KATSAUS tieteessä Tomi Mikkola LT, dosentti, synnytys- ja naistentautiopin erikoislääkäri HYKS, Naistenklinikka tomi.mikkola@hus.fi Vaihdevuosien hormonihoidon vaikutuksia arvioitu uudelleen Kymmenen vuotta Women s Health Initiative -tutkimuksesta Kymmenen vuotta sitten julkaistun yhdysvaltalaisen Women s Health Initiative -tutkimuksen mukaan vaihdevuosien hormonihoidolla oli enemmän terveyshaittoja kuin hyötyjä. Tarkemmat analyysit yhdessä uusien tutkimusten kanssa eivät enää puolla tätä käsitystä. Vaihdevuosien hormonihoidon tärkein terveyshyöty on vaihdevuosioireiden lievittyminen, mikä parantaa elämänlaatua. Hormonihoito estää luukatoa, pienentää nikama- ja lonkkamurtumariskiä sekä riskiä sairastua tyypin 2 diabetekseen. Hormonihoito vähentää sydäntapahtumia, mikäli se aloitetaan alle 10 vuotta menopaussin jälkeen, mutta hoitoa ei suositella ensisijaisesti sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyyn. Vaihdevuosien hormonihoito voi lisätä yli 60-vuotiaiden naisten aivoinfarktiriskiä annos- riippuvaisesti. Suomalaisessa tutkimuksessa on todettu, että rintasyöpävaara kasvaa yli viiden vuoden estrogeenihoidon jälkeen, kun taas Women s Health Initiative -tutkimuksessa estrogeenihoito pienensi rintasyöpävaaraa. Yhdistelmähoito lisää riskiä jo 3 5 vuoden käytön jälkeen. Vaihdevuosien hormonihoitoa harkitsevalle naiselle tulee kertoa objektiivisesti hoidon terveysvaikutuksista ja nainen itse tekee päätöksen hoidon aloituksesta ja sen käytöstä. Kirjallisuutta 1 Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002;288:321 33. 2 Salmi T, Paldan M, Virta L, Klaukka T. Vaihdevuosihormonien käyttö on vähentynyt edelleen. Suom Lääkäril 2006;61:5064 6. 3 Nuojua-Huttunen S, Koivunen R. Hormonikorvaushoidon edut ja haitat. Suom Lääkäril 2004;59:499 505. 4 Farquhar C, Marjoribanks J, Lethaby A ym. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2009;(2):CD004143. 5 Nelson HD. Menopause. Lancet 2008;371:760 70. 6 Freeman EW, Sammel MD, Lin H, Liu Z, Gracia CR. Duration of menopausal hot flushes and associated risk factors. Obstet Gynecol 2011;117:1095 104. 7 Grady D. Clinical practice. Management of menopausal symptoms. N Engl J Med 2006;355:2338 47. Vertaisarvioitu VV Kuten kaikilla lääkehoidoilla myös vaihdevuosien hormonihoidolla on hyötyjä ja haittoja. Kymmenen vuotta sitten julkaistiin ensimmäiset tulokset suuresta lumekontrolloidusta Women s Health Initiative (WHI) -tutkimuksesta, jonka mukaan vaihdevuosien hormonihoidolla olisi enemmän terveyshaittoja kuin hyötyjä (1). Tulokset saivat paljon julkisuutta, ja muutamassa vuodessa hormonihoidon käyttö väheni eri maissa 20 60 %, Suomessakin noin 26 % (2). Vaihdevuosien hormonihoidon yleiset periaatteet on käsitelty tässä lehdessä aiemmin (3). Viime vuosina on WHI-tutkimuksen tarkemmista analyyseistä sekä uusista tutkimuksista saatu uutta tietoa vaihdevuosien hormonihoidon terveysvaikutuksista, joihin tämä katsaus pohjautuu. Vaihdevuosien hormonihoidon perusta on estrogeeni. Pelkkää estrogeenia suun tai ihon kautta voivat käyttää vain ne naiset, joilta kohtu on poistettu. Muille hoitoon on lisättävä keltarauhashormoni eli progestiini tablettimuodossa, laastarina tai suoraan kohtuonteloon hormonikierukassa, ehkäisemään kohdun limakalvon paksuuntumista ja kohtusyövän vaaraa (4). Nykyään kliinisessä käytössä tavanomainen aloitusannos on tablettihoidossa 1 2 mg ja ihon kautta geelinä 0,5 1,0 g tai laastarina 0,025 0,1 mg estradiolia. Yhdysvalloissa vastaavasti tablettihoidossa käytetään yleisimmin konjugoitua estrogeenia annoksilla 0,3 0,625 mg, joista jälkimmäisellä