Miten tytön lihavuus lapsuudessa ja murrosiässä heijastuu lisääntymisterveyteen?

Lapsi- ja nuorisogynekologia LAURE MORIN-PAPUNEN JA PÄIVI TAPANAINEN Miten tytön lihavuus lapsuudessa ja murrosiässä heijastuu lisääntymisterveyteen? Lasten ja nuorten lihavuus on huolestuttava ilmiö, jolla on taipumus jatkua aikuisikään. Lapsuusiän lihavuus on myös sairauk sien kannalta vaarallisempaa kuin myöhemmällä iällä alkanut. Lihavuuteen usein liittyvä insuliiniresistenssi altistaa metaboliselle oireyhtymälle, sydän- ja verisuonisairauksille ja tyypin 2 diabetekselle. Sillä on vaikutuksia myös seksuaali- ja lisääntymisterveyteen. Nuoren tytön lihavuus aikaistaa menarkea ja altistaa hirsutismille, aknelle ja kuukautishäiriöille ja mahdollisesti myös munasarjojen monirakkulaoireyhtymän kehittymiselle. Seksuaalisen identiteetin kehittyminen saattaa niin ikään häiriintyä. Nuoruuden lihavuus voi edelleen ennakoida lapsettomuus-, raskaus- ja synnytysongelmia. Se lisää myös kohdunrungon syövän ja rintasyövän elämänaikaista riskiä. Lihavuuteen tulisikin puuttua jo painonnousuvaiheessa. Ruokavalion ja syömiskäyttäytymisen muutokset sekä fyysisen aktiivisuuden lisääminen ovat lihavuuden ehkäisyn ja hoidon kulmakiviä. Tytön hirsutismin ja kuukautishäiriöiden paras lääkehoito on ehkäisypilleri. Insuliiniherkisteet, kuten metformiini, säännöllistävät useimmiten kuukautiskiertoa ja parantavat siten hedelmällisyyttä sekä vähentävät hyperandrogenismia. Niiden käytöstä nuorilla tarvitaan kuitenkin lisätutkimuksia. L asten ja nuorten lihavuus lisääntyy huolestuttavasti kaikkialla maailmassa. Yhdysvalloissa jo 14 % nuorista on lihavia (Ogden ym. 2002). Myös suomalaiset lapset ja nuoret ovat nykyisin merkittävästi lihavampia kuin 25 vuotta sitten. Suomalaisen kyselytutkimuksen mukaan tytöistä 4 % oli lihavia v. 1977, 9,8 % v. 1999 ja vuonna 2003 11 14 %. Tytöillä paino-ongelma koskee erityisesti 14 18-vuotiaita (Kautiainen ym. 2002, Rimpelä ym. 2004). Lihavuuden toinen esiintymishuippu ajoittuu esikouluikään (5 7 v). Lapsuus- ja nuoruusiän lihavuus on myös valitettavan pysyvää: seitsenvuotiaana lihavista puolet on aikuisenakin lihavia ja 13-vuotiaana lihavista peräti 60 % (Salo 2004). Aikuisten lihavuuden määritelmä (painoindeksi yli 30 kg/m 2 ) ei ole suoraan sovellettavissa Duodecim 2005;121:1899 907 lapsiin, koska lasten painoindeksin normaalijakauma vaihtelee iän mukaan. Lasten osalta tarkastellaan pituuteen suhteutettua painoa suomalaisten lasten kasvukäyristä. Suhteellisen painon ylittäessä 20 % on kyseessä ylipaino. Lihavuudessa suhteellinen paino ylittää 40 %, ja tila on vaikea, jos suhteellinen paino on yli 60 % (Salo 2004). Painoindeksiä voidaan alkaa käyttää aikaisintaan 16 vuoden iässä. Painoindeksi 25 30 kg/m 2 merkitsee lievää lihavuutta, yli 30 kg/ m 2 vaikeaa ja yli 40 sairaalloista (Suomen Lihavuustutkijat ry:n asettama työryhmä 2002). Lihavuuteen liittyy yleensä insuliiniresistenssi, joka altistaa metaboliselle oireyhtymälle, dyslipidemialle, sydän- ja veri suonisairauksille ja tyypin 2 diabetekselle. Tässä lehdessä on aiemmin kuvattu aikuisen 1899

naisen lihavuuden vaikutuksia lisääntymisterveyteen (Tiitinen ym. 2000). Koska lihavuuden terveyshaitat tulevat nykyään esille yhä nuoremmalla iällä, on tarpeellista pohtia lihavuuden vaikutuksia tyttöjen lisääntymisterveyteen. Lihavuus, insuliiniherkkyys ja hormonit Lihavuus huonontaa insuliiniherkkyyttä jo painoindeksin ollessa yli 27 kg/m 2. Vyötärö- ja lantiolihavuus vaikuttavat insuliiniresistenssiin eri tavoin. Vyötärö- eli keskivartalolihavuuteen liittyy enemmän hormonaalisia ongelmia. Viskeraalinen (omentaalinen) rasva, johon liittyy rasvan kertymistä sisäelimiin, erityisesti maksaan, on»vaarallisempaa» kuin ihonalainen rasva. Lisääntyneen lipolyysin johdosta vapaiden rasvahappojen määrä verenkierrossa lisääntyy ja ne kilpailevat glukoosin kanssa pääsystä solujen sisälle pahentaen insuliiniresistenssiä. HYPERINSULINEMIA AIVOLISÄKE? MAKSA LH GLUKOOSI IGF-I Vapaat androgeenit HYPERANDROGENISMI LIHASSOLU RASVAKUDOS AKUDOS Keskivartalolihavuus Insuliiniresistenssi lihassolussa FFA KUVA 1. Insuliiniresistenssin ja lihavuuden noidankehä. Lihavuus, etupäässä keskivartalolihavuus, johtaa insuliiniresistenssiin ja lisääntyneeseen insuliinineritykseen haimasta. Hyperinsulinemia aiheuttaa hyperandrogenismia suoraan stimuloimalla munasarjan androgeenisynteesiä (potentoimalla luteinisoivan hormonin (LH) vaikutusta steroidogeneesiin) ja epäsuoraan vähentämällä sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG) ja insuliininkaltaisen kasvutekijän sitojaproteiini 1:n (IGFBP-1) eritystä maksasta. SHBG:n ja IGFBP-1:n erityksen väheneminen lisää vapaana verenkierrossa liikkuvien androgeenien ja insuliininkaltaisen kasvutekijä I:n (IGF-I) määrää. Hyperandrogenismi lisää lihaskudoksen tyypin 2 lihassyiden suhteellista määrää ja vapaiden rasvahappojen (FFA) pitoisuutta seerumissa. Seerumin vapaat rasvahapot kilpailevat glukoosin kanssa perifeerisissä kudoksissa (lihas- ja rasvakudos) estämällä glukoosin kuljetusta soluun, mistä on seurauksena heikentynyt insuliiniherkkyys. 1900 L. Morin-Papunen ja P. Tapanainen

