Erika Isolauri Voiko lihavuus olla infektiotauti? Suoliston mikrobiston tasapaino hillitsee ja epätasapaino dysbioosi kasvattaa tulehdusvasteita, jotka liitetään kroonisten sairauksien patogeneesiin, mukaan lukien maailman yleisin ravitsemusongelma eli lihavuus. Mikrobikytkennän syysuhdetta vahvistavat tuoreet epidemiologiset, kliiniset ja kokeelliset tutkimukset. Mikrobiston poikkeava profiili on liitetty lihavuuteen sekä lihomiseen, ja se korjautuu laihtumisessa. Tekijät, jotka aiheuttavat mikrobiston epätasapainon, suurentavat lihavuuden riskiä. Lihavan yksilön suoliston mikrobiston siirto normaalipainoiselle johtaa lihomiseen ilman muutosta ruokavaliossa. Toisaalta taas runsasenergiainen ruokavalio ohjaa mikrobistoa suuremman energiamäärän varastoimiseen ja tulehdusvasteeseen, joka on edellytys tai mekanismi sille, että epäterveellinen ruokavalio lihottaa. Yhteiset mekanismit ja signalointireitit tulehdusvasteen synnyssä selittävät suoliston mikrobiston ja ravitsemuksen kytkeytymisen toisiinsa. Tutkimustyön painopiste on ehkäisevien yksilöllisten ravitsemusinterventioiden kehittämisessä. Y leistyvä ylipaino on nimetty kansanterveydellisessä katsannossa epidemiaksi. Suomessa epidemian alku sijoitetaan 1970-luvulle. Nuorten terveystapatutkimuksen mukaan ylipainoisuus on lähes kolminkertaistunut neljän viime vuosikymmenen aikana, ja samalla lihavuus on lisääntynyt (1). WHO julisti lihavuuden epidemiaksi jo vuonna 1997 (2). Ylipainoisia onkin maailmassa tällä hetkellä enemmän kuin alipainoisia; neljä vuosikymmentä sitten lihavia oli puolet alipainoisten määrästä (3). Lihavien naisten osuus on kaksinkertaistunut. Tämä taas viittaa siihen, että epidemia ei laannu vaan päinvastoin voimistuu seuraavan vuosikymmenen aikana. Ylipaino raskauden aikana suurentaa raskausdiabeteksen ja keisarileikkauksen riskiä ja nämä puolestaan syntyvän lapsen ylipainon riskiä. Ylipaino varhaislapsuudessa taas ennakoi ylipainoa aikuisena (4). Näin tämä noidankehä on valmis siirtämään lihavuuden tautitaakan jälkipolville. Mistä puhumme kun puhumme lihavuusepidemiasta? Erityisesti länsimaalaisten lihavuus saa mediassa runsaasti tilaa, ja median toistamat käsitteet tarttuvat ja juurtuvat jopa lääketieteelliseen kirjallisuuteen. Epidemialla tarkoitetaan yleisimmin infektiotautia, joka esiintyy poikkeuksellisen suurella osalla jonkin tietyn alueen väestöstä. Epidemiaksi kutsutaan muualta tulleen ilmiön, muunkin kuin infektion tai taudin, merkittävää leviämistä. Lihavuusepidemia voisi olla eufemismi. Toisaalta käyttöä voidaan perustella 1) termin etymologialla 2) lihavuuden mikrobiteorialla ja 3) sairauden syysuhteiden kriteereillä. Epi-demios Väliotsikon sanan alkuperä löytyy antiikin Kreikasta. Epi tarkoittaa päällä ja demos kansaa. Muinaiskreikassa demos tarkoitti itse asiassa 1655 Duodecim 2016;132:1655 61
maata, jota kansa asutti (5). Homeros kuvasi Odysseiassa sanalla epidemios sitä, joka on kotona erotuksena teoksen nimihenkilöön, joka oli poissa kotoaan harharetkillä paluumatkallaan Troijan sodasta. Platon käytti verbiä epidemeo kuvaamaan paluuta kotiin matkalta. Semanttisessa mielessä tarkoitettiin siis toiminnan lopputulosta (olla kotona, matkan jälkeen) eikä itse matkaa. Termiä ei liitetty sairauksiin. Sen medikalisoi vasta Hippokrates. Hän tarkoitti adjektiivilla epidemios maassa kiertävää ja lisääntyvää, tästä syntyi myöhemmin substantiivi epidemia. Hippokrates luokitteli yhtäältä oireita sairaudeksi ja toisaalta sairauksia ryppääksi, joka esiintyy tyypillisesti