useimmat tutkimukset, mm. edellä mainittu WHI on tehty. Estrogeenin lisäksi käytössä on myös synteettisiä valmisteita (tiboloni, raloksifeeni), jotka vaikuttavat kudoksesta riippuen joko estrogeenin kaltaisesti tai estrogeenin vastavaikuttajana eli antiestrogeenina. Pelkästään emättimen ja virtsateiden limakalvoa vahvistamaan voidaan käyttää emättimeen paikallisesti vaikuttavaa estrogeenia, joilla ei ole systeemisiä vaikutuksia. Tässä katsauksessa keskityn systeemisen estrogeeni- ja estrogeeniprogestiinihoidon tärkeimpiin terveysvaikutuksiin. Vaihdevuosioireet Useimmille naisille vaihdevuosiin liittyy oireita, joista tavallisimpia ovat hikoiluoireet eli kuu- 1239
KATSAUS 8 Langer RD. Efficacy, safety, and tolerability of low-dose hormone therapy in managing menopausal symptoms. J Am Board Fam Med 2009;22:563 73. 9 Vaihdevuosien hormonihoito konsensuslausuma. Duodecim 2005;121:85 102. 10 Gallagher JC, Levine JP. Preventing osteoporosis in symptomatic postmenopausal women. Menopause 2011;18:109 18. 11 Wells G, Tugwell P, Shea B ym. Meta-analysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocr Rev 2002;23:529 39. 12 Komulainen M, Tuppurainen M, Kröger H. Luut murtuvat ilman estrogeenia. Duodecim 2003;119:2183 9. 13 Jackson RD, Wactawski-Wende J, LaCroix AZ ym. Effects of conjugated equine estrogen on risk of fractures and BMD in postmenopausal women with hysterectomy: results from the women s health initiative randomized trial. J Bone Miner Res 2006;21:817 28. 14 Cauley JA, Robbins J, Chen Z ym. Effects ofestrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density:the Women s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003;290:1729 38. 15 Prestwood KM, Kenny AM, Kleppinger A, Kulldorff M. Ultra low-dose micronized 17b-estradiol and bone density and bone metabolism in older women: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:1042 8. 16 Bagger YZ, Tanko LB, Alexandersen P ym. Two to three years of hormone replacement treatment in healthy women have long-term preventive effects on bone mass and osteoporotic fractures: the PERF study. Bone 2004;34:728 35. 17 Santen RJ, Allred C, Ardoin SP ym. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society Scientific Statement. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:S1 S66. 18 Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000;133:933 41. 19 Mikkola TS, Clarkson TB. Estrogen replacement therpy, atherosclerosis, and vascular function. Cardiovasc Res 2002;53:605 19. 20 Sourander L, Rajala T, Räihä I, Mäkinen J, Erkkola R, Helenius H. Cardiovascular and cancer morbidity and mortality and sudden cardiac death in postmenopausal women on oestrogen replacement therapy (ERT). Lancet 1998;352:1965 9. 21 Hulley S, Grady D, Bush T ym. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280:605 13. mat aallot, univaikeudet, mielialamuutokset, ärtyneisyys sekä emättimen limakalvon kuivuus. Kuumia aaltoja esiintyy jossain vaiheessa 70 80 %:lla naisista, mutta erityisen hankalia ne ovat noin 20 %:lla (5). Tavallisimmin hikoiluoireilu kestää muutamia vuosia, mutta 10 %:lla oireita esiintyy vielä 12 vuoden jälkeen viimeisistä kuukautisista mitä aikaisemmin oireilu alkaa, sitä pidempään se näyttää kestävän (6). Myös univaikeuksia, mielialamuutoksia ja ärtyneisyyttä pidetään usein hikoiluoireiden seurauksina, mutta niitä voi esiintyä myös ilman kuumia aaltoja. Hormonihoito poistaa tehokkaasti kuumia aaltoja. Tämä puolestaan parantaa naisen elämänlaatua ja päivittäistä toimintakykyä, mm. työelämässä. Useat lumekontrolloidut tutkimukset osoittavat