Insuliiniresistenssi vaikuttaa monella tavalla sokeri- ja rasva-aineenvaihduntaan: hyperinsulinemia, hyperandrogenemia ja vyötärölihavuus vaikuttavat toinen toiseensa noidankehämäisesti (kuva 1). Insuliinin vaikutukset sokeri-, rasva- ja proteiiniaineenvaihduntaan sekä munasarjojen toimintaan on kuvattu aikaisemmin yksityiskohtaisesti tässä lehdessä (Koivunen ja Morin-Papunen 2002). Suurentuneet insuliinipitoisuudet lisäävät munasarjojen androgeenieritystä sekä suoraan että luteinisoivan hormonin (LH) kautta. Androgeenien tiedetään myös lisäävän lihaskudoksen tyypin II insuliiniresistenttien lihassyiden määrää ja tällä mekanismilla indusoivan tai lisäävän insuliiniresistenssiä (Holmang ym. 1992). Rasvakudoksessa aktiivisesti toimivan aromataasientsyymin vaikutuksesta androgeeneista syntyy liiallinen määrä estrogeeneja. Pysyvästi suurentunut estrogeenipitoisuus häiritsee gonadotropiinien eritystä, huonontaa hypotalamus-aivolisäke-munasarja-akselin toimintaa ja lisää LH:n eritystä aivolisäkkeestä. Tämän seurauksena ovulaatio häiriintyy ja munasarjojen androgeenineritys lisääntyy entisestään (Bongain ym. 1998) (kuva 1). Lihavuuden vaikutukset lisääntymisterveyteen Lihavuus ja puberteetti. Frischin teorian mukaan rasvakudoksen määrä säätelee puberteetin käynnistymistä (Frisch ja Revelle 1971). Myöhemmät tutkimukset eivät ole kuitenkaan selkeästi vahvistaneet tätä havaintoa. Vaikka puberteetin alkamisikä määräytyy todennäköisesti pääasiassa geneettisesti, se varhentuu lihavuuden lisääntyessä (Wang 2002). Puberteettiin liittyy ohimenevä fysiologinen insuliiniresistenssi, ja sen seurauksena seerumin insuliini-, IGF-I-, kasvuhormoni- (GH) ja gonadotropiinipitoisuudet suurenevat. Näiden muutosten uskotaan lisäävän gonadotropiinien vaikutusta munasarjaan (kuva 2). Munasarjojen monirakkulaoireyhtymä. Stein ja Leventhal kuvasivat munasarjojen monirakkulaoireyhtymän (polycystic ovary syndrome, PCOS) jo v. 1935. Uuden konsensuksen mukainen (The Rotterdam ESHRE/ASRM sponsored PCOS consensus workshop group 2004) PCOS:n määritelmä on esitetty taulukossa 1. Näin määriteltynä monirakkulaoireyhtymää esiintyy 5 10 %:lla aikuisista naisista (Knochenhauer ym. 1998). Esiintyvyydestä puberteetti-ikäisillä tytöillä ei ole tarkkaa tietoa (Franks 2002). Vaikka lihavuus ei sisälly PCOS:n nykyiseen määritelmään, noin puolet PCOS-potilaista on lihavia, ja lihavilla monirakkulaoireyhtymää potevilla naisilla on osoitettu poikkeuksetta insuliini resistenssi. Noin 40 %:lla todetaan lisäksi heikentynyt glukoosinsieto. Keskivartalolihavuus on tyypillistä PCOS:ää poteville (Morin-Papunen 2000). PCOS:ää voidaankin pitää jossakin suhteessa metabolisen oireyhtymän ilmentymänä, vaikka sen patogeneesi on edelleen selvittämättä. Normaalisti insuliiniresistenssi häviää puberteetin jälkeen, mutta tytöillä, joilla Fysiologiset tapahtumat puberteetin aikana GH Insuliiniresistenssi Insuliinineritys IGF-I Gonadotropiini IGFBP-1 SHBG HYPERINSULINEMIA Biologinen hyötyosuus IGF:t sukupuolihormonit KUVA 2. Kasvuhormoni insuliininkaltainen kasvutekijä I -akselin (GH IGF-I) aktivaatio ja fysiologisen insuliiniresistenssin kehittyminen puberteetin aikana. Suhteellinen hyperinsulinemia suurentaa kasvuhormoni- ja IGF-I-pitoisuuksia, ja sillä on vaikutuksia myös steroidihormonipitoisuuksiin. Tämä normaalisti ohimenevä dynaaminen muutos jatkuu mahdollisesti tytöillä, joilla on taipumusta insuliiniresistenssin kehittymiseen, ja johtaa näin munasarjojen monirakkulaoireyhtymän kehittymiseen. IGFBP-I = insuliininkaltaisen kasvutekijän sitojaproteiini 1, SHBG = sukupuolihormoneja sitova globuliini. + Miten tytön lihavuus lapsuudessa ja murrosiässä heijastuu lisääntymis-terveyteen? 1901

