rajittaminen) lisäksi seuraavat riskinpienentämistimet vat tarpeen, jtta lääkevalmisteen käyttö lisi turvallista ja tehkasta: 42

7 Enimmäispitisuuden/-annstuksen rajittaminen tiettyjen lääkemutjen salta sen varmistamiseksi, etteivät ptilaat altistu tahattmasti valmisteen susiteltua kerta-annsta suuremmille annksille. Lapsille tarkitettujen suun kautta tettavien nestemäisten valmisteiden kanssa n timitettava asianmukainen mittausväline (esimerkiksi asteiklla varustettu raaliruisku), jtta varmistettaisiin annksen mittaaminen tarkasti ja vältettäisiin tahatn yliannstus. Jhtpäätökset Metklpramidin tehsta Eurpan uninissa hyväksytyissä eri käyttöaiheissa n vain vähän tieta. Kknaisuudessaan tiedt kuitenkin viittaavat siihen, että valmiste n tehkas eri syistä jhtuvan pahinvinnin ja ksentelun hidssa. Valtasassa käyttöaiheita n kliinisiä tietja, jiden mukaan tehkkaaksi annstukseksi n määritetty 10 mg klme kertaa päivässä. Vaikka jissakin tapauksissa n nykyään hyväksytty myös suurempia annksia, saatavissa levat tiedt eivät akuuttia kemterapiasta jhtuvaa pahinvintia ja ksentelua lukuun ttamatta viittaa siihen, että suuremmat annkset lisivat tehkkaampia. Lisäksi tietjen mukaan näyttää siltä, että haittavaikutukset lisääntyvät annsta suurennettaessa. Jtta vitaisiin pienentää vakavien neurlgisten haittavaikutusten kuten akuuttien ekstrapyramidaalisten ireiden ja krjaantumattman tardiivin dyskinesian riskiä, anns n rajattava pienimpään tehkkaaseen annkseen, jnka katstaan levan aikuisille 10 mg klme kertaa päivässä. Aikuiset Käyttöaiheissa kemterapiasta jhtuva viivästynyt pahinvinti ja ksentelu, sädehidsta jhtuvan pahinvinnin ja ksentelun ehkäisy, leikkauksen jälkeisen pahinvinnin ja ksentelun ehkäisy sekä pahinvinnin ja ksentelun (mukaan luettuna migreenistä jhtuva pahinvinti ja ksentelu) ireenmukainen hit tiedt viittaavat siihen, että valmiste tehaa j pieninä annksina (10 mg klme kertaa päivässä), mikä pienentää vakavien neurlgisten haittavaikutusten riskiä. Näiden käyttöaiheiden salta kmitea katsi, että hyöty-riskisuhde n sutuisa. Vaikka käyttöaiheessa akuutti kemterapiasta jhtuva pahinvinti ja ksentelu n jnkin verran tietja tehsta, se edellyttää suurien metklpramidiannsten antamista laskimnsisäisesti, jllin myös neurlgisten ja kardivaskulaaristen haittavaikutusten (mukaan luettuna sydämenpysähdys) riskit vat suuremmat. Tämän vuksi kmitea piti metklpramidin hyöty-riskisuhdetta tässä käyttöaiheessa kielteisenä ja susitteli sen pistamista valmistetiedista. Kun tetaan humin uusi susiteltu annstus, sellaiset parenteraaliset valmisteet, jiden vahvuus n yli 5 mg/ml ja jtka n tällä hetkellä hyväksytty Eurpan uninissa (pääasiassa akuutin kemterapiasta jhtuvan pahinvinnin ja ksentelun hitn), eivät svi käytettäväksi 10 mg:n annksena, jten niiden hyöty-riskisuhteen katstaan levan kielteinen. Näin llen niiden myyntiluvat n peruutettava. Käyttöaiheista maha-sulikanavan mtiliteettihäiriöt ja gastrpareesi sekä gastresfageaalinen refluksitauti ja ruansulatushäiriöt kmitea ttesi, että nämä vat periaatteessa krnisia sairauksia, jissa tarvitaan usein pitkäaikaista hita. Tietja metklpramidin tehsta tarvittavan hidn kestn salta ei le timitettu, mutta n näyttöä siitä, että edellä mainitut riskit lisääntyvät hidn kestn pidentyessä. Sen vuksi kmitea katsi, että metklpramidin hyöty-riskisuhde näissä käyttöaiheissa n kielteinen. Käyttöaiheesta adjuvantti kirurgisten ja radilgisten timenpiteiden yhteydessä n hyvin vähän tieta tehsta, eivätkä tiedt le yhtenäisiä. Arviidut tutkimukset näyttävät viittaavan siihen, että metklpramidi lyhentää ravinnn läpikulkuaikaa, mutta tämä ei tarkita sitä, että tuls lisi kliinisesti merkitsevä (aika, jka tarvittiin tutkimuksen päättämiseen). Kun tetaan humin määritetyn hyödyn 43