estrogeenihoidon, yksin tai yhdessä keltarauhashormonin kanssa, vähentävän 75 95 % kuumia aaltoja 2 6 viikon aikana hoidon aloituksesta (7). Viime vuosina hormonihoidossa on siirrytty yhä pienempiin annoksiin, kun on havaittu että niinkin pienet annokset kuin 0,1 0,5 mg:n tabletit ja 0,014 mg:n laastarit vähentävät hikoilua (8). Useimpien naisten oireet lievittyvät tai häviävät 5 10 vuotta Kuvio 1. kestäneen hormonihoidon jälkeen, mutta hoidolle ei ole maksimaalista aikarajaa tai yläikärajaa. Hoito voidaan tauottaa 2 3 vuoden välein, ja mikäli oireet palaavat, hoito voidaan aloittaa uudestaan (9). Luusto Väestön ikääntyessä naisten luukato ja murtumat yleistyvät ja onkin arvioitu, että jopa puolet 50-vuotiaista naisista saa loppuelämänsä aikana jonkin luunmurtuman (10). Nainen menettää 1 3 % luuntiheydestä ainakin viitenä ensimmäisenä vuotena menopaussin jälkeen. Useat sekä ulkomaiset (11) että kotimaiset (12) väestöpohjatutkimukset ovat osoittaneet, että estrogeeni yhdessä keltarauhashormonin kanssa tai ilman sitä estää luukatoa ja pienentää murtumariskiä. Edullisen luuntiheysvaikutuksen lisäksi vaihdevuosien hormonihoito vähentää sekä lonkka- että nikamamurtumia. WHI-tutkimuksessa murtumat vähenivät 30 % estrogeenihoidolla (n = 10 739, seurannan kesto 5,2 vuotta) (13) ja 24 % yhdistelmähoidolla (n = 16 608, seurannan kesto 6,8 vuotta) (14). Absoluuttisina arvoina tämä tarkoittaa estrogeenihoidolla 56 (13) ja yhdistelmähoidolla 44 (14) murtu- Women s Health Initiative -tutkimuksen estrogeeni- (A) tai yhdistelmähoidon (B) riskisuhde sydäntapahtumiin jaettuna menopaussi-iän mukaan. * = p < 0,05 trendiin. (muokattu viitteistä 1,23). A B Vuosia menopaussista < 10 10 19 > 20 < 10 10 19 > 20 Sydäntapahtumien riskisuhde 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 0,48 0,96 1,12 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 0,88* 1,23* 1,66* 1240
tieteessä Pelkkää estrogeenia suun tai ihon kautta voivat käyttää vain ne naiset, joilta kohtu on poistettu. 22 Herrington DM, Vittinghoff E, Lin F ym. Statin therapy, cardiovascular events, and total mortality in the heart and estrogen/progestin replacement study (HERS). Circulation 2002;105:2962 7. 23 Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, ym. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297:1465 77. 24 Tuomikoski P, Ylikorkala O, Mikkola TS. Menopausal hot flushes and vascular health. Ann Med 2011;43:283 91. 25 Harman SM, Vittinghoff E, Brinton EA ym. Timing and duration of menopausal hormone treatment may affect cardiovascular outcomes. Am J Med 2011;124:199 205. 26 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Sisätautilääkäreiden yhdistyksen ja Diabetesliiton Lääkärineuvoston asettama työryhmä. Käypä hoito -suositus: Diabetes. Päivitetty 30.11.2011. www.kaypahoito 27 Margolis KL, Bonds DE, Rodabough RJ ym. Effect of oestrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women: results from the Women s Health Initiative Hormone Trial. Diabetologia 2004;47:1175 87. 28 Bonds DE, Lasser N, Qi L ym. The effect of conjugated equine oestrogen on diabetes incidence: the Women s Health Initiative randomised trial. Diabetologia 2006:49:459 68. 29 Pentti K, Tuppurainen MT, Honkanen R ym. Hormone therapy protects from diabetes: the Kuopio osteoporosis risk factor and prevention study. Eur J Endocrinol 2009;160:979 83. 30 Renoux C, Dell Aniello S, Garbe E, Suissa S. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested case-control study. BMJ 2010;340:c2519. 31 Curb JD, Prentice RL, Bray PF, ym. Venous thrombosis and conjugated equine estrogen in women without a uterus. Arch Intern Med 2006;166:772 80. 