TAULUKKO 1. Munasarjojen monirakkulaoireyhtymän kriteerit uuden määritelmän mukaan (The Rotterdam ESHRE/ASRM sponsored PCOS consensus 2004). Kaksi kriteeriä kolmesta riittää diagnoosiin. 1. Oligo- tai amenorrea 2. Kliinisiä tai biokemiallisia hyperandrogenismin merkkejä hirsutismi seerumin testosteronipitoisuus yli 2,7 nmol/l vapaan androgeenin indeksi (free androgen index, FAI = 100 x T/SHBG) suurentunut 3. Monirakkulaisten munasarjojen löydös kaikututkimuksessa vähintään 12 follikkelia (halkaisija 2 9 mm) ainakin toisessa munasarjassa tai munasarjan suurentunut tilavuus (0,5 x pituus x leveys x halkaisija > 10 ml) T = testosteronipitoisuus SHBG = sukupuolihormoneja sitovan globuliinin pitoisuus on lihavuudesta johtuva insuliiniresistenssi, näin ei välttämättä tapahdu. PCOS:n esiintyvyyden mahdollisesta lisääntymisestä nuorilla ei ole tehty tutkimuksia, mutta on spekuloitu, että lihavuus saattaa insuliiniresistenssin kautta laukaista oireyhtymän geneettisen taipumuksen omaavilla nuorilla (kuva 3). Selkeää yksittäistä geenimutaatiota ei ole kuitenkaan pystytty osoittamaan (Franks 2002). Oululaisen kohorttiseurantatutkimuksen mukaan lihavuus teini-iässä ja 31-vuotiaana sekä painon nousu teini-iän jälkeen olivat vahvasti yhteydessä itse raportoituihin PCOS:n oireisiin, hirsutismiin ja oligomenorreaan (Taponen ym. 2004). Vaikka lihavuus sinänsä aiheuttaa insuliiniresistenssiä ja hyperandrogenismia ja näiden muutosten seurauksena kuukautiskierron häiriöitä, kaikille lihaville nuorille ei kehity PCOS:ää (Castillo-Martinez ym. 2003). Hirsutismi, akne, kuukautishäiriöt ja lapsettomuusongelmat. Lihavuudesta tai PCOS:stä johtuvat insuliiniresistenssi, hyperinsulinemia ja hyperandrogenismi aiheuttavat usein hirsutismia ja aknea. Ylenpalttisesti hoikkuutta ja ulkoisen olemuksen virheettömyyttä ihannoivassa yhteiskunnassamme nämä oireet saattavat huonontaa entisestään nuoren lihavan tytön itsetuntoa ja ruumiinkuvaa (body image) sekä häiritä seksuaalisen identiteetin kehittymistä. Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa todettiin, että lihavilla teinitytöillä oli vähemmän tapaamisia vastakkaisen sukupuolen kanssa (Halpern ym. 1999). Tytöt, joilla oli heikko itsetunto, kokivat, että heillä ei ole seksipartnerin suhteen valinnanvaraa, ja he olivat Geenit Ympäristö (lihavuus) PUBERTEETTI LH INSULIINI Geenit Munasarja ANDROGEENIT Hirsutismi Akne Alopesia? Follikkeleiden kasvun pysähtyminen Anovulaatio KUVA 3. Munasarjojen monirakkulaoireyhtymän kehittyminen puberteetin aikana: luteinisoivan hormonin (LH), insuliinin oireyhtymälle altistavien geneettisten ja ympäristötekijöiden vuorovaikutus. Geneettisen taipumuksen tai liiallisen painonnousun tai molempien seurauksena kehittyy normaalia suurempi insuliinipitoisuus, joka lisää steroidogeneesiä munasarjoissa (Franks 2002). 1902 L. Morin-Papunen ja P. Tapanainen

myös muita vähemmän huolestuneita HIV- ja sukupuolitautitartunnan vaarasta. He altistuivat muita useammin suojattomalle seksi suhteelle ja olivat suuremmassa vaarassa tulla vahingossa raskaaksi ja saada sukupuolitauteja (Wingood ym. 2002). Myöhemmin aikuisiässä lihavilla naisilla esiintyy runsaasti seksuaalitoiminnan häiriöitä. Laihduttamisen taas on todettu parantavan naisten itsearvostusta ja sen kautta seksuaalista aktiivisuutta (Werlinger ym. 1997). Hyperandrogenismi estää munarakkulan kehittymisen, ja seurauksena ovat krooninen anovulaatio ja kuukautishäiriöt. Lihavilla tytöillä esiintyykin usein erityyppisiä kuukautishäiriöitä, kuten primaarista amenorreaa, oligomenorreaa, kuukautisten epäsäännöllisyyttä tai pitkittyneitä kuukautisvuotoja (Rich-Edwards ym. 1994, Castillo-Martinez ym. 2003). Retrospektiivisessa yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa 70 %:lla teinitytöistä, joilla todettiin biokemiallista hyperandrogenismia, painoindeksi oli yli 25 kg/m 2, 75 %:lla oli epäsäännölliset kuukautiset ja 7 %:lla esiintyi hirsutismia (Huppert ym. 2004). Englantilaisen kohorttitutkimuksen mukaan nuoruusiän lihavuus lisää kuukautishäiriöiden ja raskaushypertension riskiä ja heikentää hedelmällisyyttä (Lake ym. 1997). Lihavuus ennustaa myöhemmän iän lapsettomuusongelmia riippumatta siitä, liittyykö lihavuus elämäntapoihin vai PCOS:ään. Yhdysvaltalaisessa aineistossa myöhemmän lapsettomuuden riski oli lähes kolminkertainen painoindeksin ollessa yli 30 kg/m 2 (Rich-Edwards ym. 1994). Toisaalta lihavuus voi heikentää ehkäisypillereiden tehoa. Tuoreessa tutkimuksessa todettiin, että jos ehkäisypillerien käyttäjän painoindeksi oli yli 27,3 kg/m 2, oli ei-toivotun raskauden riski 60 % suurempi verrattuna niihin, joilla indeksi oli alle 27,3 kg/m 2. Indeksin ylittäessä arvon 32,2 kg/m 2 raskausriski oli peräti 70 % suurempi. Kriittiseksi