Milloin Papa, milloin HPV-näyte? Pekka Nieminen Dos. os.ylil. HYKS Naistensairaala, Jorvi

Milloin Papa, milloin HPV-näyte? Pekka Nieminen Dos. os.ylil. HYKS Naistensairaala, Jorvi

Papan käyttö Organisoidussa seulonnassa Spontaani/opportunistisessa seulonnassa Diagnostiikassa Hoidon seurannassa

Vuosittain n. 500 000 papaa 200 000 organisoidussa seulonnassa 300 000 muita

Mitä ollaan saatu aikaan? Aloitettu -60 luvulla Lähes 50 vuotta jatkunut 80% vähennys insidenssissä ja mortaliteetissa Alle 40-vuotiailla insidenssi noussut viim. 10 v. aikana Osallistuminen vähentynyt, nyt ~72%

Incidence

Mortality

A case-control study on the impact of organised (OMS) and spontaneous (SPS) screening on cervix cancer risk (Nieminen et al. 1999) Type of activity Cases Controls OR 95% CI or risk factor N N Model I OMS SPS No No 33 142 1.00. -. Yes No 20 228 0.25 0.13-0.48 No Yes 32 171 0.57 0.30-1.06 Yes Yes 62 557 0.27 1 0.15-0.49 1

Miten HPV liittyy kohdunkaulansyövän torjuntaan? Pitkittyvä papilloomavirusinfektio (HPV) voi johtaa esiasteiden ja myöhemmin syövän kehittymiseen Muita riskitekijöitä mm. tupakointi, muut gynekologiset infektiot kuten klamydia HPV-testillä voidaan tunnistaa tärkeimpien onkogeenisten virustyyppien läsnäolo tutkittavissa soluissa/kudoksissa Joku näistä läsnä lähes kaikissa kohdunkaulan syöpänäytteissä tai vahvoissa esiasteissa

HPV-testin käyttömahdollisuudet 1. Ensisijaisena seulontatestinä 2. Varmistustestinä (triage) epäselvän Papalöydöksen yhteydessä 3. Esiasteen hoidon jälkeisessä seurannassa Taustalla ajatus, että jos syövän synnylle olennainen virus löydetään, löydetään myös merkittävät esiasteet ja syövät

HPV-testi papan triagena Käypä Hoito suositus vuodelta 2006 EI suosittele triage-käyttöä HPV testille Nyt käynnissä KH-suosituksen päivitys, jossa todennäköisesti uudenlainen kannanotto

HPV-testi ASC-US-muutosten seurannassa Joissakin maissa suuren riskin HPV-DNAhybridisaatiotestiä käytetään ASC-USlöydösten jatkotutkimuksena CIN 2 - tasoisten ja sitä vaikeampien muutosten löytämiseksi. Tämän menetelmän herkkyys on hyvä mutta tarkkuus vain kohtalainen. Valtaosa (50-70%) ASC-US-löydöksistä on joka tapauksessa hrhpv-positiivisia.

Meta-analyysi HPV testin käytöstä ASC-US selvittelyssä Triage of ASCUS ratio of sensitivity (HC2/cytology) Ratio (95% CI) Triage of ASCUS ratio of specificity (HC2/cytology) Ratio (95% CI) Manos, 1999 1.17 (1.00,1.38) Manos, 1999 1.01 (0.94,1.08) Bergeron, 2000 1.25 (0.78,2.01) Bergeron, 2000 0.86 (0.70,1.05) Lytwyn, 2000 1.20 (0.59,2.45) Lytwyn, 2000 1.12 (0.81,1.56) Morin, 2001 1.21 (0.89,1.66) Morin, 2001 1.18 (1.06,1.31) Solomon, 2001 1.13 (1.07,1.19) Solomon, 2001 1.08 (1.01,1.16) Kulasingam, 2002 1.15 (0.89,1.48) Kulasingam, 2002 0.76 (0.66,0.88) Overall (95% CI) 1.14 (1.08,1.20) Overall (95% CI) 0.99 (0.89,1.11).3.5 1 2 3 Sensitivity ratio.1.3.5 1 2 3 Specificity ratio

Positiivinen HPV-DNA-testitulos ei sellaisenaan korvaa kolposkopiaa ja histologisesta tutkimuksesta saatavaa tietoa, joten positiivisen tuloksen saaneiden jatkotutkimuksena tehdään kolposkopia. Negatiivisen HPV-DNA-testituloksen ASC-USlöydöksen yhteydessä katsotaan parantavan sytologisen löydöksen negatiivista ennustearvoa CIN 2 -tasoisten ja sitä vaikeampien histologisten löydösten suhteen ja vähentävän näiden potilaiden turhaa seurantaa Vaikka HPV-DNA-testin tulos on negatiivinen, on irtosolunäyte kuitenkin otettava uudelleen 12 kuukauden kuluttua.

