KLL Lymfosytoosin selvittely KLL:n seuranta ja hoito Hematologian alueellinen koulutuspäivä 14.4.2016 Anu Laasonen
www.hematology.fi KLL:n diagnostiikka, seuranta ja hoito-ohjeet löytyvät täältä: -> Hoito-ohjeet -> Veritaudit -> KLL
Lymfosytoosin selvittely KLL-diagnoosiin vaaditaan krooninen (>3kk) immunofenotyypiltään tyypillinen monoklonaalinen B-lymfosytoosi: 5x 10E9/l Vähäistä (<5-10 E9/l) tai <3kk lymfosytoosia ei tarvitse tutkia. Poikkeus: KLL:aan sopivat yleisoireet tai sytopeniat
Anamneesi Yleisoireet: kuumeilu, laihtuminen, yöhikoilu Suorituskyky Infektiot Tuberkuloosialtistus Vuoto-oireet Sukuanamneesi: lymfoproliferatiiviset sairaudet
Kliininen tutkimus: maksan ja pernan koko imusolmukestatus (iho: ihosyövät)
Laboratoriotutkimukset B-PVKT+TKD B-morfo Veren lymfosyyttien immunofenotyypitys CD19+, CD20+, CD23+ ja CD5+. B-solut ilmentävät heikosti pintaimmunoglobuliinia (joko kappa tai lambda). Tyypillistä on myös, että CD20 ja CD79b ilmentyvät heikosti ja että CD200 on positiivinen.
Muut tutkimukset Luuydinnäytteet Diagnoosivaiheessa luuydinnäytteet eivät yleensä ole tarpeen. Kuvantamistutkimukset harkinnan mukaan thoraxröntgen ja vatsan ultraäänitutkimus
Diagnoosi KLL:lle tyypillisiä klonaalisia B-lymfosyyttejä 5 x 10E9/l Jos potilaalla on luuydininfiltraatiosta johtuvia sytopenioita, voidaan dg asettaa ilman lymfosytoosia
Erotusdiagnoosi Pienilymfosyyttinen lymfooma (SLL) Sama sairaus, jos veressä ei ole klonaalisia lymfosyyttejä yli KLL:n raja arvon, eikä potilaalla ole sytopenioita Monoklonaalinen B-lymfosytoosi (MBL) Veressä klonaalisia, KLL-immunofenotyypin omaavia B-lymfosyyttejä < 5,0 x 109/L ei lymfadenopatiaa, organomegaliaa tai sytopenioita. Monoklonaalisen kloonin tulee olla stabiili 3 kk ajan.
Erotusdiagnoosi Prolymfosyyttileukemia Lähes samanlainen immunofenotyyppi, kuin KLL:ssa Veressä prolymfosyyttejä 55% Aggressiivisempi tauti Muut CD 5+ B-soluiset lymfoproliferatiiviset taudit: Manttelisolulymfooma pernan marginaalivyöhykkeen lymfooma Lymfoplasmasyyttinen lymfooma (Waldenströmin makroglobulinemia)
Familiaarinen KLL Noin 5%:lla KLL-potilaista on yksi tai useampia sukulaisia, joilla on KLL tai jokin muu lymfoproliferatiivinen sairaus. 1. asteen sukulaisilla 7x riski = 0.45% elämän aikana Ei eroa sporadisesta taudista kliinisesti tai ennusteen suhteen.
Seuranta (ennen / jälkeen hoitojen) Oireetonta tai vähäoireista tautia ei hoideta, koska hoidoista aiheutuisi enemmän haittaa kuin itse taudista. Liian varhaisen hoidonaloituksen ei ole todettu parantavan potilaan kokonaisennustetta. 1/3 ei tarvitse koskaan hoitoa. Varhaisen vaiheen potilaille pneumokokkikonjugaattirokote ja vuosittain influenssarokote
Seuranta Oireetonta ja pienimassaista (Binet A) KLL:aa seurataan avoterveydenhuollossa. Alkuun kontrolli esimerkiksi 3-4 kk kuluttua ja jos tilanne on rauhallinen, voi kontrollit harventaa 6-12 kk välein tapahtuvaksi. Jos tauti alkaa edetä, tulee seurantaa tihentää. Etenevä tai oireinen (Binet B tai C) vaatii tarkempaa seurantaa 2-4 kk välein hematologia konsultoiden avopuolella tai hematologiaan perehtyneen lääkärin toimesta.