painorajaksi havaittiin 74,8 kg. Sen ylittyessä ei-toivotun raskauden riski oli 70 % suurempi kuin kevyemmillä. Toisin sanoen ylipaino lisää 2 4 ei-toivottua raskautta sataa naisvuotta kohden. Pillereiden tehon heikentymisen selittää seerumin pienempi hormonipitoisuus, joka voi johtua lihavien kiihtyneestä aineenvaihdunnasta, maksaentsyymien lisääntyneestä pilkkomisesta tai pillerihormonien ka toami ses ta rasvakudokseen. Tutkijoiden mielestä ylipainoisille ehkäisypillereiden käyttäjille tulisi suositella lisäehkäisyä (Holt ym. 2005). Raskauden ja synnytyksen riskit. Lapsuuden lihavuus jatkuu yleensä aikuisikään ja lisää raskauden ja synnytyksen riskejä riippumatta siitä, liittyykö siihen PCOS vai ei. Tapaus-verrokkitutkimuksissa lihavuuden vaikutus on itse asiassa osoittautunut merkitsevästi haitallisemmaksi kuin PCOS:n vaikutus. Teinitytön lihavuus ennen raskautta (painoindeksi yli 26 kg/m 2 ) ja painon nopea nousu raskauden aikana (yli 0,40 kg/ raskausviikko) ovat tärkeimpiä aikuisiän lihavuuden riskitekijöitä: 3,3 vuoden kuluttua synnytyksestä painoindeksi oli keskimäärin 20 % ja paino 13 kg suurempi kuin ennen synnytystä (Segel ja McAnarney 1994). Keskenmenon riskit ovat merkitsevästi lisääntyneet (taulukko 2). Lisääntyneeseen keskenmenoriskiin ei näyttäisi vaikuttavan munasolun heikompi laatu, koska keskenmenoriski todettiin edelleen nelinkertaiseksi naisilla, joille siirrettiin lahjoitettu munasolu ja joiden painoindeksi oli yli 30 kg/m 2 (Bellver ym. 2003). Kohdun limakalvon huonontunut vastaanottokyky johtuu mahdollisesti hyperinsulinemiasta tai hyperandrogenismista, koska insuliiniherkisteet, kuten metformiini, pienentävät keskenmenoriskiä lihavilla PCOS:ää potevilla naisilla (Jakubowicz ym. 2002). Insuliiniherkisteiden käytöstä keskenmenoriskin vähentämiseksi pelkässä lihavuudessa ei sen sijaan ole kokemusta. Lihavuus lisää merkitsevästi raskausdiabeteksen, raskaudenaikaisen hypertension ja pre-eklampsian riskejä sekä muitakin synnytykseen liittyviä ongelmia, kuten haavainfektioita, synnytyksenjälkeisiä virstatieongelmia ja myöhemmin virtsainkontinenssia (Tiitinen ym. 2000, Rode ym. 2005) (taulukko 2). Lihavuus ei kuitenkaan näytä kaikkien tutkimusten mukaan lisäävän hartiadystokiaa, vähentävän Apgarin pisteitä eikä suurentavan perinataalikuolleisuutta (Sheiner ym. 2004). Toisaalta ruotsalaisessa tutkimuksessa sikiön makrosomiariski (paino yli 4 500 g) lisääntyi 23 % vuosien 1992 ja 2001 välisenä aikana, kun samaan aikaan äitien lihavuuden esiintyvyys (painoindeksi yli 25 kg/m 2 ) kasvoi Miten tytön lihavuus lapsuudessa ja murrosiässä heijastuu lisääntymis-terveyteen? 1903

25 %:sta 36 %:iin (Surkan ym. 2004). Useimpien raporttien mukaan pelkkä lihavuus lisää epämuodostumien vaaraa (taulukko 2). Hermostoputken sulkeutumishäiriön riski oli kaksinkertainen yli 80 kg painavilla naisilla ja nelinkertainen yli 110 kg painavilla, eikä folaatin käytöllä ollut enää ehkäisevää vaikutusta painon ylittäessä 70 kg (Werler ym. 1996). Lisäksi lihavuus huonontaa seulontakaikututkimusten osuvuutta. Vaikutukset myöhempään lisääntymisterveyteen. Lihavuus lisää kohdunrunko- ja rintasyövän riskiä myöhemmällä iällä (Tiitinen ym. 2000). Aiemmasta uskomuksesta poiketen lihavilla naisilla saattaa esiintyä jopa tavallista enemmän vaihdevuosioireita. Yhdessä laajassa epidemiologisessa tutkimuksessa ylipainoiset tai lihavat (painoindeksi yli 27 kg/m 2 ) menopausaaliset naiset kärsivät enemmän kuumista aalloista ja nivelkivuista kuin normaalipainoiset, ja painoindeksin ollessa yli 32 kg/m 2 virtsankarkailua esiintyi kaksi kertaa enemmän (Gold ym. 2000). TAULUKKO 2. Lihavuuden (painoindeksi yli 30 kg/m 2 ) vaikutukset raskauden ja synnytyksen kulkuun sekä vastasyntyneen terveyteen (Waller ym. 1994, Queisser-Luft ym. 1998, Tiitinen ym. 2000, Sheiner ym. 2004, Surkan ym. 2004, Rode ym. 2005). Poikkeavuus Kerroinsuhde (OR) Alkuraskauden keskenmeno 1,2 2,2 Toistuva alkuraskauden keskenmeno 3,5 Raskausdiabetes 2 3 ( 15) Pre-eklampsia 2,7 Synnytyksen ensivaiheen hidastuminen 3,1 Sikiön tarjontavirhe 1,4 Sikiön makrosomia 1,4 Keisarileikkaus 3,2 Vastasyntyneen suuret epämuodostumat 1,3 Muut epämuodostumat eri elimissä virtsatiet ja sukupuolielimet 1,7 silmät 5,0 huulihalkio 1,7 enkefaloseele 7,3 yhteinen valtimorunko 6,3 Potterin oireyhtymä 6,3 hermostoputken sulkeutumishäiriöt 2 4 Lihava tyttö vastaanotolla Lihavat tytöt hakeutuvat omatoimisesti lääkärin vastaanotolle useimmiten kliinisten oireiden esimerkiksi kuukautishäiriöiden tai hirsutismin vuoksi. Neuvolasta