32 Cushman M, Kuller LH, Prentice R ym. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA 2004;292:1573 80. 33 Renoux C, Dell aniello S, Suissa S. Hormone replacement therapy and the risk of venous thromboembolism: population-based study. J Thromb Haemost 2010;8:979 86. 34 Tremollieres F, Brincat M, Erel CT ym. EMAS position statement: Managing menopausal women with a personal or family history of VTE. Maturitas 2011;69:195 8. maa vähemmän 10 000 naisvuotta kohden. Estrogeenin vaikutus luustoon riippuu annoksen koosta, mutta jo hyvin pienet annokset (0,25 mg tablettimuodossa) lisäävät varsinkin iäkkäämpien naisten luun tiheyttä (15). Hormonihoidon lopettamisen jälkeen luuntiheys alkaa pienentyä varsinkin ensimmäisen viiden vuoden aikana, ja erityisesti iäkkäämpien (yli 65-vuotiaiden) luuston heikkeneminen voi tapahtua tavanomaista nopeammin. Toisaalta on osoitettu, että vain 2 3 vuotta hormonihoitoa vaihdevuosi-iässä käyttäneiden lannerangan luuntiheys oli keskimäärin 5 % suurempi lumehoitoon verrattuna vielä 15 vuotta hoidon päättymisestä (16). Maailman endokrinologiyhdistys pitääkin lausunnossaan estrogeenia bisfosfonaattien veroisena ensilinjan luuhoitona iäkkäämmille vaihdevuosioireisille naisille (17). Sydän- ja verisuonisairaudet Lukuisat epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että vaihdevuosien hormonihoito vähentää sydäntapahtumia noin 40 60 % (18,19), ja näin on todettu myös Suomessa (20). Kuitenkaan satunnaistetuissa lumekontrolloidussa Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) -tutkimuksessa 4,1 vuoden hormonihoito ei vähentänyt keskimäärin 68-vuotiaiden sepelvaltimotautia sairastavien naisten sydäntapahtumia, vaan ensimmäisen vuoden aikana tapahtumia oli jopa enemmän (riskisuhde, RR 1,52; LV 1,00 2,29) (21). Sydäntapahtumat sattuivat pääosin ensimmäisen neljän kuukauden aikana hormonihoidon aloituksesta. Tätä riskiä ei todettu naisilla, jotka käyttivät statiinilääkitystä (22). Sen sijaan WHI-tutkimuksessa estrogeenihoidolla todettiin sydäntapahtumia viisi vähemmän ja yhdistelmähoidolla seitsemän enemmän 10 000 naisvuotta kohden (23). Nämä muutokset eivät tilastollisesti eronneet lumehoidosta. Vaikka WHI-tutkimusta on pidetty primaarista ehkäisyä koskevana tutkimuksena, sitä on kritisoitu, koska hormonihoidon aloittaneiden naisten keski-ikä oli 63 vuotta, eikä tässä iässä aloitettu hormonihoito vastaa kliinistä käytäntöä. Tarkemmat analyysit osoittavatkin, että mikäli vaihdevuosista oli alle 10 vuotta, hormonihoito vähensi sydäntapahtumia, kun taas vanhemmissa ikäryhmissä hoidon aloittaneiden riski selvästi kasvoi (23) (kuvio 1). Lisäksi 50 59-vuotiaana hormonihoidon aloittaneiden kokonaiskuolleisuus oli 5 7 vuoden seurantajakson aikana 30 % pienempi kuin lumeryhmän naisten. Koska merkittävä osa WHI-tutkimuksen naisista oli iäkkäitä, ei useimmilla myöskään esiintynyt kuumia aaltoja, joiden hoitoon estrogeeni tyypillisesti aloitetaan. Uudet tutkimukset liittävät hormonihoidon edulliset verisuonivaikutukset erityisesti naisiin, joilla esiintyy hikoiluoireita (24), mikä sekin on linjassa uusimpien WHI-tutkimustulosten kanssa. Vuonna 2004 Suomen Akatemian ja Duodecimin konsensuskokouslausumassa todetaan, että hormonihoito, mikäli se aloitetaan terveelle naiselle alle 10 vuotta menopaussin jälkeen, suojaa sydäntapahtumilta (9). Uusimmat tutkimukset ovat vain vahvistaneet tätä käsitystä (25). Tyypin 2 diabetes on eräs nopeimmin yleistyvistä sairauksista maailmassa. Sitä sairastaa jo yli 500 000 suomalaista ja sairastuneiden määrä