8 puuttuminen ja metklpramidin turvallisuusprfiili, kmitea katsi, että metklpramidin hyötyriskisuhde tässä käyttöaiheessa n kielteinen. Lapset Metklpramidin teha pediatristen ptilaiden hidssa tukevia tietja n hyvin vähän. Tämä kskee suurinta saa käyttöaiheista. Pikkeuksena n tdetun leikkauksen jälkeisen pahinvinnin ja ksentelun hit, jta li j susiteltu säilytettäväksi aiemmassa asetuksen (EY) N: 1901/ artiklan mukaisessa menettelyssä. Kun aiemman arviinnin päätelmät hyväksyttiin, lääkevalmistekmitea pani myös merkille, että etenkin kemterapiasta jhtuvan viivästyneen pahinvinnin ja ksentelun (jka vi viedä ptilaan hyvin heikkn kuntn) hitvaihtehdt vat pediatristen ptilaiden salta vähäiset. Metklpramidi n sisältynyt j pitkään British Natinal Frmulary fr children -lääkeluetteln, jka n validitu uuden näytön, parhaita käytäntöjä kskevien hjeiden ja kliinisten asiantuntijiden verkstn kannan perusteella. Siksi kmitea katsi, että kska käytöstä n kkemusta pitkältä ajalta ja kska hitvaihtehdille n kliininen tarve pediatristen ptilaiden salta, metklpramidin hyöty-riskisuhdetta pediatristen ptilaiden kemterapiasta jhtuvan viivästyneen pahinvinnin ja ksentelun hidssa vidaan pitää sutuisana. Tämän käyttöaiheen ja ptilasryhmän kannalta pidetään erityisen tärkeänä, että saatavilla n suun kautta tettavia valmisteita. Turvallisuustietjen mukaan vaikuttaa kuitenkin siltä, että methemglbinemia ilmenee miltei pelkästään lapsilla, jten lapsilla n myös suurempi neurlgisten haittavaikutusten riski. Sen vuksi metklpramidin käyttö n jätettävä tilanteisiin, jissa vaihtehtiset hidt eivät le tehnneet tai jissa niitä ei le vitu antaa. Käyttöaiheissa tdetun leikkauksen jälkeinen pahinvinti ja ksentelu sekä kemterapiasta jhtuva viivästynyt pahinvinti ja ksentelu metklpramidin käyttöä lasten hidssa n siis pidettävä tissijaisena vaihtehtna. Suun kautta tettavat nestemäiset valmisteet Suurin sa tahattmista yliannstustapauksista esiintyi lapsilla, ja niissä li käytetty vahvja suun kautta tettavia valmisteita. Tämän syynä vivat lla annksen tarkkuuteen ja tistettavuuteen liittyvät ngelmat, epäselvät tiedt annstuksesta ja ikean annksen mittaamiseen ja antamiseen mahdllisesti liittyvät vaikeudet etenkin vahvjen valmisteiden ja hunsti validitujen laitteiden yhteydessä. Siksi kmitea katsi, että suun kautta tettavien valmisteiden enimmäisvahvuuden rajaaminen arvn 1 mg/ml n tärkeä riskinpienentämistimi. On myös varmistettava, että valmistetiedissa annetaan selvät hjeet annstuksesta pediatrisille ptilaille ja että nämä suun kautta tettavat nestemäiset valmisteet timitetaan asianmukaisen mittavälineen, kuten asteiklla varustetun raaliruiskun, kanssa. Peräpuikt Kmitea ttesi, että jissakin jäsenvaltiissa n hyväksytty peräpuikkvalmiste, jnka anns n 20 mg. Kuten edellä n esitetty, ei le näyttöä siitä, että yli 10 mg:n annkset lisäisivät teha. Sen sijaan vakavien neurlgisten haittavaikutusten riski suurenee. Kun tetaan humin susitus, että annstukseksi n määritettävä 10 mg klme kertaa päivässä, ja se seikka, ettei tämän lääkemudn annsta vida muuttaa, kmitea katsi, että 20 mg:n vahvuisten peräpuikkjen hyöty-riskisuhde n kielteinen. Lääkevalmistekmitea hyväksyi terveydenhulln ammattilaisille lähetettävän kirjeen (DHPC), jssa tiedtetaan tämän arviinnin tulksesta npeasti. Sen jälkeen, kun lääkevalmistekmitea li antanut lausuntnsa heinäkuussa 2013, saatiin uudelleenarviintipyyntö yhdeltä menettelyssä mukana lleelta myyntiluvan haltijalta. 44