tietyssä paikassa tiettynä vuodenaikana kansan päällä (5). Erotuksena yksilöä vaivaavasta sairaudesta (nosos), epidemia tarkoitti ryhmää sairauksia, jotka tavataan tietyllä alueella tiettynä ajanjaksona. Lääketieteen kehitys muokkasi termiä alkuun nimenomaan infektioepidemioiden kuvaajaksi, kun tietty mikrobi onnistuttiin eristämään ja liittämään syysuhteessa tartuntasairauteen, joka esiintyy epätavallisen runsaana tietyllä alueella, tietyssä väestössä ja rajattuna ajanjaksona. Modernissa kielessä epidemia liitetään muihinkin sairauksiin tai ilmiöihin, esimerkiksi lihavuusepidemia on käsitteenä looginen kielellinen evoluutiovaihe termille (5). Mikrobiteoriat Mikrobiteoriat täydentävät lihavuuden elintapa teorioita. On nähty kestämättömäksi selittää lihavuusepidemia pelkästään kasvavana ravinnonsaannin ja kulutuksen erotuksena. Erotus ei nimittäin muodosta passiivista varastoa, vaan rasvakudos on aktiivinen hormonaalinen ja immunologinen toimija. Nykyyhteiskunnassa kukaan ei halua olla lihava (6). Tutkimus pyrkii kartoittamaan syitä siihen miksi kuitenkin ollaan. Ravinnon käsittelykoneisto ihmis elimistössä on eri vuosituhannella kuin nykyinen ruokavaliomme ja ravinnon tarjonta. Syy löytyy etenkin suoliston bakteeristosta, jota energiaravintoaineet muokkaavat ja joka muokkaa ravinnon hyväksikäyttöä. Myös virus infektioita on tutkittu kokeellisesti ja epidemiologisesti lihavuuden osatekijänä. Suoliston mikrobisto voi olla ympäristön ja ravinnon käsittelyn yhdistävä linkki, jonka päivittäminen nykyaikaan voisi tuoda ratkaisun etenevään kansanterveysongelmaan nimeltä lihavuusepidemia. Virukset Useissa hitaissa virusinfektiossa havaitaan muutoksia ruokahalussa. Lihominen kytkeytyy esimerkiksi eläinten keskushermoston virusinfektioihin hypotalamuksen leptiini reseptoreiden tuhoutuessa. Myös suora vaikutus rasvakudokseen on kuvattu tietyissä virusinfektioissa. Selvimmin ihmisen lihomiseen on liitetty adenovirus (AD)-36, ja mekanismeja on tutkittu koeeläinmalleissa (7). Keskushermoston leptiinireseptoreihin ja glukokortikoidien tuottoon vaikuttamisen ohessa AD-36 kasvattaa rasvakudosta, kiihdyttää rasvasolujen erilaistumista ja vaikuttaa keskeisiin entsyymitoimintoihin rasvan ja glukoosin imeytymisessä ja triglyseridien varastoimisessa (8). Merkittävää on tulehdusreaktion käynnistyminen rasvakudoksessa: se vahvistaa lihavuuteen johtavaa noidankehää kroonisen tulehdusreaktion ylläpitäjänä metabolisine seurauksineen. AD-36:n infektioon liittyvässä lihavuudessa veren kolesteroli- ja triglyseridipitoisuudet ovat pienet. Yritykset eristää AD-36:n DNA vatsaontelon sisäisestä rasvakudoksesta ovat sekä onnistuneet että epäonnistuneet (8,9,10). AD-36:n vasta-ainepitoisuudet ovat useammin positiiviset lihavilla kuin normaalipainoisilla, joskin tälläkin mittarilla on saatu vaihtelevia tuloksia (8). Vahvin näyttö AD-36:n ja lihavuuden yhteydestä on saatu kehon koostumukseltaan erilaisia kaksosia tutkimalla: AD-36-seropositiiviset olivat merkitsevästi useammin lihavia kuin seronegatiiviset (11). Erityinen ristiriita tutkimustuloksissa on lasten kohdalla. Epidemiologiset analyysit viittasivat siihen, että AD 36-vasta-ainepositiivisuus suurentaisi lasten lihavuuden riskiä (8). Tuore meta-analyysi antaa täysin päinvastaisen tuloksen (12). Ristiriita selittynee sillä, että lapsuus ei ole yksi standardiperiodi, vaan tietyt ikäkaudet (imeväisikä, varhainen leikki-ikä) ovat toisia suuremman E. Isolauri 1656