ja koulusta sen sijaan lähetetään tyttöjä selvityksiin entistä enemmän myös pelkän lihavuuden vuoksi. Lääkärin vastaanotolla rekisteröidään pituus sekä absoluuttinen että suhteellinen pituus sekä painoindeksi. Vyötärö-lantiosuhde kannattaa myös mitata. Aikuisella se kertoo rasvan jakautumisesta, mutta se ei ota huomioon puberteetin vaiheesta, rodusta tai etnisestä ryhmästä johtuvia eroja. Lapsille ja murrosikäisille ei ole olemassa viitearvoja (Weiss ym. 2004). Sukuanamneesi selvitetään sydän- ja verisuonisairauksien ja tyypin 2 diabeteksen suhteen. Puberteetin aikataulu, menarke ikä sekä kuukautiskierron pituus ja säännöllisyys huomioidaan. Tärkeimmät suositellut tutkimukset, jotka voidaan tehdä jo avohoidossa, on esitetty taulukossa 3. Usein ajatellaan, että epäsäännöllinen kierto kuuluu nuoruuteen, mutta ellei oligomenorrea ole korjautunut itsestään kahden vuoden kuluessa menarkesta Y D I N A S I A T Lapsuus- ja nuoruusiän lihavuus jatkuu useimmiten aikuisikään. Nuoren tytön lihavuus aikaistaa menarkea sekä altistaa hirsutismille, aknelle, kuukautishäiriöille ja mahdollisesti myös munasarjojen monirakkula oireyhtymälle (PCOS). Seksuaalisen identiteetin kehittyminen saattaa häiriintyä lihavalla nuorella. Lihavalla tytöllä ehkäisypillerien teho on selvästi heikentynyt ja toisaalta lapsettomuuden riski lisääntynyt. Nuoruusiän lihavuus lisää myöhemmin raskaus- ja synnytyskomplikaatioiden riskiä. 1904 L. Morin-Papunen ja P. Tapanainen

ja varsinkin jos kuukautishäiriöihin liittyy hirsutismia, ovat jatkoselvittelyt aiheellisia lihavalle tytölle (Homburg ja Lambalk 2004). Myös pelkkä lihavuus ja hirsutismi ilman kuukautishäiriöitä ovat aihe jatkotutkimuksiin. Tutkimukset erikoissairaanhoidossa. Lihavan lapsen ja nuoren erikoissairaanhoitoon lähettämisen aiheet on vastikään esitetty sosiaali- ja terveysministeriön julkaisemissa kiireettömän hoidon perusteissa (2005). Pelkkä vaikea lihavuus (suhteellinen painon nousu yli 60 %) tai poikkeavat löydökset perustutkimuksissa riittävät jatkotutkimusaiheeksi. Lihavuuden, hirsutismin ja kuukautishäiriöiden harvinaisia syitä ovat Cushingin tauti, hyperprolaktinemia, lisämunuaisten ja munasarjojen kasvaimet ja myöhäisalkuinen synnynnäinen lisämunuaishyperplasia. Tärkeimmät erotusdiagnos tiset tutkimukset on esitetty taulukossa 4. PCOS-potilailla on heikentyneen glukoosinsiedon ja tyypin 2 diabeteksen suurentunut riski, joten kahden tunnin glukoosirasitus ja lipidiprofiili kannattaa liittää tutkimuksiin (Franks 2002, Legro 2002). Hyperlipidemian hoito on nuorella ennen muuta painonhallinnan tukemista (Viikari ym. 2001). Laihduttaminen ja liikunta parantavat lisääntymisterveyttä TAULUKKO 3. Tutkimukset avohoidossa, kun oireena on pelkästään tytön lihavuus. Paino, pituus ja alle 16-vuotiailla suhteellinen paino, vanhemmilla myös painoindeksi Vyötärö-lantiosuhde Verenpaine Kilpirauhastoiminta (tyreotropiini ja vapaa tyroksiini) Rasva-arvot (kokonais-, LDL-, HDL-kolesteroli, triglyseridit) Harkinnan mukaan kahden tunnin oraalinen glukoosirasitus TAULUKKO 4. Lihavan tytön tutkiminen erikoissairaanhoidossa. Muut oireet Hirsutismi, akne tai alopesia Oligo- tai amenorrea Tutkimukset On osoitettu, että jo 5 %:n painonlasku parantaa insuliiniherkkyyttä ja hyperandrogenismia ja palauttaa ovulaation 30 %:lle PCOS:ää potevista (Pasquali ym. 1997). Australialaisessa tutkimuksessa 67 aikuista lihavaa anovulatorista naista laihtui keskimäärin 10,2 kg kuuden kuukauden aikana laihdutusohjelman vaikutuksesta. Laihtuneista (keskimääräinen painonlasku 6,5 kg) 52 (77,6 %) tuli raskaaksi spontaanisti tai hedelmöityshoidoilla ja 45 (67 %) synnytti. Keskenmenojen esiintyvyys väheni 75 %:sta ennen laihduttamista 18 %:iin laihduttamisen jälkeen. Kustannukset syntynyttä lasta kohti pienenivät 275 000 dollarista 4 600 dollariin eli kuudeskymmenesosaan (Clark ym. 1998). Säännöllinen liikunta parantaa insuliiniherkkyyttä laihtumisesta riippumatta (Suikkari ym. 1989) ja palauttaa ovulaation ilman merkittävää painonlaskua. Taustalla oleva mekanismi on todennäköisimmin keskivartalolihavuuden väheneminen alle tietyn kriittisen pisteen, jolloin insuliiniherkkyys paranee. Lisäksi vähärasvainen runsaasti hiilihydraatteja ja kuituja sisältävä ruokavalio parantaa glukoosinsietoa ja insuliiniherkkyyttä (Sharma 1992). Milloin tarvitaan lääkitystä? Seerumin androgeenit: testosteroni, 17-hydroksiprogesteroni, DHEAS Kahden tunnin oraalinen glukoosirasitus Munasarjojen kaikututkimus FSH, LH, prolaktiini, tarvittaessa estradioli Kahden