HPV-DNA-testauksesta julkaistujen tutkimusten rajoituksia Sytologisten ASC-US-löydösten esiintyvyys vaihtelee huomattavasti eri maissa (suuri mm. Yhdysvalloissa), jolloin myös ASC-US-löydöksiin liittyvien HPV-DNA-positiivisten osuus vaihtelee näissä valikoituja potilasaineistoja käyttäneissä tutkimuksissa Suomessa ASC-US-löydösten ja kolposkopioiden prevalenssi on pienempi (Joukkotarkastusrekisteri) kuin maissa, joissa edellä mainitut tutkimukset on tehty. Vaihtelu kuitenkin suurta, 3-18% seulontalabroissa.

LSIL- muutokset Lähes kaikki LSIL-muutokset ovat suuren riskin HPV-DNA-positiivisia, ja HPV-DNAtestin tarkkuus on huonompi kuin toistetun sytologisen tutkimuksen.

Meta-analyysi HPV-testin käytöstä LSIL selvittelyssä Triage of LSIL ratio of sensitivity (HC2/cytology) Ratio (95% CI) Triage of LSIL ratio of specificity (HC2/cytology) Ratio (95% CI) Bergeron, 2000 0.93 (0.80,1.07) Bergeron, 2000 0.97 (0.79,1.17) Lytwyn, 2000 3.00 (0.61,14.86) Lytwyn, 2000 0.49 (0.22,1.07) Kulasingam, 2002 1.30 (1.05,1.60) Kulasingam, 2002 0.29 (0.19,0.42) Sherman, 2002 1.05 (1.01,1.10) Sherman, 2002 0.82 (0.66,1.01) Overall (95% CI) 1.07 (0.92,1.25) Overall (95% CI) 0.60 (0.36,0.99).3.5 1 2 3 Sensitivity ratio.1.3.5 1 2 3 Specificity ratio

HPV-testin käyttö hoidetun CIN-muutoksen seurannassa HPV-testi saattaa olla hyödyllinen kohdunkaulan hoidetun CIN-muutoksen uusiutumisen havaitsemisessa Kohdunkaulan CIN-muutosten takia hoidettuja potilaita on eri tutkimuksissa (retrospektiivisia ja prospektiivisia) seurattu HPV-testauksella. HPV-testin herkkyys histologisesti varmistettujen residiivien suhteen on ollut lähes kaikissa 100 %, ja tarkkuus on vaihdellut eri tutkimuksissa välillä 44 95 %.

HPV testin käyttö hoidon seurannassa Prediction of failure HPV/Cytology Elfgren, 1996 Chua, 1997 Nagai, 2000 Jain, 2001 Nobbenhuis, 2001 P araskevaidis, 2001 Bekkers, 2002 Bar-Am, 2003 Zielinski, 2003 Combined.33.5.67 1 1.5 2 3 Sensitivity ratio

Meta-analyysin mukaan onnistuneen hoidon jälkeen HPV-positiivisia on ollut 16 % ja epäonnistuneen hoidon jälkeen 83 %. HPV-testin positiivisuus näillä potilailla on osoittanut hoidon epäonnistumisen niissäkin tapauksissa, joissa irtosolunäyte on ollut normaali. HPV-testaus näyttäisi olevan hyödyllinen yhdistettynä sytologiseen seurantaan potilailla, joilla on hoidettu CIN-muutos. Suomalaisesta aineistosta tehty tutkimus on käynnissä. Satunnaistetut tutkimukset tästä ovat tarpeen.