alttiuden vaiheita eivätkä tutkimukset siten ole vertailukelpoisia. Toisaalta epidemiologisissa tutkimuksissa käytetään hyvin erilaisia normeja lasten lihavuudelle (4,12). Suoliston mikrobisto Ihmisen suoliston mikrobisto muodostuu oletettavasti pääosin bakteereista. Tosin tutkimus on keskittynyt toistaiseksi bakteeristoon ja vähemmän viruksiin, bakteriofageihin tai muihin mikrobiston eliöihin. Tutkimus on edelleen painottunut suoliston mikrobiston tutkimisen asemesta ulosteen bakteeriston kartoittamiseen, joka kuvaa vain kohtalaisesti suoliston mikroekologiaa (13). Toisaalta modernit molekyylibiologiset menetelmät antavat kattavan kuvan varhaisista pre-, peri- ja postnataalisista mikrobikontakteista, etenevät kliiniset tutkimukset kuvaavat mikrobiston rakenteen eri ikäkausina, ja tapaus-verrokkitutkimukset vahvistavat erot terveillä ja sairailla (aiheesta tuore katsaus)(14). Käsityksemme mikrobeista yksinomaan patogeeneina on siis muuttunut. Mikrobiston merkitys terveydelle on kiistaton, ja yhtymäkohdat lihavuuteen on löydetty. On totta, että päivittäin syödyt ylimääräiset sokeripalat vaikuttavat painonnousuun salakavalasti, mutta aivan yhtä totta on, että tietty mikrobisto kasvattaa hitaasti ja varmasti elimistöön imeytyvää ja varastoituvaa energiaravintoa verrattuna toisenlaiseen mikrobistoon (6). Tietyt mikrobit ovat muita tehokkaampia rasva-aineenvaihdunnan säätelyssä ja ravinnon hiilihydraattien hajottamisessa lisäenergiaksi isännälle. Emme siis suoranaisesti ole sitä, mitä syömme, vaan sitä mitä mikrobistomme syö. Lihavuus ja mikrobit: epidemiologinen, kliininen ja kokeellinen näyttö Lihavien ja normaalipainoisten ihmisten suoliston mikrobiston on havaittu eroavan toisistaan (15). Mikrobiston poikkeavuus edeltää lihomista ja korjautuu laihtumisen myötä (16,17). Tekijät, jotka aiheuttavat mikrobiston epätasapainon, dysbioosin, suurentavat lihavuuden Ydinasiat Suoliston mikrobiston poikkeava profiili, dysbioosi, on liitetty lihomiseen, ja se korjautuu laihtumisen yhteydessä. Lihominen on siirrettävissä mikrobiston siirrolla, keskeistä on dysbioosin käynnistämä krooninen tulehdusvaste. Suoliston mikrobiston ja ravitsemuksen vaikutukset ovat läheisesti kytköksissä toisiinsa, ja vaikutus voi välittyä seuraavaan sukupolveen. Dysbioosin mallittaminen tähtää kliinisiin interventiotutkimuksiin, joita edellytetään hoitosuositusten perustaksi. riskiä. Tällaisista tunnetuin on keisarileikkaussynnytys (14). Varhaiset mikrobikontaktit ja lihavuus Varhaisen ravitsemuksen, elinympäristön ja olosuhteiden pitkäaikaisvaikutuksilla tiedetään olevan tärkeä merkitys monen tavallisen kansantautimme syntyyn. Suoliston mikrobisto voi olla ohjelmoitumisteorian mekanismi. Terveyden ohjelmoitumisella tarkoitetaan sikiön elinjärjestelmien myös immunologista ja metabolista sopeutumista ravitsemusympäristöönsä. Mikäli ympäristö sitten poikkeaa syntymänjälkeisistä elinolosuhteista, syntyy ristiriita joka kasvattaa lapsen riskiä sairastua kroonisiin tulehdussairauksiin myöhemmin. Koska varhaisin mikrobikontakti sukeutuu jo ennen syntymää, äidin raskaudenajan terveys, painonkehitys ja ravitsemus ovat keskeisiä lapsen terveyden kannalta. Äidin allergia, ylipaino tai runsas painonnousu muokkaavat äidin mikrobistoa suolistossa ja rintamaidossa tulehdusvasteita käynnistämään, lihavuutta edistävään suuntaan (KUVA) (18,19). Äiti siis voi siirtää mikrobiston tasapainon tai epätasapainon lapseensa (20,21,22). Tilanne jatkuu syntymän jälkeen: lihavan äidin mikrobisto saattaa muokata rintamaidonkin välityksellä 1657 Voiko lihavuus olla infektiotauti?
