Elinsiirtopotilaiden liitännäissairaudet Haasteet elinsiirroissa Elinten saanti Vanhat luovuttajat Aivokuolemavaurio Säilytys, reperfuusio Kirurgiset ongelmat Immunologiset (akuutti hyljintä) Infektiot Hyljinnänestolääkityksen haittavaikutukset. Myöhäisongelmat (krooninen hyljintä, kuolema toimivalla siirrännäisellä, syöpä) 1
Munuaisensiirtotulokset 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 1-vuotisennusteen kehitys kadavermunuaissiirroissa Suomessa CyA 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % Munuaissiirto-osasto ja Transplantaatiolaboratorio 0 % 1968 1971 1974 1977 1980 1983 1986 1989 1992 1995 1998 2001 Salmela ja Kyllönen 2003 2
Miksi siirteet menetetään Causes of graft loss >6 months Causes of death with function Glomerulonephritis: 6% Other: 10% Chronic rejection: 36% Other: 5% Unknown: 17% Cardiovascular: 36% Accident / suicide: 2% GI tract disorder: 2% Stroke: 6% Death with function: 53% Malignancy: 9% Infection / sepsis: 18% Data courtesy of Prof. LC Paul European Standard of Care EDTA/ERA and ESOF (2001) Data from Ojo et al. Kidney Intl 2000;57:307 3
CAN Krooninen rejektio krooninen allografti nefropatia CAV sydänsiirteen verisuonitauti OB obliteroiva bronkioliitti katoavat sappitiet oireyhtymä Krooninen rejektio monitekijäinen etiologia immunologiset syyt ei-immunologiset syyt klassisen ateroskleroosin riskitekijät 4
Liitännäissairaudet elinsiirron jälkeen perussairaudet hyljinnänestolääkkeet Munuaisten vajaatoiminta kardiovaskulaarisairaudet maligniteetit osteoporoosi Sydän- ja keuhkosiirtopotilaiden liitännäissairaudet - ISHLT 2002 SYD N SIIRTO KEUHKOSIIRTO 1 vuosi (%) 5 vuotta (%) 1 vuosi (%) 5 vuotta (%) Kr. rejektio 8 33 10 36 Hypertonia 72 95 50 87 Hyperlipidemia 49 81 15 42 Diabetes 24 32 18 26 Munuaisten 9.0 10.4 8.2 14.1 vajaatoiminta S-Krea > 220 Dialyysi 1.2 2.5 1.6 2.9 Munuaissiirto 0.2 0.4 0 0.9 Maligniteetti 2 10 4 13 Osteoporoosi 20 73 JHLT 2002;21:950-970 5
Perussairaudet 6
Hyljinnänestolääkkeet 7
Intervention mahdollisuudet Resting DC MMF Steroids DC Maturation T-Cell Activation MMF Sirolimus Signal 2: Costimulation Signal 3: B7 CD28 IL-2R IL-15 CD40 MHC CD40L TCR Signal 1: MHC/peptides Recognition by TCR T-Cell Growth Factors CsA Tacrolimus Muromonab-CD3 MMF Daclizumab Basiliximab T-Cell Proliferation Sirolimus Mitä haittaa lääkkeistä? Elinsiirron jälkeen immunosuppressiivisen hoidon sivuvaikutuksia jollakin asteella ilmenee kaikilla potilailla Oleellista on tunnistaa vakavat sivuvaikutukset riittävän ajoissa, kuten veren (valko)solujen mataluus tulehdukset munuaisten / maksan toimintahäiriö kasvaimet osteoporoosi 8
Hyljinnänestolääkkeet ja tulehdukset Alkuvaiheessa tavanomaiset bakteerit haavatulehdus virtsatietulehdus hengitystietulehdus myöhemmin erityisesti virukset sytomegalovirus Mitä haittaa lääkkeistä? Vuosia kestäneen immunosupressiivisen hoidon seurauksena kasvaa riski - kardiovaskulaaritapahtumille - kasvaimille - munuaisen vajaatoiminnalle 9
CNI-munuaishaitat? CNI-munuaishaitat vasokonstriktio (GFR) arteriolihyalinisaatio tubulusatrofia, vakuolisaatio fibroosi CsA-aikakaudella GFR parantunut pitkäaikaisennuste parantunut > rejektio-kontrolli CNI Control Vasoconstricted arteriole (arrow) after 14 days of oral cyclosporine therapy 1. English et al. Transplantation 1987; 44: 135-141. 10
Sydän- ja keuhkosiirtopotilaiden spesifiset siklosporiinipitoisuudet ensimmäisen vuoden aikana siirrosta Kuukausia siirrosta Sydänsiirto (µg/l) Keuhkosiirto (µg/l) 0-3 kk 271±51 (250) 3-6 kk 216±41 (200) 6-12 kk 192±23 (175) 321±31 (300) 277±23 (250) 246±34 (250) Sydänsiirtopotilaiden munuaisfunktio preoperatiivisesti ja 1 vuosi siirrosta 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Ennen siirtoa 1 vuosi siirrosta 160 140 120 100 63±23 64±21 101±31 111±53 80 60 40 20 0 Ennen siirtoa 1 vuosi siirrosta 11