HPV-testaus primaariseulonnassa Kohdunkaulan syöpää ehkäisevässä seulontaohjelmassa HPV-seulontaan satunnaistettu Uudellamaalla noin 100,000 naista. HPV-testin soveltuvuus Suomen seulontaohjelmaan, sekä HPV-seulonnan vaikuttavuus kohdunkaulan syöpään perinteiseen papaan verrattuna Parhaillaan raportoidaan kolmen vuoden (2003-2005) seulontatuloksia, sekä CIN3+ seuranta ensimmäiseltä seulontakierrokselta vuoden vuoden 2007 loppuun Kotona otettavaa HPV-näytettä (self-sampling) koskeva kokeilu Espoossa v. 2008 alkaen

Primaari HPV-seulonta kaavakuvana Näytteenotto Laboratorio Otetaan irtosolunäyte: Papa- ja HPV-näyte Ensisijaisesti tehdään HPV-testi Papa-näyte värjätään ja peitellään HPV-testi NEGATIIVINEN HPV-testi POSITIVINEN Papaa ei analysoida, valmistettu lasi varastoidaan tavalliseen tapaan PAPA ANALYSOIDAAN eli tehdään Papa-testi (Papa-koe) Kutsu uuteen seulontaan tavalliseen tapaan 5 vuoden kuluttua Solumuutos: Jatko riippuu muutoksesta, kuten perinteisessä haarassa Ei solumuutosta: Kontrolli 1 vuoden kuluttua (Papa- ja HPV-näyte)

HPV-screening trial in Finland: Trial monitoring data in 2003-2005 HPV screening Conventional screening Invited 54169 54175 Attended 35799 35457 Attn. rate 66% 66% HPV-test 33100 (92.5%) 25 (0.1%) Cytology 2699 (7.5%) 35432 (99.9%)

Frequency of recommendations for intensified screening (Leinonen et al. JNCI 2009) 2581 recommendations in the HPV arm, 2340 in the conventional arm 9% more recommendations in the HPV arm overall (95% CI 3-15%) From age 40 onwards, rate was constantly lower in HPV arm The rate was modified by age in both arms (p-value for age, and for the interaction term age x arm < 0.001)

Frequency of referral to colposcopy (Leinonen et al. JNCI 2009) Rate of referral was 1.2% overall, no difference between arms (RR 1.00; 95% CI 0.87-1.14) Among women < 35 years, slightly more referrals in the HPV arm? P-value for age < 0.001, no systematic interaction over age

Age-specific CIN1+ lesions, 37% more CIN 1+ 1,8 % 1,6 % 1,4 % 1,2 % 1,0 % 0,8 % 0,6 % 0,4 % 0,2 % 0,0 % 25 30 35 40 45 50 55 60 65 All HPV arm Conv.arm HPV arm vs. Conv.arm RR 1.37 (95% CI: 1.11-1.69) p-value for age < 0.001, for the interaction term 0.8629

Age-specific CIN3+ lesions, 22% more 0,30 % 0,25 % 0,20 % CIN 3+ 0,15 % 0,10 % 0,05 % HPV arm Pap arm 0,00 % 25 30 35 40 45 50 55 60 65 All HPV vs. Pap arm RR 1.22 (95% CI: 0.78-1.92) p-value for age =0.001, for interaction term 1.00

Specificity Specificity of HPV testing with cytology triage was almost equal to that of cytological screening in all ages, 99.4% vs. 99.2% for CIN 1+, when referral was used as the criterion Specificity interacted with age and was slightly higher for the HPV arm in ages >35 years (tested with false positivity rate: p< 0.01) Specificity of sole HPV DNA test in all age groups was 93.2%, almost the same as that for conventional cytology if a recommendation for intensified screening was the cut-off criterion A magnitude lower that that for HPV+cyto triage, or for conventional cyto using referral as the standard cut-off

Primaari HPV-seulonta ja sytologia triage Syöpärekisteripohjainen seuranta Vuodet 2003-2007 Kaikki CIN 3+ tapaukset Edellinen tutkimus seulontarekisteripohjainen Seuranta-aikana CIN 1 ja 2 voi muuttua CIN 3+ tasolle Maksimi seuranta-aika 5 vuotta