lapsen mikrobistoa lihavuuden kehitystä edistävään suuntaan (22). Probiootti-interventio (Lactobacillus rhamnosus GG) perinataalikaudella pienensi varhaisen lihomisen riskiä ajanjaksona, jolla on ennusteellinen merkitys aikuisiän lihavuuteen (4,23). Probioottiyhdistelmä Lactobacillus rhamnosus GG ja Bifidobacterium lactis annettuna raskauden ensimmäiseltä kolmannekselta yksinomaisen imetyksen päättymiseen asti yhdessä tehostetun ruokavalioneuvonnan kanssa paransi äidin glukoositasapainoa ja insuliiniherkkyyttä ja pienensi raskausdiabeteksen riskiä, ja vaikutukset kantoivat vielä synnytyksen jälkeen (24). Raskauden aikana toteutetun probiootti-intervention toimintamekanismeista on saatu viitteitä tutkimuksessa, jonka mukaan probioottivalmiste muokkaa sekä istukan että sikiön suoliston luontaisen immuniteetin toimintaa säätelemällä Tollin kaltaisten reseptorien ilmentymistä (25). Mikrobiston rakentumiseen vaikuttaa edelleen varhainen ympäristö, ja suoranaista siirtymistä tapahtuu paitsi äidiltä raskauden ja imetyksen aikana myös elinympäristöstä, esimerkiksi lemmikkikontakteista (22,26,27). Mekanismeista Kokeellisesti on osoitettu, että lihavuus voidaan siirtää yksilöstä toiseen mikrobiston siirrolla (15,28,29,30). Mikrobiston vieminen mikrobittomaan hiireen lisää glukoosin imeytymistä, triglyseridien synteesiä ja varastoitumista. Vastaavasti ylipainoiselta ihmiseltä siirretty mikrobisto käynnistää lihomisen koe-eläimessä jopa aiempaa pienemmällä energiansaannilla ja muokkaa eläimestä asteittain metabolisesti sairaan. Sama on kuvattu ihmiseltä toiselle. Lihomistaipumus on siirtynyt normaalipainoiseen henkilöön, joka on saanut suolistotulehduksen hoidoksi ulosteensiirron lihavalta (31). Dysbioosi yhdistettynä suoliston heikentyneeseen läpäisyesteeseen aiheuttaa niin sanotun metabolisen endotoksemian, tulehdustilan elimistössä, dyslipidemian, insuliiniresistenssin ja suoliston bifidobakteerien hupenemisen (30). Lihavuus, insuliiniresistenssi ja dyslipidemia liitetään mikrobiston normaalin monimuotoisuuden puuttumiseen ja eräänä indikaattorina kuvataan suuri ulosteen bakteroidien ja proteobakteerien pääjaksojen määrä, pieni lyhytketjuisten rasvahappojen pitoisuus (butyraatti) sekä systeeminen tulehdustila (22,32). Bakteerien pääjaksojen suhteet eivät vielä paljasta niitä kantoja, jotka muodostaisivat erityisen lihavuusriskin. Tutkimusmenetelmät ovat kehittynet sellaisella vauhdilla, että nykyisiä tuloksia ei voi suoraan verrata alku peräisiin kuvauksiin lihavien ja laihojen mikrobiston pääjaksoista (15,29). Tavoitteena normaali mikrobisto? Yhtä kantaa, lajia tai sukua ei tunnisteta kriittiseksi lihomisessa, vaan kokonaisuus ja mikrobiston immunologiset vaikutukset ratkaisevat (33). Se, mitä on mikrobiston normaali monipuolisuus, riippuu myös iästä: aliravittujen lasten mikrobisto on epäkypsä ja yksipuolinen ja käsittää runsaan määrän proteobakteereja, ja lihavien lasten mikrobisto muistuttaa aikuisten mikrobistoa liian varhain (22,34,35,36). Esimerkkinä mainittakoon, että diabetesta sairastavan äidin vauvan lapsenpihkan mikro bistokoostumus muistuttaa aikuisen diabeetikon mikrobistoa (37). Tätä taustaa vasten on ihmeteltävä kritiikittömyyttä mikrobiston kaupallisiin testeihin tai ulosteensiirtoihin. Ulosteensiirto suolistoon esimerkiksi toistuvan Clostridium difficile infektion hoitona lääkärin valvonnassa on perusteltua, mutta emättimen mikrobiston sively lapsen ihoon tuo omat riskinsä, kun mikrobiston tasapainoa ei tunneta ja poiketaan normaalista mikrobikontaktin