voi jopa kaksinkertaistua seuraavien 10 15 vuoden aikana (26). Women s Health Initiative -tutkimuksessa yhdistelmähoitoon liittyi 21 % pienempi riski (riskitiheys, HR 0,79; LV 0,67 0,93) sairastua diabetekseen, mikä tarkoittaa absoluuttisina arvoina 15 tapausta vähemmän 10 000 naisvuotta kohden (27). Myös pelkkään estrogeenihoitoon liittyi diabetesriskin pienenemisen suuntaus (HR 0,88, LV 0,77 1,01) (28). Tämä hormonihoidon edullinen vaikutus diabeteksen puhkeamiseen on todettu myös suomalaisille naisille tehdyssä tutkimuksessa (29). Hormonihoitoon on liitetty suurentunut aivoinfarktivaara. WHI-tutkimuksessa sekä estrogeeni- että yhdistelmähoitojen absoluuttinen lisä oli 9 aivoinfarktia 10 000 naisvuotta kohden (23). Lisääntynyttä riskiä ei kuitenkaan todettu alle 60-vuotiailla naisilla. Hormonihoidon aivoinfarktiriski näyttää lisäksi olevan riippuvainen erityisesti annoksesta, sillä äskettäin julkaistun tapaus-verrokkitutkimuksen (n = 15 710/ 59 958) mukaan 0,05 mg:n tai pienempi laastarihoito ei lisännyt aivoinfarktiriskiä (30). Vastaavasti myös tablettihoidolla todettiin annosriippuvuus, mutta todellista pieniannoksista tablettia tutkimuksessa ei arvioitu, vaan korkeintaan 2 mg:n estrogeenihoidolla todettiin samansuuruinen riskilisä kuin WHI-tutkimuksessa. Koska aivoinfarktiriskin kliininen merkitys lisääntyy iän myötä, erityisesti yli 60-vuotiaden hormonihoitoa käyttävien naisten tulisi käyttää pieniannoksista hoitoa. Ikä ja ylipaino ovat laskimotukoksen tärkeim- 1241
KATSAUS 35 Shumaker SA, Legault C, Rapp SR ym. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2651 62. 36 Shumaker SA, Legault C, Kuller L ym. Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: Women s Health Initiative Memory Study. JAMA 2004;291:2947 58. 37 Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Lancet 1997;350:1047 59. 38 Anderson GL, Limacher M, Assaf AR ym. Women s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701 12. 39 Anderson GL, Chlebowski RT, Aragaki AK ym. Conjugated equine oestrogen and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women with hysterectomy: extended follow-up of the Women s Health Initiative randomised placebo-controlled trial. Lancet Oncol, julkaistu verkossa 7.3.2012. 40 Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estrogenonly therapy. Obstet Gynecol 2006;108:1354 60. 41 Bergkvist L, Adami HO, Persson I, Hoover R, Schairer C. The risk of breast cancer after estrogen and estrogen-progestin replacement. N Engl J Med 1989;321:293 7. 42 Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD ym. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women s Health Initiative Randomized Trial. JAMA 2003;289:3243 53. 43 Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obstet Gynecol 2009;113:65 73. 44 Speroff L. Postmenopausal hormone therapy and the risk of breast cancer: a contrary thought. Menopause 2008;15:393 400. 45 Jaakkola S, Lyytinen H, Dyba T, Ylikorkala O, Pukkala E. Endometrial cancer associated with various forms of postmenopausal hormone therapy: A case control study. Int J Cancer 2011;128:1644 51. 46 Zhou B, Sun Q, Cong R ym. Hormone replacement therapy and ovarian cancer risk: a meta analysis. Gynecol Oncol 2008;108:641 51. 