tunnin oraalinen glukoosirasitus Munasarjojen kaikututkimus DHEAS = dehydroepiandrosteronisulfaatti, FSH = follikkelia stimuloiva hormoni, LH = luteinisoiva hormoni Elleivät elämäntapamuutokset tuota tulosta tai oireet ovat hankalat, saatetaan tarvita lääkehoitoa. Nuoren lihavan tytön kuukautishäiriöiden, hirsutismin ja aknen paras hoito on yhdistelmäehkäisypilleri, ellei vasta-aiheita ole. Yhdeksän kuukauden hoito syproteroniasetaattia sisältävällä ehkäisypillerillä on vähentänyt hirsutismin vaikeutta puoleen (Sahin ym. 2001) ja parantanut aknen melkein täydellisesti (van Wayjen ja van den Ende 1995). Pahimmissa tapauksissa voidaan käyttää lisäksi syproteroniasetaattia Miten tytön lihavuus lapsuudessa ja murrosiässä heijastuu lisääntymis-terveyteen? 1905

50 200 mg/vrk kiertopäivinä 1 10. On tärkeää muistaa kertoa nuorelle, että suotuisa vaikutus hirsutismiin alkaa vasta 4 6 kuukauden päästä ja vaikutus akneen 3 5 kuukauden kuluttua hoidon alkamisesta (Homburg ja Lambalk 2004). Hoidon lopettamisen jälkeen oireet palaavat sitä hitaammin, mitä pitempi hoitojakso on ollut. PCOS:ssä ehkäisypillerihoidon on ajateltu estävän oireyhtymän pahenemista ja mahdollisesti parantavan lapsettomuuden hoitojen onnistumismahdollisuutta myöhemmin (Homburg ja Lambalk 2004). Ehkäisypillereiden vaikutukset insuliiniresistenssiin ovat kiistanalaisia. Lihavilla PCOS:ää potevilla naisilla vuoden kestävä syproteroniasetaatti-estradiolihoito ei huonontanut insuliiniarvoja Harbornen ym. (2003) aineistossa, mutta joidenkin tutkimusten mukaan ehkäisypillerihoito näyttää pahentavan insuliiniresistenssiä ja heikentävän glukoosinsietoa (Nader ym. 1997). Lihavan nuoren glukoosinsieto olisi hyvä tutkia oraalisella rasituskokeella säännöllisin välein (esim. kaksi vuotta), jos hän käyttää pitkäaikaisesti ehkäisypillereitä. Insuliinin vaikutusta parantavilla lääkkeillä, joista metformiini on yleisimmin käytetty, on saatu korjattua PCOS:n metabolisia ja hormonaalisia häiriöitä aikuisilla naisilla. Metformiinia on käytetty myös nuorilla silloin, kun PCOS:ään on liittynyt heikentynyt glukoosinsieto, ja alustavat tutkimustulokset ovat olleet myönteisiä (Arslanian ym. 2002). Omatkin kokemuksemme tukevat tätä havaintoa (Saha ym. 2003). Suositeltu annos on 1,5 2,5 g/vrk jaettuna kahteen tai kolmeen annokseen. Tavallisimmat haittavaikutukset ovat ripuli, ilmavaivat ja pahoinvointi. Niiden vähentämiseksi annosta on syytä suurentaa vähitellen esimerkiksi yhdellä tabletilla viikossa. Oireet loppuvat yleensä 2 3 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Insuliinipitoisuuden vähentyessä seerumin testosteronipitoisuus pienenee ja SHBG-pitoisuus suurenee. Kliinisenä seurauksena ovulaatiotaajuus paranee ja kuukautiskierto säännöllistyy (Morin-Papunen ym. 1998). Hirsutismin hoidossa metformiinin ja anti andro geenin yhdistelmä ja jopa pelkkä metformiini ovat osoittautuneet tehokkaiksi (Harborne ym. 2003, Ibanez ym. 2003). Toistaiseksi ei kuitenkaan ole olemassa riittävän laajoja kontrolloituja tutkimuksia metformiinin pitkäaikaisista vaikutuksista, joten sitä ei voida vielä suositella rutiinikäyttöön nuorille. Pelkän lihavuuden perusteella sitä ei ole käytetty, mutta lihavalle hyperinsulinemiasta ja heikentyneestä glukoosinsiedosta kärsivälle nuorelle sitä voidaan harkita yksilökohtaisesti. Metformiinin käyttöä harkittaessa kannattaa aina konsultoida lastenendokrinologia tai endokrinologiaan perehtynyttä gynekologia tai molempia. Alustavissa tutkimuksissa glitatsoni-insuliiniherkisteiden ryhmään kuuluvilla troglitatsonilla, rosiglitatsonilla tai pioglitatsonilla, on todettu olevan aikuisiin lihaviin PCOS-potilaisiin samansuuntaisia edullisia vaikutuksia kuin metformiinilla. Troglitatsoni vedettiin pois markkinoilta useimmissa maissa maksatoksisuuden vuoksi v. 1997. Rosiglitatsonin ja pioglitatsonin käytöstä PCOS:stä tai pelkästään lihavuudesta kärsivillä nuorilla ei ole vielä kokemusta. Lopuksi Lapsuuden ja murrosiän lihavuudella on pitkälle aikuisikään heijastuvia merkittäviä vaikutuksia myös lisääntymisterveyteen. Lihavuuteen tulisi puuttua neuvoloissa ja kouluterveydenhuollossa jo suhteellisen painon noustessa. Ruokavalion ja syömiskäyttäytymisen muutokset ja fyysisen aktiivisuuden lisääminen ovat ehkäisyn ja hoidon kulmakiviä. Nuoret lihavat tytöt tarvitsevat elämäntapaneuvontaa, tietoa lihavuuden pitkäaikaishaitoista sekä jatkuvaa motivointia ja tukea. Moniammatillisesta tiimistä on hoidossa hyötyä. Tasapainoinen, vähärasvainen ruokavalio, liikunnan lisääminen ja jatkuvaan painonhallintaan kannustaminen ovat avainasemassa niin sydän- ja verisuonisairauksien, tyypin 2 diabeteksen kuin lisääntymisterveydenkin turvaamisessa. LAURE MORIN-PAPUNEN, LT, erikoislääkäri lmp@cc.oulu.fi OYS Naistentautien klinikka PL 24, 90029 OYS PÄIVI TAPANAINEN, dosentti, osastonylilääkäri OYS Lasten ja nuorten klinikka PL 23, 90029 OYS 1906 L. Morin-Papunen ja P. Tapanainen