reitistä suolistoon, jossa oraalisen toleranssin mekanismit vaikuttavat (38). Näissäkin interventiomalleissa tarvitaan turvallisuusnäyttö, esimerkiksi probiootti-interventioista saadun mallin mukaisesti (38). Ravitsemus on keskiössä normaalin iänmukaisen mikrobiston saavuttamisessa. Ravitsemus muokkaa mikrobistoa ja mikrobisto ravinnon hyväksikäyttöä, molemmat vaikuttavat synergisesti tulehdustilaan ja suoliston läpäisyesteeseen (KUVA). Merkittävää on, että ravintotekijät vaikuttavat saman signalointireitin kautta tulehdusreaktion syntyyn kuin dysbioosissa E. Isolauri 1658
tavatut mikrobit (20). Yhteiset signaalinvälittäjät voivat hyvin selittää sen, miksi mikrobiston ja ravitsemuksen vaikutukset ovat läheisesti kytköksissä toisiinsa ja vaikutus voi välittyä seuraavaan sukupolveen (20,21,22). Dysbioosi aiheuttaa paitsi paikallisen myös systeemisen kroonisen tulehduksen, joka tekee terveestä sairaan. Jo Hippokrates totesi, että kaikki sairaus alkaa suolistossa. Sairauden syysuhteiden kriteerit Runsasenergiainen ravinto Normaali paino Dysbioosi Suoliston läpäisyeste Läpäisevyys Krooninen tulehdus Tulehdusvaste Lihavuus KUVA. Suoliston mikrobiston ja ravitsemuksen vaikutukset ovat synergistisiä. Ravitsemus muokkaa mikrobistoa ja mikrobisto ravinnon hyväksikäyttöä. Runsasenergiainen ruokavalio aiheuttaa mikrobiston epätasapainon, dysbioosin, ja toisaalta dysbioosi on mekanismi, jolla epäterveellinen ruokavalio aiheuttaa haitalliset vaikutukset yksilössä. Dysbioosi ja paikallinen tulehdusvaste kasvattavat suoliston läpäisevyyttä mikrobistosta peräisin oleville molekyyleille, jotka aiheuttavat ja ylläpitävät kroonista systeemistä tulehdusta. Tulehdusvaste on syysuhteessa insuliiniresistenssiin, ja muuttunut mikrobisto vaikuttaa keskeisiin entsyymitoimintoihin rasvan ja glukoosin imeytymisessä ja triglyseridien varastoimisessa. Tällä hetkellä emme tiedä, onko mikrobiston epätasapaino lihavuuden syy, seuraus vai mekanismi. Voimme hyödyntää sairauden tai ilmiön syysuhteen teorioita. Kochin (Robert Koch 1843 1910) postulaattien nimellä tunnetut kriteerit sairauden mikrobietiologiasta ovat niin ankarat, että harvassa infektiossa täyttyy ehto, että patogeenia ei tavata muissa kliinisissä tiloissa mutta aina kyseisessä sairaudessa. Koch korosti vuonna 1890 Berliinissä pitämässään esitelmässä:...in jedem einzelnen Falle der betreffenden Krankheit. Lisäksi mikrobi tulee voida eristää ja puhdasviljelmän laukaista sama sairaus (39). Sir Austin Bradford Hill kuvasi yhdeksän kohdan tarkastelumallin etenkin epidemiologisen tiedon hyödyntämiseen (40). Huomioitava on, että Koch ei kirjoittanut postulaattejaan eikä Hill määritellyt kausaliteettia: hän käytti kirjallisuudessa usein mainituista kriteereistään termejä aspects tai viewpoints, jotka voitaisiin huomioida tieteellistä päättelyä harrastettaessa. Molemmat näkivät oman aikakautensa tiedon rajat ja loivat lähinnä malleja alansa tutkijoiden opastamiseksi. Erityisen kunnioitettavaa on, että Sir Austin Bradford Hill esitti syysuhteen konsistenssia (pysyvyyttä) käsitellessään kritiikin mahahaavan ja stressin välisen yhteyden dogmiin, siis vuonna 1965, pelkästään potilasaineistojen valintaharhaa tarkastelemalla! Alfred S. Evans (1976) hyödynsi molempia linjauksia ja laati syysuhteen mallin sairaudelle ja ilmiölle, olipa selitettävänä infektio tai jokin muu etiologia (41). Liping Zhao taas hyödynsi Evansin tarkastelutapaa: sairauden oletetun aiheuttajan soluja tai geneettistä materiaalia tulee voida liittää sairauden