47 Mørch LS, Løkkegaard E, Andreasen AH, Kruger-Kjaer S, Lidegaard O. Hormone therapy and ovarian cancer. JAMA 2009;302:298 305. Taulukko 1. Vaihdevuosioireiden hoitoon käytetyn hormonihoidon muut terveysvaikutukset. Lukuarvot 10 000 naisvuotta kohden, suluissa viite. Hyödyt vähemmän tapauksia piä riskitekijöitä tuhannesta henkilöstä 1 2 sairastuu syvään laskimotukokseen. Tablettimuotoiseen hormonihoitoon, varsinkin ensimmäisen 6 kk:n aikana aloituksesta, liittyy lisääntynyt laskimotukosriski. WHI-tutkimuksessa 50 59-vuotiaiden ikäryhmässä estrogeenihoitoon liittyi neljä (31) ja yhdistelmähoitoon 10 (32) ylimääräistä tukosta 10 000 naisvuotta kohden. Sen sijaan uusimpien väestöpohjaisten tutkimusten perusteella, joista suurimmassa on yli 20 000 tapausta ja 230 000 verrokkia (33), ihon kautta annettavaan hormonihoitoon ei liity lisääntynyttä laskimotukosriskiä. Näin todetaan myös uusimmissa suosituksissa (34), joten erityisesti riskipotilaiden tulisi suosia tätä annostelumuotoa. Vaskulaariseen dementiaan estrogeenin uskotaan vaikuttavan samankaltaisesti kuin sepelvaltimotautiin, eli hormonihoito mahdollisesti vähentää terveiden, äskettäin vaihdevuosi-ikään tulleiden naisten sairastumisvaaraa. Iäkkäiden ja vaskulaarista dementiaa sairastavien naisten sairautta hormonihoito voi jopa pahentaa (17,35,36). Tulokset ovat kuitenkin vielä ristiriitaisia, joten tällä hetkellä ei voida sanoa hormonihoidon vaikuttavan edullisesti tai haitallisesti näiden sairauksien kehittymiseen. Haitat enemmän tapauksia Luunmurtumat Rintasyöpä estrogeenihoito 56 (13) estrogeenihoito +4 6 (40) yhdistelmähoito 44 (14) (alle 5 vuoden käytöllä ei riskin lisäystä) (39,40) yhdistelmähoito +6 8 (42,43) Sydäntapahtumat Munasarjasyöpä estrogeenihoito 5 (23) estrogeeni- ja yhdistelmähoito +1 2 (43,44) yhdistelmähoito 7 (23) Suolistosyöpä aivoinfarkti yhdistelmähoito 6 (49) estrogeeni- ja yhdistelmähoito +9 (23) (alle 60-vuotiailla ei riskin lisäystä) Diabetes (ihon kautta annostelussa ei riskin lisäystä yhdistelmähoito 15 (27) annoksella 0,05 mg tai alle) (30) L laskimotukos estrogeenihoito +4 (31) yhdistelmähoito +10 (32) (Ihon kautta annostelussa ei riskin lisäystä) (33) Rintasyöpä Suomessa todetaan yli 4 000 rintasyöpätapausta vuosittain. Aiemman meta-analyysin mukaan yli viiden vuoden estrogeenihoitoon liittyy noin 35 % suurentunut rintasyöpäriski (37). Ehkä hieman yllättäen WHI-tutkimuksessa estrogeenihoitoa käyttäneiden naisten rintasyöpäriski oli lähes merkitsevästi pienentynyt (RR 0,77; LV 0,59 1,01) lumehoitoon verrattuna (38). Uusimmassa WHI-julkaisussa keskimäärin 5,9 vuoden estrogeenikäyttö vähensi tilastollisesti merkitsevästi (p = 0,02) rintasyöpätapauksia (RR 0,77; LV 0,62 0,95) (39). Tutkijat eivät kuitenkaan suosittele estrogeenihoitoa rintasyövän ehkäisyyn. Suomessa tehdyssä kattavassa rekisteritutkimuksessa (85 000 estrogeenin käyttäjää vuosina 1994 2001) viisi vuotta lyhyempään estrogeenihoitoon ei liittynyt rintasyöpäriskin kasvua, mutta yli viiden vuoden hoito aiheutti 4 6 ylimääräistä rintasyöpätapausta 10 000 naisvuotta kohden(40). Riski ei eronnut annosreitin suhteen, mutta emättimeen annettu paikallishoito ei lisännyt rintasyöpäriskiä. Yhdistelmähormonihoitoon on jo pitkään liitetty pelkkää estrogeenihoitoa suurempi rintasyöpäriski (41). Tätä tukee myös WHI-tutkimuksen löydös, jossa viiden vuoden yhdistel- 1242
tieteessä 48 Grodstein F, Newcomb PA, Stampfer MJ. Postmenopausal hormone therapy and the risk of colorectal cancer: a review and meta-analysis. Am J Med 1999;106:574 82. 49 Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, Ritenbaugh C ym. Estrogen plus progestin and colorectal cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 2004;350:991 1004. 50 Ritenbaugh C, Stanford JL, Wu L ym. Conjugated equine estrogens and colorectal cancer incidence and survival: the Women s Health Initiative randomized clinical trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17:2609 18. 