9 Uudelleenarviintimenettely Myyntiluvan haltija ei hyväksynyt lääkevalmistekmitean susitusta peruuttaa myyntilupa suun kautta tettavilta nestemäisiltä valmisteilta, jiden vahvuus n yli 1 mg/ml. Myyntiluvan haltija katsi, että suun kautta tettavat nestemäiset valmisteet, jiden vahvuus n yli 1 mg/ml, vat edelleen käyttökelpisia aikuisille ptilaille annstuksen salta (vahvemmalla liuksella saavutetaan tarkitettu anns vähemmillä tipilla) ja annstelun helppuden salta tabletteihin verrattuna. Liuksen vaikutus saattaa myös alkaa npeammin kuin tablettien, kska tablettien n ensin liuettava mahasulikanavassa. Vaikka vahvuus 4 mg/ml n spiva aikuisille, myyntiluvan haltija myönsi, että se n liian vimakas lapsille, ja ehdtti timenpiteitä, jilla vältetään yliannstuksen riski lapsiptilaiden keskuudessa. Tähän kuului myös vasta-aiheisuus tässä ptilasryhmässä. Myyntiluvan haltija ei timittanut minkäänlaisia tietja edellä esitettyjen väitteiden tueksi. Heinäkuun 2013 lausunnssaan lääkevalmistekmitea susitteli, että aikuisilla kerta-anns n kaikissa käyttöaiheissa 10 mg enintään klme kertaa päivässä. Tätä annstusta svelletaan kaikkiin suun kautta tettaviin valmisteisiin, eikä ptilaan pain vaikuta siihen. Munuaisten ja maksan vajaatiminta merkitsee, että annsta n muutettava. On ttta, että suun kautta tettavilla nestemäisillä valmisteilla n tiettyjä etuja kiinteisiin lääkemutihin verrattuna, mutta vahvemmista valmisteista (esimerkiksi 4 mg/ml) ei kidu enempää hyötyä kuin ehdtetusta vahvuudesta 1 mg/ml. Susiteltu annksen pienentäminen sekä 50 prsentilla että 75 prsentilla maksan ja munuaisten vajaatiminnassa n helpsti tteutettavissa nestemäisillä valmisteilla, jiden vahvuus n 1 mg/ml. Heinäkuun 2013 lausunnssaan lääkevalmistekmitea myös susitteli, että suun kautta tettavat nestemäiset valmisteet timitetaan asianmukaisen mittausvälineen, kuten asteiklla varustetun raaliruiskun, kanssa. Js asianmukaista mittausvälinettä käytetään susituksen mukaisesti, tippja ei tarvitse laskea. Esimerkiksi asteiklla varustetun raaliruiskun kaltaisen välineen käyttäminen vi jpa lla helpmpaa kuin tippjen laskeminen, ja sen avulla varmistetaan tarkka ja tistettava annstus kaikissa tilanteissa, myös sillin, kun annksia n pienennettävä munuaisten tai maksan vajaatiminnan vuksi. Uudelleenarviintipyynnön perusteissaan myyntiluvan haltija myös ttesi, että pahinvinnin yhteydessä tipat n helpmpi nielaista kuin tabletit. Saatavilla ei le kliinisiä tietja, jiden perusteella tätä näkökhtaa vitaisiin phtia. Lääkevalmistekmitea katsi, että valmisteet, jiden vahvuus n 1 mg/ml, spivat niille ptilaille, jtka haluavat käyttää suun kautta tettavaa nestemäistä valmistetta kiinteän lääkemudn sijasta. Suun kautta tettavien valmisteiden vaikutuksen alkamisesta tabletteihin verrattuna n lemassa vähän tieta. Suun kautta tettavia valmisteita kskeva bilgisen samanarvisuuden tutkimus, jssa metklpramiditabletteja