ilmiasuun joko kliinisessä poikkileikkaustutkimuksessa tai etenevässä tutkimuksessa, ja oletetun aiheuttajan eliminoimisen tulee poistaa ja sen ilmaantumisen tulee toistaa sama taudinkuva (33). Zhao edellytti myös vasteen mittaamista taudin mekanismin tunnistamiseksi, markkeriksi interventiotutkimuksille. Mikrobit ja lihavuus: syysuhteen osoittaminen Suoliston mikrobiomia kokonaisuutena tarkastellen Zhao esitti tutkimusmallin, jolla mikrobiteorian syysuhde tulee todistetuksi (33). Malli sisältää mikrobiston laajan analyysin seurantatutkimuksissa ja poikkileikkaustutkimuksissa, mikrobisto- ja tulehdusmarkkereiden tunnistamisen ja monimuutujaisten yhteyksien osoittamisen. Näin profiloitu mikrobisto tulee istuttaa mikrobittomiin koe-eläimiin taudinkuvan toistamiseksi. 1659 Voiko lihavuus olla infektiotauti?
Mikäli suoliston mikrobisto jäsennetään yhdeksi yksiköksi, täytetään edellä kuvatut syy suhteen päättelymallit. Poikkeava profiili on liitetty lihavuuteen sekä lihomiseen, ja se korjautuu laihtumisessa. Lihominen on siirrettävissä mikrobiston siirrolla, ja mikrobit tai niiden DNA on osoitettavissa tulehdusvasteen käynnistyessä, ja annosvaste on kuvattu altisteen ja dysbioosin välillä (14,15,16,17,25,28, 29,30,31,33). Zhaon mallin mukaisia tutkimuksiakin on julkaistu: äidin raskaudenaikaiseen painonnousuun liittyy mikrobiston muuntuminen tulehdustilaan ja lihavuuteen altistavaan suuntaan. Loppuraskauden mikrobiston siirto, toisin kuin siirto samoilta naisilta alkuraskaudessa, sai mikrobittomat hiiret lihomaan (42). Se, mikä puuttuu, on dysbioosin mallittaminen. Tämä on poikkeuksellisen vaikeaa metodisesti, mutta suurimmat ongelmat liittyvät kuitenkin aineistojen kliiniseen kuvaukseen. Usein vaativiakin tekniikoita käytettäessä jää vaikuttavuus kyseenalaiseksi, jos ei raportoida mikrobistoa muokkaavia tekijöitä kuten syntymätapaa, ravitsemustilaa, ruokavaliota, kliinistä tilaa, lääkehoitoja ja välitöntä elinympäristöä. Mikrobiston tarkkaa mallittamista huolella kuvatussa väestöryhmässä voitaisiin hyödyntää kliinisissä interventiotutkimuksissa. Lopullinen kausaliteetti hoitosuositusten perustaksi saavutetaan nimittäin vain eri väestöissä toistetuilla kliinisillä interventiotutkimuksilla. Lopuksi Ennen Hippokratesta epidemios-käsitteellä kuvattiin jotakin joka oli kotimaassa, kotoperistä eli endeemistä. Hippokrates lääketieteellisti termin ja toi sille samalla dynaamisen merkityksen. Epideeminen tarkoittaa tietylle rajatulle alueelle ja tiettyyn väestöön jonain ajanjaksona runsaana ilmaantuvaa sairastamista. Tästä voimme poimia positiivisen näkökulman lihavuusepidemiaan, ajatuksen paremmasta tulevaisuudesta: mikä ilmaantuu kansan päälle otaksuttavasti myös jatkaa kulkuaan pois. Näin todennäköisesti käykin, mikäli mikrobiteoria osoittautuu oikeaksi ja löydämme mikrobiston epätasapainon, dysbioosin, aiheuttajan, ehkäisyn ja hoidon. Tämä ei olisi ainutlaatuista lääketieteessä; lihavuusleikkaukset voisivat siten siirtyä lääketieteen historiaan mahahaavaleikkausten tapaan erään aikakauden outoutena. * * * Kiitän professori Olli Ruuskasta ja taitelijaprofessori, kirjailija Riitta Jalosta käsikirjoitukseni lukemisesta ja kommentoimisesta. ERIKA ISOLAURI, LT, lastentautien professori Turun yliopisto, lastentautioppi, lääketieteellinen tiedekunta, kliininen laitos Tyks, lasten ja nuorten klinikka SIDONNAISUUDET Kirjoittajalla ei ole sidonnaisuuksia SUMMARY Could obesity be an infectious disease? The accomplishments in combating the obesity epidemic have thus