51 Taylor HS, Manson JE. Update in hormone therapy use in menopause. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:255 64. 52 Dale KM, Coleman CI, Henyan NN, Kluger J, White CM. Statins and cancer risk: a meta-analysis. JAMA 2006;295:74 80. 53 Heckbert SR, Li G, Cummings SR, Smith NL, Psaty BM. Use of alendronate and risk of incident atrial fibrillation in women. Arch Intern Med 2008;168:826 31. 54 Ridker PM, Cook NR, Lee IM ym. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293 304. 55 Bolland MJ, Barber PA, Doughty RN ym. Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation: randomized controlled trial. BMJ 2008;336:262 6. 56 Bolland MJ, Grey A, Avenell A, Gamble GD, Reid IR. Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events: reanalysis of the Women s Health Initiative limited access dataset and meta-analysis. BMJ 2011;342:d2040. Sidonnaisuudet Kirjoittaja on ilmoittanut sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Luentopalkkiot (Bayer, NovoNordisk), matka-, majoitus- tai kokouskulut (Bayer, Novo Nordisk). mähoito lisäsi rintasyöpää 24 % lumeeseen verrattuna eli aiheutti 8 ylimääräistä rintasyöpätapausta 10 000 naisvuotta kohden (42). Suomalaisessa tutkimuksessa (221 000 yhdistelmähoidon käyttäjää vuosina 1994 2005) jo 3 5 vuoden yhdistelmähoito lisäsi rintasyöpää 31 % ja yli viisi vuotta käyttäneiden riski oli tätäkin suurempi (43). Näin nopeasti lisääntynyt riski voisi puoltaa esitettyä teoriaa, että hormonihoito kiihdyttäisi jo olemassa olevan rintasyövän kasvua (44). Rintasyöpävaara on kuitenkin tärkein hormonihoitoon liittyvä terveyshaitta, joten siitä tulisi keskustella jokaisen hormonihoitoa harkitsevan kanssa. Muut syövät Pitkäaikainen estrogeenihoito lisää kohdun limakalvon syöpävaaraa, minkä vuoksi hoitoon lisätään keltarauhashormoni joko jatkuvana (ns. vuodoton hoito), 10 14 päivän ajan kuukausittain tai kolmen kuukauden välein 14 päivän ajan (ns. pitkä sykli). Äskettäin julkaistun suomalaisen tapaus-verrokkitutkimuksen mukaan jatkuvaa yhdistelmähoitoa käyttävien naisten kohdun limakalvon syöpävaara oli noin puolet hoitoa käyttämättömien naisten riskistä (45). Jos keltarauhashormonia käytetään kerran kuukaudessa, alle 10 vuoden käyttö ei lisää riskiä. Sen sijaan ns. pitkällä syklillä jo alle viiden vuoden käytössä oli suuntaus kohti riskin lisääntymistä (RR 1,40; LV 0,82 2,38), ja riski lisääntyi merkitsevästi 5:n (RR 1,63; LV 1,12 2,38) ja 10 vuoden (RR 2,95; LV 2,40 3,62) hoidolla (45). Näin ollen ns. pitkän syklin käyttö vaihdevuosien hormonihoitona ei ole suositeltavaa. Munasarjasyövän esiintyvyys vaihdevuosi-ikäisillä länsimaisilla naisilla on noin 27/100 000 ikävuotta ja meta-analyysin mukaan yli viiden vuoden hormonihoito lisäisi tätä riskiä 47 % (LV 1,12 1,92) (46). Tanskalaisten naisten (n = 909 946, seuranta-aika 8 vuotta) hormonihoitoon liittyi munasarjasyövän 38 %:n riskilisä, joka laskennallisesti on 1 2 lisätapausta 10 000 naisvuotta kohden (47). Suomessa sairastuu vuosittain noin 1 000 naista paksu- tai peräsuolisyöpään, valtaosa yli 70-vuotiaana. Meta-analyysin mukaan hormonihoidon käyttäjillä on noin 20 % pienempi riski saada paksu- tai peräsuolisyöpä (48), ja WHItutkimuksen mukaan tämä suoja liittyy yhdistelmähoitoon (49), mutta ei pelkkään estrogeenihoitoon (50). Absoluuttisina arvoina tämä tarkoittaa yhdistelmähoidolla 6 paksu- tai peräsuolisyöpää vähemmän 10 000 naisvuotta kohden. Lopuksi Women s Health Initiative on merkittävä tutkimus vaihdevuosihormonien terveysvaikutuksista. Kymmenen vuotta ensimmäisten tulosten julkistamisen jälkeen voidaan