verrattiin nestemäiseen valmisteeseen, sitti, etteivät näiden kahden raalisen lääkemudn C max - ja T max -arvt era tisistaan merkittävästi. Näin llen kmitea katsi, ettei saatavilla leva näyttö tue sitä letusta, että suun kautta tettavien nestemäisten valmisteiden vaikutus alkaisi npeammin kuin tablettien. Myyntiluvan haltija pulestaan esitti perusteluissaan, että suun kautta tettavien nestemäisten valmisteiden salta vahvuus 4 mg/ml n liian suuri lapsille ja että n lemassa tähän ptilasryhmään khdistuva yliannstuksen riski. Lasten yliannstuksen riskin minimimiseksi myyntiluvan haltija ehdtti, että suun kautta tettavien nestemäisten valmisteiden, jiden vahvuus n yli 1 mg/ml, myyntipäällysmerkintöihin lisätään sana aikuisille ja että kyseisten valmisteiden käyttö määritetään vasta-aiheisiksi pediatrisille ptilaille. Kmitea pani tämän myyntiluvan haltijan ehdtuksen merkille, mutta ttesi myös, että erittäin vahvihin suun kautta tettaviin nestemäisiin valmisteisiin liittyy riskejä pediatrisilla ptilailla, vaikkei niitä nimenmaisesti hyväksytä käytettäväksi tässä 45

10 ptilasryhmässä. Markkinille tuln jälkeiset tiedt viittaavat siihen, että näihin valmisteisiin (tipat, raalilius, siirappi) liittyy tahatnta väärinkäyttöä ja että niistä n hyväksytty mnia eri vahvuuksia ja mnenlaisia annsteluvälineitä, jilla n mahdllista annstella vahingssa suurempia annksia kuin li tarkitettu. Kska tahatnta väärinkäyttöä j tapahtuu, vasta-aiheen lisääminen valmistetietihin myyntipäällysmerkinnöissä levan maininnan lisäksi ei tdennäköisesti riitä muuttamaan annstelutttumuksia tässä skenaarissa. Kmitea katsi, että suun kautta tettavat nestemäiset valmisteet, jiden vahvuus n 1 mg/ml, vat spivia kaikissa mainituissa tilanteissa, ja että vahvempien valmisteiden saatavuudessa piilee pediatrisiin ptilaisiin khdistuva yliannstuksen riski, jta tdennäköisesti ei vida pistaa valmistetietihin ehdtetuilla muutksilla. Hyöty-riskisuhde Näin llen kmitea katsi, että metklpramidia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhde n edelleen sutuisa, kun tetaan humin valmistetietihin tehtävät muutkset ja susitellut riskinpienentämistimet. 46

11 Perusteet myyntiluvan peruuttamiselle / myyntiluvan ehtjen muuttamiselle Ottaen humin seuraavat seikat: Lääkevalmistekmitea alitti metklpramidia sisältäviä lääkevalmisteita kskevan menettelyn direktiivin 2001/83/EY 31 artiklan mukaisesti. Kmitea arvii kaikki metklpramidin tehn ja turvallisuuden tukemiseksi timitetut tiedt. Kmitea katsi, että metklpramidiin liittyy vakavien haittatapahtumien riski. Niitä vat esimerkiksi neurlgiset haittatapahtumat, kuten ekstrapyramidaaliset ireet ja krjaantumatn tardiivi dyskinesia. Riskit lisääntyvät suurempien annsten tai pitkäkestisen hidn yhteydessä, ja varsinkin ekstrapyramidaalisten ireiden riski n suurempi lapsilla kuin aikuisilla. Kmitea ttesi, että vakavien neurlgisten haittatapahtumien riski vidaan minimida käyttämällä pienempiä metklpramidiannksia ja rajittamalla hidn kesta. Lisäksi kmitea katsi, että tahattman yliannstuksen ja siihen liittyvien haittatapahtumien riskiä lapsilla vidaan pienentää rajittamalla suun kautta tettavien nestemäisten valmisteiden enimmäisvahvuutta. Kmitea pani merkille, etteivät saatavissa levat tiedt vahvista kliinisesti merkitsevää teha käyttöaiheissa, jtka edellyttävät pitkäaikaista käyttöä ( maha-sulikanavan mtiliteettihäiriöt