far been insufficient. Indeed, the background to the increase in overweight and obesity is more complex than is generally anticipated. Recent scientific data suggest that the gut microbiota affects two main causes of obesity: energy harvest and storage from the diet, thereby increasing energy efficiency, and low-grade inflammatory response and impairment of gut barrier function. Consequently, considerable research interest is currently focusing on characterizing and manipulating the gut microbiota in attempt to reverse the intergenerational progression of obesity and its comorbidities. The proof of causality requires clinical interventions in wellcharacterized populations and documentation of the mechanisms. E. Isolauri 1660
KIRJALLISUUTTA 1. Lihavuuden yleisyys Suomessa. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos. https://www. thl.fi/fi/tutkimus-ja-asiantuntijatyo/ hankkeet-ja-ohjelmat/kansallinen-lihavuusohjelma-20122015/lihavuus-lukuina/ lihavuuden-yleisyys-suomessa. 2. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. World Health Organ Tech Rep Ser 2000;894:i-xii,1 253. 3. NCD Risk Factor Collaboration (NCD- RisC). Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19.2 million participants. Lancet 2016;387:1377 96. 4. Liem ET, van Buuren S, Sauer PJJ, ym. Growth during infancy and childhood, and adiposity at age 16 years: ages 2 to 7 years are pivotal. J Pediatr 2013;162:287 92. 5. Martin PMV, Martin-Granel E. 2,500-year evolution of the term epidemic. Emerg Infect Dis 2006;12:976 80. 6. Rössner S. Kan fetma vara en infektionssjukdom? Läkartidningen 2005;102:1896 8. 7. Mitra AK, Clarke K. Viral obesity: fact or fiction? Obes Rev 2010;11:289 96. 8. Genoni G, Prodam F, Marolda A, ym. Obesity and infection: two sides of one coin. Eur J Pediatr 2014;173:25 32. 9. Ponterio E, Cangemi R, Mariani S, ym. Adenovirus 36 DNA in human adipose tissue. Int J Obes (Lond) 2015;39:1761 4. 10. Goossens VJ, dejager SA, Grauls GE, ym. Lack of evidence for the role of human adenovirus-36 in obesity in a European cohort. Obesity (Silver Spring) 2011;19:220 1. 11. Atkinson RL, Dhurandhar NV, Allison DB, ym. Human adenovirus-36 is associated with increased body weight and paradoxical reduction of serum lipids. Int J Obes (Lond) 2005;29:281 6. 12. Xu MY, Cao B, Wang DF, ym. Human adeno virus 36 infection increased the risk of obesity: a meta-analysis update. Medicine (Baltimore) 2015;94:e2357. 13. Ouwehand AC, Salminen S, Arvola T, ym. Microbiota composition of the intestinal mucosa: association with fecal microbiota? Microbiol Immunol 2004;48:497 500. 14. Rautava S. Lapsen varhaisen mikrobikontaktin terveysvaikutukset. Duodecim 2015;131:2099 106. 15. Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature 2006;444: 1022 3. 16. Kalliomäki M, Collado MC, Salminen S, Isolauri E. Early differences in fecal microbiota composition in children may predict overweight. Am J Clin Nutr 2008;87: 534 8. 17. Tremaroli V, Karlsson F, Werling M, ym. Roux-en-Y gastric bypass and vertical banded gastroplasty induce long-term changes on the human gut microbiome contributing to fat mass regulation. Cell Metab 2015;22:228 38. 18. Collado MC, Isolauri E, Laitinen K, Salminen S. Distinct composition of gut microbiota during pregnancy in overweight and normal-weight women. Am J Clin Nutr 2008;:894 9. 19. Cabrera-Rubio R, Collado MC, Laitinen K, ym. The human milk microbiome changes over lactation and is shaped by maternal weight and mode of delivery. Am J Clin Nutr 2012;96:544 51. 