kuitenkin todeta, että näitä alkuperäisiä ja osittain alustavia tuloksia ei kaikilta osin tulkittu oikein, minkä myös tutkijat itse myöntävät (51). Viime vuosina julkaistut tarkemmat WHIanalyysit ja muut uudet tutkimukset eivät tue ajatusta, että vaihdevuosien hormonihoidolla olisi kategorisesti enemmän terveyshaittoja kuin hyötyjä (taulukko 1). Vaihdevuosien hormonihoidon ensisijainen indikaatio on vaihdevuosioireiden, erityisesti kuumien aaltojen hoito, minkä lisäksi hormonihoidon käyttäjä voi saada siitä muita edullisia terveysvaikutuksia. Kaikkiin lääkehoitoihin liittyy myös mahdollisia haittoja. Vaihdevuosien hormonihoitoon liittyvät riskit ovat tutkimuksissa kuitenkin samaa suuruusluokkaa kuin esim. statiineihin liitetty rintasyöpäriski (52), bisfosfonaattien aiheuttama rytmihäiriöriski (53) tai aspiriinin käyttöön liittyvä suolistoverenvuodon riski (54). Näitä kaikkia lääkkeitä kuitenkin käytetään hyvin yleisesti ja niitä pidetään turvallisina. Jopa kalsiumlisän on osoitettu lumekontrolloidussa tutkimuksessa lisäävän sydäntapahtumia (RR 1,43; LV 1,01 2,04) (55), jota tukee myös äskettäin julkaistu meta-analyysi (56). Kalsiumlisää kuitenkin suositellaan lähes kaikille vaihdevuosi-ikäisille naisille riskittömänä ravintolisänä. Ensiarvoisen tärkeää on antaa lääkehoidon eduista ja haitoista objektiivinen informaatio. Lisäksi kunkin potilaan kohdalla tulisi pyrkiä yksilölliseen riskiarvioon, minkä perusteella viime kädessä potilas itse päättää hoidosta. Näin tulee menetellä vaihdevuosien hormonihoidossa kuten muissakin lääkehoidoissa. n English summary www.laakarilehti.fi > in english Health effects of postmenopausal hormone therapy revisited Ten years from the Womes s Health Initiative study 1243
tieteessä ENGLISH SUMMARY Tomi Mikkola M.D., Docent, Gynaecologist Helsinki University Central Hospital, Women s Hospital tomi.mikkola@hus.fi Health effects of postmenopausal hormone therapy revisited Ten years from the Women s Health Initiative study The Women s Health Initiative study published ten years ago concluded that postmenopausal hormone therapy had more disadvantages than advantages for overall health. However, more accurate analyses and new studies do not confirm this. The main health benefit of postmenopausal hormone therapy is that it alleviates menopausal symptoms, improving the quality of life. Hormone therapy also prevents osteoporosis and reduces the risk of vertebral and hip fractures. Hormone therapy is not primarily recommended for the primary prevention of cardiovascular disease but, according to the most recent studies, if hormone therapy is initiated in a healthy woman less than 10 years after menopause, it will reduce the number of cardiac events. In addition, hormone therapy reduces the risk of type 2 diabetes. In women over 60, hormone therapy may cause a dose-dependent increase in the risk of cerebral infarction. Transdermal hormone therapy does not carry the risk of venous thrombosis associated with tablet treatment. The risk of breast cancer is the main disadvantage of hormone therapy. In Finnish women, oestrogen treatment of less than five years is not associated with an increased risk of breast cancer but treatment exceeding five years will cause 4 to 6 additional cases of breast cancer per 10,000 womenyears. Combination therapy for 3 to 5 years or more will increase the risk of breast cancer. Women considering postmenopausal hormone therapy should be informed objectively about the health effects of the treatment to help them make the decision on beginning and continuing the treatments. 1243a