Vertailu muihin tutkimuksiin Primaari HPV-seulonta todennäköisesti parantaa seulonnan syöpävaikutusta papaseulontaan verrattuna Testinegatiivisilla CIN3+ ilmaantuvuus n. 70% pienempi kuin papaseulonnassa (Dillner ym., BMJ 2008) Ensimmäisellä kierroksella suurentunut CIN3+ löydösmäärä, vastaavasti toisella seulontakierroksella noin 50% pienempi kuin papaseulonnassa (Naucler et al., NEJM 2008; Bulkmans et al., Lancet 2008) Sankaranarayanan et al. (NEJM 2009): yhden HPVtestin jälkeen levinneiden CxCa syöpien insidenssi sekä mortaliteetti pienentynyt (ero sytologiaan tai visual inspection seulontaan)

Kohdunkaulan vahvan esiasteen tai syövän (CIN3+) ilmaantuvuus seulonnan jälkeen (Dillner ym., BMJ 2008)

Self-sampling kokeilu Espoossa 2008-2009 Pilottitutkimus rutiiniseulonnan piirissä, jossa espoolaisille seulontakutsuun vastaamattomille naisille lähetetään testipaketti, jolla näytteenotto laboratoriossa tapahtuvaa HPVtestiä varten voidaan tehdä kotona. Vertailuryhmälle lähetetään nykyisten suositusten mukainen uusintakutsu kirjeitse. Tavoitteet 1) Pääasiallisena tavoitteena on selvittää, nouseeko seulonnan peittävyys uuden kotona tehtävän HPV-testin avulla verrattuna nykyisin suositeltuun kirjeitse lähetettävään uusintakutsuun. 2) Miten kyseinen kotitesti-paketti toimii, ja miten se otetaan vastaan. 3) Jatkossa selvitetään myös löydökset; onko seulonnan ulkopuolelle jättäytyneillä naisilla enemmän hrhpv-infektioita ja CIN2+ löydöksiä kuin seulontaan osallistuvilla.

Alustavia tuloksia Vuonna 2008 kutsuttuja 12706 Osallistui 8131 (64 %) Osallistumattomia 4575 poissuljettiin 411, tutkimukseen 4164 Self-sampling testi lähetettiin 1133 Osallistui 314 (28 %) Kirjallinen uusintakutsu lähetettiin 3031 osallistui 787 ( 26 %)

KH-suositus 2010, ehdotus Seulonta Kohdunkaulan syöpää ehkäisevä seulonta on perustunut syövästä tai sen esiasteesta peräisin olevien solujen toteamiseen gynekologisesta irtosolunäytteessä (Papa-näyte). Suomessa kuntien tulee järjestää kohdunkaulan syöpää ehkäisevää seulontaa 30 60-vuotiaille naisille viiden vuoden välein Seulontojen organisointi ja tarkka määrittely tulisi jatkossa kokomaassa keskittää. Nykyinen puhdas kuntakohtainen päätösvalta on johtanut joissakin tapauksissa ongelmiin ja huonoon laatuun (ref). Organisointi käsittää mm: Kohderyhmien määrittelyn, kutsumenettelyn, seulontamenetelmien määrittelyn sisältäen seulontayksikön toiminnan ja seulontatestin laatumäärittelyn (sisältäen kaikki EU:n laadunvarmistusohjeiden (guidelines) määritelmät), testipositiivisuuden määrittelyn, jatkotutkimusten kriteerien määrittelyn, raportointikriteerit ja menetelmät. fail-safe

Eräissä kunnissa seulotaan myös 25- tai 65-vuotiaita. Nykyisten ikäryhmäinsidenssianalyysien perusteella seulontaiän varhaistaminen viidellä vuodella saattaisi olla hyödyllistä. Tällöin seulonta alkaisi 25-vuotiaista koko maassa. Vielä varhaisempi seulontojen aloittaminen ei ole järkevää. Kun tulokset ovat normaalit, suositellaan seulontaa viiden vuoden välein. Riskiryhmäseulontaan voidaan kutsua vuoden välein Papa-kokeessa todettujen hyvänlaatuisten muutosten (tulehdus- ja reaktiiviset muutokset, lievä epäily HPV-infektiosta tai epäkypsä metaplasia) perusteella. HPV-positiivisuus primaariseulonnassa aiheuttaa vastaavan riskiryhmäseulontaan kuulumisen, kuin jos triage Papa on normaali tai kuten yllä (ASC-US).