Keuhkosiirtopotilaiden munuaisfunktio preoperatiivisesti ja 1 vuosi siirrosta 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Ennen siirtoa p < 0.0001 1 vuosi siirrosta 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Ennen siirtoa p < 0.0001 110±41 53±16 64±28 119±10 1 vuosi siirrosta Munuaisten vajaatoiminta 12
Chronic Renal Failure after Transplantation of a Nonrenal Organ Akinlolu OO et al. NEJM 2003;349:931 Sydän 1v: 2%, 3v: 6.8%, 5v: 10.9% Keuhko 1v:2.9%, 3v:10%, 5v:15% Renal dysfunction is a strong risk factor for cardiovascular death 3.0 2.5 2.26* CV death with a functioning graft *p<0.05 RR 2.0 1.5 1.0 1.67* 1.49* 1.37* 1.19* 1.03 1.00 0.5 0 2.6-4.0 2.2-2.5 1.9-2.1 1.7-1.8 1.5-1.6 1.3-1.4 <1.3 Serum creatinine (mg/dl) Adapted from Meier-Kriesche HU, et al. Transplantation 2003;75:1291 5 13
Kardiovaskulaarikuolleisuus Miksi siirteet menetetään Causes of graft loss >6 months Causes of death with function Glomerulonephritis: 6% Other: 10% Chronic rejection: 36% Other: 5% Unknown: 17% Cardiovascular: 36% Accident / suicide: 2% GI tract disorder: 2% Stroke: 6% Death with function: 53% Malignancy: 9% Infection / sepsis: 18% Data courtesy of Prof. LC Paul European Standard of Care EDTA/ERA and ESOF (2001) Data from Ojo et al. Kidney Intl 2000;57:307 14
Cardiovascular mortality in renal transplant recipients 10 Annual mortality (%) 1 0.1 0.01 Renal transplant recipients General population 0.001 25 34 35 44 45 54 55 64 65 74 75 84 Age (years) Reproduced from Foley RN, et al. Am J Kidney Dis 1998;32(Suppl. 3):112 19 15
DM DM tavallisin syy ESRD merkittävä osa tyypin 2 DM ei pääse munuaisensiirtoon Munuaisensiirron jälkeen n. 20% eidiabeetikoista kehittää hyperglykemian 5-10 % oraalinen hoito tai insuliini steroidi, takrolimuusi Erittäin merkittävä riskitekijä CVD Hypertensio elinsiirron jälkeen >65% kohonnut verenpaine lääkkeetön hoito: suola-rajoitus painonhallinta tupakoinnin lopetus lääkehoito: kalsiumsalpaaja ACEI/ATRB beetasalpaaja 16
Functional grafts surviving (%) Post-transplant blood pressure is a predictor of long-term graft survival 100 90 80 70 60 50 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Time (years) One-year systolic blood pressure (mmhg) <120 120-129 130-139 140-149 150-159 160-169 170-179 180 N=2805 N=4488 N=5961 N=6670 N=4443 N=2925 N=1217 N=1242 Reproduced from Opelz G, et al. Kidney Int 1998;53:217 22 Dyslipidemia Esiintyvyys >80% sydänsiirron jälkeen >40% keuhkonsiirron jälkeen Hoito statiinit siklosporiini nostaa merkittävästi statiinien hyötyosuutta statiinien pleiotrooppiset vaikutukset: immunosuppressio endoteelifunktio kantasoluvirrat statiinit parempi potilaan ja siirteen ennuste vähemmän kroonista rejektiota 17
Maligniteetit Sijainti Hav. Od. SIR 95% CI p Kaikki 480 143.8 3.3 3.1 3.6 <0.001 Huuli 27 1.0 27.9 18.4 40.6 <0.001 Peräsuoli 1 5.3 0.2 0.0 1.0 Munuainen 40 5.4 7.5 5.3 10.1 <0.001 Muu naisten sukup. 5 0.4 11.4 3.7 26.5 <0.001 Ihosyöpä 151 2.9 52.0 44.0 60.6 <0.001 Kilpirauhanen 13 2.4 5.4 2.9 9.2 <0.001 Non-Hodgkin lymfooma 33 5.6 5.9 4.1 8.3 <0.001 18
Syöpäinsidenssi munuaissiirron jälkeen 70% Kumulatiivinen syöpäinsidenssi 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 Vuotta siirrosta syöpäinsidenssi alkuimmunosuppression mukaan 70% Kumulaqtiivinen syöpäinsidenssi 60% 50% 40% 30% 20% Azathiopriini N=1423 Syöpiä: 178 Vasta-aineinduktio N=179 Syöpiä : 13 CyA+Aza N=1866 Syöpiä : 283 CyA+MMF N=572 Syöpiä : 20 Tacrolimus N=163 Syöpiä : 10 10% 0% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 Vuosia siirrosta 40 19
Osteoporoosi Osteoporoosi pahimmillaan 6kk siirrosta DXM? kaikille kalsiumkarbonaatti/asetaatti ja D- vitamiini bisfosfonaatti/tsoledronihappo 20
Johtopäätöksiä... riittävä immunosuppressio ei akuutteja rejektioita kroonisen rejektion hidastaminen siirteen pitkä toiminta-aika Johtopäätöksiä... muista isäntä kardiovaskulaarikuolleisuus on suuri riskitekijöiden hallinta lääkkeiden haitat 21