Kirjallisuutta Arslanian SA, Lewy VD, Danadian K. Metformin therapy in obese adolescents with polycystic ovary syndrome and impaired glucose tolerance: amelioration of exaggerated adrenal response to adrenocorticotropin with reduction of insulinemia/insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1555 9. Bellver J, Rossal LP, Bosch E, ym. Obesity and the risk of spontaneous abortion after oocyte donation. Fertil Steril 2003;79:1136 40. Bongain A, Isnard V, Gillet JY, ym. Obesity in obstetrics and gynaecology. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998;77:217 28. Castillo-Martinez L, Lopez-Alvarenga JC, Villa AR, Gonzalez-Barranco J. Menstrual cycle length disorders in 18- to 40-y-old obese women. Nutrition 2003;19:317 20. Clark AM, Thornley B, Tomlinson L, Galletley C, Norman RJ. Weight loss in obese infertile women results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment. Hum Reprod 1998;13:1502 5. Franks S. Adult polycystic ovary syndrome begins in childhood. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2002;16:263 72. Frisch RE, Revelle R. Height and weight at menarche and a hypothesis of menarche. Arch Dis Child 1971;46:695 701. Gold EB, Sternfeld B, Kelsey JL, ym. Relation of demographic and lifestyle factors to symptoms in a multi-racial/ethnic population of women 40 55 years of age. Am J Epidemiol 2000;152:463 73. Halpern CT, Udry JR, Campbell B, Suchindran C. Effects of body fat on weight concerns, dating, and sexual activity: a longitudinal analysis of black and white adolescent girls. Dev Psychol 1999;35:721 36. Harborne L, Fleming R, Lyall H, Sattar N, Norman J. Metformin or antiandrogen in the treatment of hirsutism in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4116 23. Holmang A, Larsson BM, Brzezinska Z, Bjorntorp P. Effects of short-term testosterone exposure on insulin sensitivity of muscles in female rats. Am J Physiol 1992;262:E851 5. Holt VL, Scholes D, Wicklund KG, Cushing-Haugen KL, Daling JR. Body mass index, weight, and oral contraceptive failure risk. Obstet Gynecol 2005;105:46 52. Homburg R, Lambalk CB. Polycystic ovary syndrome in adolescence a therapeutic conundrum. Hum Reprod 2004;19:1039 42. Huppert J, Chiodi M, Hillard PJ. Clinical and metabolic findings in adolescent females with hyperandrogenism. J Pediatr Adolesc Gynecol 2004;17:103 8. Ibanez L, Ong K, Ferrer A, Amin R, Dunger D, de Zegher F. Low-dose flutamide-metformin therapy reverses insulin resistance and reduces fat mass in nonobese adolescents with ovarian hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2600 6. Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:524 9. Kautiainen S, Rimpela A, Vikat A, Virtanen SM. Secular trends in overweight and obesity among Finnish adolescents in 1977 1999. Int J Obes Relat Metab Disord 2002;26:544 52. Knochenhauer ES, Key TJ, Kahsar-Miller M, Waggoner W, Boots LR, Azziz R. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3078 82. Koivunen R, Morin-Papunen L. Insuliiniresistenssi ja infertiliteetti. Duodecim 2002;118:509 15. Lake JK, Power C, Cole TJ. Women s reproductive health: the role of body mass index in early and adult life. Int J Obes Relat Metab Disord 1997;21:432 8. Legro RS. Detection of insulin resistance and its treatment in adole scents with polycystic ovary syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab 2002;15:1367 78. Morin-Papunen LC, Koivunen RM, Ruokonen A, Martikainen HK. Metformin therapy improves the menstrual pattern with minimal endocrine and metabolic effects in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1998;69:691 6. Morin-Papunen LC. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome. Väitöskirja. Acta Universitatis Ouluensis D Medica 605, 2000, Oulun Yliopisto. Morin-Papunen LC, Vauhkonen I, Koivunen RM, Ruokonen A, Tapanainen JS. Insulin sensitivity, insulin secretion, and metabolic and hormonal parameters in healthy women and women with polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 2000;15:1266 74. Nader S, Riad-Gabriel MG, Saad MF. The effect of a desogestrel-containing oral contraceptive on glucose tolerance and leptin concentrations in hyperandrogenic women. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3074 7. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Prevalence and trends in overweight among US children and adolescents, 1999 2000. JAMA 2002;288:1728 32. Pasquali R, Casimirri F, Vicennati V. Weight control and its beneficial effect on fertility in women with obesity and polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 1997;12:82 7. Queisser-Luft A, Kieninger-Baum D, Menger H, Stolz G, Schlaefer K, Merz, E. Does maternal obesity increase the risk of fetal abnormalities? Analysis of 20 248 newborn infants of the Mainz Birth Register for detecting congenital abnormalities. Ultraschall Med 1998;19:40 4. Rich-Edwards JW, Goldman MB, Willett WC, ym. Adolescent body mass index and infertility caused by ovulatory disorder. Am J Obstet Gynecol 1994;171:171 7. Rimpelä A, Rainio S, Pere L, ym. Suomalaisten nuorten terveys 1977 2003. Suom Lääkäril 2004;44:4229 35. Rode L, Nilas L, Wojdemann K, Tabor A. Obesity-related complications in Danish single cephalic term pregnancies. Obstet Gynecol 2005;105:537 42. Saha MT, Keskinen P, Veijola R, Tapanainen P. Uhkaako tyypin 2 diabetes myös suomalaisia lapsia? Duodecim 2003;119:1419 23. Sahin Y, Dilber S, Kesletimut F. Comparison of Diane 35 and Diane 35 plus finasteride in the treatment of hirsutism. Fertil Steril 2001;75:496 500. Salo M. Lihavuus. Kirjassa: Siimes MA, Petäjä J, toim. Lastentaudit. 3., uudistettu painos. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim, 2004, s. 67 71. Segel JS, McAnarney ER. Adolescent pregnancy and subsequent obesity in African-American girls. J Adolesc Health 1994;15:491 4. Sharma AM. Effects of nonpharmacological intervention on insulin sensitivity. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20 Suppl 11:S27 34. Sheiner E, Levy A, Menes TS, Silverberg D, Katz M, Mazor M. Maternal obesity as an independent risk factor for caesarean delivery. Paediatr Perinat Epidemiol 2004;18:196 201. Sosiaali- ja terveysministeriö: Yhteinäiset kiireettömän hoidon perusteet. Oppaita 2005:5:138. Internetissä: www.stm.fi Suikkari AM, Sane T, Seppälä M, Yki-Jarvinen H, Karonen SL, Koivisto VA. Prolonged exercise increases serum insulin-like growth factor-binding protein concentrations. J Clin Endocrinol Metab 1989;68:141 4. Suomen lihavuustutkijat ry:n asettama työryhmä. Aikuisten lihavuus. Käypä hoito -suositus. Suomalainen Lääkäriseura Duodecim. Duodecim 2002;118:1075 88. Internetissä: www.kaypahoito.fi Surkan PJ, Hsieh CC, Johansson AL, Dickman PW, Cnattingius S. Reasons for increasing trends in large for gestational age births. Obstet Gynecol 2004;104:720 6. Taponen S, Martikainen H, Jarvelin MR, ym. Metabolic cardiovascular disease risk factors in women with self-reported symptoms of oligomenorrhea and/or hirsutism: Northern Finland Birth Cohort 1966 Study. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2114 8. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004;19:41 7. Tiitinen A, Rissanen A, Mustajoki P. Lihavuus ja naisen lisääntymisterveys. Duodecim 2000;116:495 501. Viikari J, Salo M, Rönnemaa T, Raitakari O. Milloin ja miten lasten ja nuorten hyperlipidemioita tulee hoitaa? Duodecim 2001;117:1350 5. van Wayjen RG, van den Ende A. Experience in the long-term treatment of patients with hirsutism and/or acne with cyproterone acetatecontaining preparations: efficacy, metabolic and endocrine effects. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1995;103:241 51. Wang Y. Is obesity associated with early sexual maturation? A comparison of the association in American boys versus girls. Pediatrics 2002;110:903 10. Waller DK, Mills JL, Simpson JL, ym. Are obese women at higher risk for producing malformed offspring? Am J Obstet Gynecol 1994; 170:541 8. Weiss R, Dziure J, Burgert T, ym. Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. N Engl J Med 2004;350:2362 74. Werler MM, Louik C, Shapiro S, Mitchell AA. Prepregnant weight in relation to risk of neural tube defects. JAMA 1996;275:1089 92. Werlinger K, King TK, Clark MM, Pera V, Wincze JP. Perceived changes in sexual functioning and body image following weight loss in an obese female population: a pilot study. J Sex Marital Ther 1997;23:74 8. Wingood GM, DiClemente RJ, Harrington K, Davies SL. Body image and African American females sexual health. J Womens Health Gend Based Med 2002;11:433 9. Miten tytön lihavuus lapsuudessa ja murrosiässä heijastuu lisääntymis-terveyteen? 1907