20. Caesar R, Tremaroli V, Kovatcheva- Datchary P, ym. Crosstalk between gut microbiota and dietary lipids aggravates WAT inflammation through TLR signaling. Cell Metab 2015;22:658 68. 21. Sonnenburg ED, Smits SA, Tikhonov M, ym. Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations. Nature 2016;529:212 5. 22. Isolauri E, Rautava S, Collado MC, Salminen S. Early microbe contact in defining child metabolic health and obesity risk. Kirjassa: Green LR, Hester RL, toim. Parental obesity: intergenerational programming and consequences. Physiology in health and disease. New York: Springer- Verlag 2016. 23. Luoto R, Kalliomäki M, Laitinen K, Isolauri E. The impact of perinatal probiotic intervention on the development of overweight and obesity: follow-up study from birth to 10 years. Int J Obes (Lond) 2010;34:1531 7. 24. Ilmonen J, Isolauri E, Poussa T, Laitinen K. Impact of dietary counselling and probiotic intervention on maternal anthropometric measurements during and after pregnancy: a randomized placebocontrolled trial. Clin Nutr 2011;30:156 64. 25. Rautava S, Collado MC, Salminen S, Isolauri E. Probiotics modulate hostmicrobe interaction in the placenta and fetal gut: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neonatology 2012;102:178 84. 26. von Mutius E. The microbial environment and its influence on asthma prevention in early life. J Allergy Clin Immunol 2016;137:680 9. 27. Nermes M, Endo A, Aarnio J, ym. Furry pets modulate gut microbiota composition in infants at risk for allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2015;136:16 90. 28. Bäckhed F, Ding H, Wang T, ym. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:15718 23. 29. Ley RE, Bäckhed F, Turnbaugh P, ym. Obesity alters gut microbial ecology. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:11070 5. 30. Cani PD, Neyrinck AM, Fava F, ym. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia. Diabetologia 2007;50:2374 83. 31. Alang N, Kelly CR. Weight gain after fecal microbiota transplantation. Open Forum Infect Dis 2015;2:ofv004. 32. Shin NR, Whon TW, Bae JW. Proteobacteria: microbial signature of dysbiosis in gut microbiota. Trends Biotechnol 2015;33: 496 503. 33. Zhao L. The gut microbiota and obesity: from correlation to causality. Nat Rev Microbiol 2013;11:639 47. 34. Subramanian S, Huq S, Yatsunenko T, ym. Persistent gut microbiota immaturity in malnourished Bangladeshi children. Nature 2014;510:417 21. 35. Subramanian S, Blanton LV, Frese SA, ym. Cultivating healthy growth and nutrition through the gut microbiota. Cell 2015;161:36 48. 36. Dogra S, Sakwinska O, Soh SE, ym. Dynamics of infant gut microbiota are influenced by delivery mode and gestational duration and are associated with subsequent adiposity. MBio 2015;6:e02419 14. 37. Hu J, Nomura Y, Bashir A, ym. Diversified microbiota of meconium is affected by maternal diabetes status. PLoS One 2013;8:e78257. 38. Cunnington AJ, Sim K, Deierl A, ym. Vaginal seeding of infants born by caesarean section. BMJ 2016;352:i227. 39. Mäkelä PH. Muutakin kuin Kochin postulaatit. Robert Koch 1843 1910. Duodecim 1993;109:2137 43. 40. Hill AB. The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med 1965;58:295 300. 41. Evans AS. Causation and disease: the Henle-Koch postulates revisited. Yale J Biol Med 1976;49:175 95. 42. Koren O, Goodrich JK, Cullender TC, ym. Host remodeling of the gut microbiome and metabolic changes during pregnancy. Cell 2012;150:470 80. 1661 Voiko lihavuus olla infektiotauti?