ja gastrpareesi, gastresfageaalinen refluksitauti ja ruansulatushäiriöt ). Tämä kskee myös käyttöaihetta adjuvantti kirurgisissa ja radilgisissa timenpiteissä. Kmitea ttesi niin ikään, että käyttöaihetta akuutin kemterapiasta jhtuvan pahinvinnin ja ksentelun ehkäisy tukevat tiedt sittavat teha, kuitenkin käytettäessä suuria annksia. Saatavissa levien tietjen perusteella kmitea katsi edellyttäen, että valmistetietihin tehdään muutksia ja että tteutetaan riskiä pienentäviä timia, että metklpramidia sisältävien valmisteiden hyöty-riskisuhde n sutuisa aikuisilla käyttöaiheessa kemterapiasta jhtuvan viivästyneen pahinvinnin ja ksentelun ehkäisy (raalinen ja rektaalinen antreitti) n sutuisa aikuisilla käyttöaiheessa sädehidsta jhtuvan pahinvinnin ja ksentelun ehkäisy (parenteraalinen, raalinen ja rektaalinen antreitti) n sutuisa aikuisilla käyttöaiheessa leikkauksen jälkeisen pahinvinnin ja ksentelun ehkäisy (vain parenteraalinen antreitti) n sutuisa aikuisilla käyttöaiheissa pahinvinnin ja ksentelun ireenmukainen hit, mukaan luettuna akuutti migreenistä jhtuva pahinvinti ja ksentelu (parenteraalinen reitti) ja pahinvinnin ja ksentelun ireenmukainen hit, mukaan luettuna akuutti migreenistä jhtuva pahinvinti ja ksentelu. Metklpramidia vidaan käyttää yhdessä suun kautta tettavien kipulääkkeiden kanssa kipulääkkeiden imeytymisen parantamiseksi akuutissa migreenissä. (raalinen antreitti) n sutuisa 1 18-vutiailla lapsilla käyttöaiheessa kemterapiasta jhtuvan viivästyneen pahinvinnin ja ksentelun ehkäisy tissijaisena vaihtehtna (parenteraalinen ja raalinen antreitti) n sutuisa 1 18-vutiailla lapsilla käyttöaiheessa tdetun leikkauksen jälkeisen pahinvinnin ja ksentelun ehkäisy tissijaisena vaihtehtna (vain parenteraalinen antreitti). Saatavissa levien tietjen perusteella kmitea myös päätti, että metklpramidia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhde ei le sutuisa alle 1-vutiailla lapsilla missään käyttöaiheessa ei le sutuisa käyttöaiheessa akuutin kemterapiasta jhtuvan pahinvinnin ja ksentelun ehkäisy 47

12 ei le sutuisa käyttöaiheessa maha-sulikanavan mtiliteettihäiriöt ja gastrpareesi ei le sutuisa käyttöaiheessa gastresfageaalinen refluksitauti ja ruansulatushäiriöt ei le sutuisa niiden suun kautta tettavien nestemäisten valmisteiden salta, jiden vahvuus n yli 1 mg/ml ei le sutuisa niiden parenteraalisten valmisteiden salta, jiden vahvuus n yli 5 mg/ml ei le sutuisa niiden rektaalisten valmisteiden salta, jiden anns n 20 mg. Direktiivin 2001/83/EY 116 artiklan mukaisesti lääkevalmistekmitea susittelee seuraavaa: Seuraavien valmisteiden myyntiluvat peruutetaan: suun kautta tettavat nestemäiset valmisteet, jiden vahvuus n yli 1 mg/ml parenteraaliset valmisteet, jiden vahvuus n yli 5 mg/ml rektaaliset valmisteet, jiden anns n 20 mg. Muiden metklpramidia sisältävien, liitteessä I tarkitettujen lääkevalmisteiden myyntilupien ehtja muutetaan; valmisteyhteenvedn ja pakkausselsteen asiaankuuluvat khdat n esitetty lääkevalmistekmitean lausunnn liitteessä III. Suun kautta tettavien nestemäisten valmisteiden kanssa n timitettava asianmukainen mittausväline, kuten asteiklla varustettu raaliruisku. Näin llen kmitea katsi, että metklpramidia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhde n edelleen sutuisa, kun tetaan humin valmistetietihin tehtävät muutkset ja susitellut riskinpienentämistimet. 48