Jos naisella on ennen kohdunpoistoa hoidettu CIN, on seulonnassa tärkeää käydä kohonneen emättimen ja ulkosynnyttimien syövän riskin takia. Seulonnan hyödyistä naisille, joille on tehty kohdunpoisto hyvänlaatuisen muutoksen takia, ei ole näyttöä. Jos on tehty vain kohdunrungon poisto eli kohdunkaula on jäljellä, suositellaan osallistumista normaaliin seulontaan

Uudet seulontatekniikat HPV-testi HPV-testillä tehtävä primaariseulonta, johon on liitetty HPV positiivisille naisille Papa-testillä tehtävä triage (eli jatkotutkimus), on Suomessa ja muissa maissa tehdyissä tutkimuksissa osoittautunut vähintään Papatestillä tehtävän seulonnan tasoiseksi. HPV-testillä tehtävä primaariseulonta, johon on liitetty Papa-testillä tehtävä triage HPV positiivisille naisille, voidaan ottaa käyttöön joukkotarkastuksissa (organisoidussa seulonnassa) asteittain Papatestillä tehtävän seulonnan sijaan. Kuntakohtainen päätös on mahdollinen. HPV testin käyttö 30- ja 25-vuotiailla on vielä erityisen tutkimuksen alla, koska tämän ikäisillä HPV-infektion esiintyvyys on suuri 15-25% ja hoidettavia esiasteita on vähän.

Käytettävän HPV-testin on täytettävä tietyt kriteerit, jotka on määritelty (IARC, WHO) HPV-testillä tutkitaan ns. korkean riskin HPV tyypit. HPV testiin käytetään kohdunkaulan irtosoluja kuten Papa-testiin. HPV-testi ja Papa-näyte otetaan samalla kertaa. HPV testin ollessa negatiivinen Papa-näytettä ei tutkita HPV testin ollessa positiivinen Papa-näyte tutkitaan. Jos Papa-testi on normaali/negatiivinen, kutsutaan seulottu nainen uuteen HPV-testiin uudelleen 1-2 vuoden kuluttua. Jos HPV testi on edelleen positiivinen, seulottava lähetetään kolposkopiaan. Jos Papa-testissä on muutoksia, toimitaan kuten pelkän Papa-testin ollessa kyseessä. Poikkeuksena edelliseen on 25 ja 30 vuotiaat. Tämän ikäisillä hrhpvtestitulos on usein positiivinen ( 25 vuotiaat 25% ja 30 vuotiaat 15%), jolloin tulee tarpeettoman paljon tihennetyn seulontavälin papoja

Seulonnan ulkopuolella otettavat papat Seulontatarkoituksessa ei Papa-koetta ole tarvetta tehdä ennen 25- vuoden ikää. Seulontaiän ylittäneille on syytä tehdä Papa-koe enintään viiden vuoden välein, erityisesti jos seulontahistorian aikana on hoidettu CIN-muutoksia. Näytteiden otto aloitetaan tarvittaessa noin 2 3 vuoden kuluttua yhdyntöjen aloittamisesta. Papa- tai HPV-näytteen otolle ennen 20 ikävuotta on kuitenkaan hyvin harvoin tarvetta. Näytteenottotaajuudessa huomioidaan yksilölliset riskitekijät, kuten tupakointi, partnereiden lukumäärä ja sukupuolitaudit sekä tarve gynekologiseen infektiodiagnostiikkaan. Näytteenottoväliksi 3-5 vuotta on kuitenkin yleensä riittävä. Papamuutosten seurannassa ja CIN hoitojen jälkeen näytteiden väli on lyhyempi, ks. erillinen ohjeistus.

HOITAMATTOMIEN SEURANTA LSIL/ASC-US, ei CIN löydöstä: papa 12+12 kk; ensimm. kontr-papan yht tarv. HPV: jos posit, säilyy kolposkopoijan seurannassa, muuten seuranta siirtyy avosektorille LSIL/ASC-US ja CIN1: ikärajoitukset pois, 12 kk kul papa+kolp; jos edelleen CIN1, 12 kk papa+kolp, jos ei CIN, norm papa-seur; jos tässä vielä CIN1, hoidet ASC-H/HSIL ja CIN1 6-12 kk kuluttua papa ja kolp (MUUTOS AIEMPAAN). Jos siinä CIN1, uusi kolp 12 kk kul, jos CIN 2+, hoito.