Seuranta Kontrollikäynnin yhteydessä selvitetään aina yleisoireet infektioiden esiintyminen kliininen tutkimus (imusolmukkeet, perna, maksa) täydellinen verenkuva
Luokittelu: Binet >1cm imusolmukkeet palpoiden Binet luokka A B C Kliiniset löydökset Hb 100 g/l trombosyytit 100 x10e9/l suurentuneita imusolmukkeita enintään 2:lla alueella Hb 100 g/l tromb 100 x 10E9/l 3 tai enemmän affisioituneita imusolmukealueita Hb < 100 ja/ tai tromb < 100
Hoidon aloituksen indikaatiot - IWCLL suositus 1. Etenevä luuytimen toiminnan heikkeneminen: paheneva anemia ja/tai trombosytopenia 2. Huomattava splenomegalia perna ainakin 6 cm kylkikaaren alapuolelle etenevä tai oireinen splenomegalia 3. Huomattava lymfadenopatia imusolmukkeen läpimitta > 10 cm etenevä tai oireinen lymfadenopatia
Hoidon indikaatiot 4. Etenevä veren absoluuttinen lymfosytoosi yli 50% nousu 2 kk aikana tai lymfosyyttien määrän kaksinkertaistuminen 6 kk aikana Lähtötaso 30 x 10E9/l 5. Huonosti kortikosteroidille reagoiva AIHA tai ITP 6. Tautiin liittyvät yleisoireet tahaton laihtuminen (10% / 6kk) merkittävä väsymys selittämätön kuumeilu ( 38 astetta, 2 vko) huomattava yöhikoilu 1kk
Ennen hoitoa tutkittava aiempien lisäksi B- KLL-FISH ( myös ennen relapsin hoitoa) Vatsan UÄ ja THX Harkiten myös luuydinbipsia ja aspiraatti, etenkin, jos sytopenioita
Hoito: Fit, ei 17p- del. (eikä TP53-mut.) CLL8 tutkimus: FCR vs FC Tulokset 5.9 v kohdalla: 817 physically fit patients (aged 30 81 years) PFS: 57 vs 33 mo (p<0.001) PFS 69kk jos FCR:n jälkeen MRD negatiivinen OS: not reached vs 86 mo (p=0.001) (mediaaniseuranta 5.9 y) Rituksimabista OS ja PFS hyöty kaikissa sytogeneettisissa alaryhmissä (paitsi normal caryotype) Molemmissa ryhmissä paljon neutropeniaa ja infektioita 17p- 5 y PFS 15% vs 0% 5 y OS 36% vs 18%
PFS and OS in both treatment arms. Kirsten Fischer et al. Blood 2016;127:208-215 2016 by American Society of Hematology
Hoito: Fit, ei 17p- del. (eikä TP53-mut.) >65 vuotiaat CLL10 tutkimus: FCR vs R-bendamustiini (RB) 688 fit potilasta, ei 17p- Seuranta-aika 28 kk: 2v PFS 85 vs 78 % (P=0.04) <65v: not reached vs 37 kk (p=0,016) >65v: ei eroa FCR ryhmässä enemmän neutropeniaa ja infektioita 2v OS: ei eroa: 94 vs 95 %
Hoito fit, ei 17p- (eikä TP 53 mut) <65v FCR >65v: R-bendamustiini, vaihtoehto mm. FCR lite Molemmissa hoidoissa pneumocystis jirovecii profylaksi ja G-CSF tuki
Unfit CLL 11-tutkimus: 781 pt Klorambusiili: PFS 11 kk Rituksimabi klorambusiili: PFS 15 kk Obinututsumabi klorambusiili: 29 kk (p< 0.0001) Myös kuolleisuus merkitsevästi pienempi O-clb kuin clb Infuusioreaktioita O > R, samoin sytopenioita, mutta ei infektioita Ofatumumabi myös vaihtoehto (Ofa- clb parempi kuin clb) Suositus: CD-20- vasta-aine + klorambusiili
17p-, TP 53- mutaatio Aiemmilla hoidoilla heikot tulokset Merkittävä osa potilaista refraktaareja kemoimmunoterapialle / Varhaisia relapseja, jotka usein hoitoresistenttejä CD 52- vasta-aine alemtutsumabi +/- kortisoni A + HD metyyliprednisoloni: vasteita paljon, mutta PFS vain 18kk Paljon infektioita, mm CMV
Chronic lymphocytic leukemia: 2015 Update on diagnosis, risk stratification, and treatment American Journal of Hematology Volume 90, Issue 5, pages 446-460, 23 APR 2015 DOI: 10.1002/ajh.23979 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.23979/full#ajh23979-fig-0002
Ibrutinibi Brutonin tyrosiinikinaasi- inhibiittori, po Ensilinjassa iäkkäillä progression / kuoleman riski 84% pienempi kuin klorambusiililla (Resonate II) Rel / refr potilailla vasteet, PFS, OS ( 2v 98% vs 85%) erittäin merkittävästi parempia, kuin ofatumumabilla -> FDA:n ja EMA:n hyväksyntä Rel / refr 17p- - potilailla PFS 28 kk, mikä on parempi, kuin Kemoimmunoterapialla ensilinjassa!
Progression-free and Overall Survival. Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;371:213-223
Ibrutinibi Lymfosytoosi! (PR with lymphocytosis) Vaaratonta, erityisesti hyvän ennusteenpotilailla Ripuli, hypertensio, eteisvärinä, verenvuoto Odottaa Hilan hyväksyntää
Idelalisibi, po PI3k- estäjä (phosphatidylinositol 3-kinase) R-idelalisibi vs R rel / refr potilailla: Erittäin merkitsevästi parempi PFS ja merkitsevästi parempi OS -> FDA:n ja EMA:n hyväksyntä Tulokset samaa tasoa, kuin ibrutinibilla ja parempia, kuin millään aiemmalla hoidolla Lymfosytoosi, pneumonia, pneumoniitti, ripuli, maksa-arvojen nousu
BR+ idela (vas BR) pneumonia, pneumoniitti, CMV aktivaatio -> Idelalisibi pois ensilinjasta toistaiseksi
Muita pieniä molekyylejä tulossa Venetoklaksi, BCL2-estäjä (ABT-199) Aiheuttaa KLL-solun apoptoosin riippumatta TP53- tilanteesta Tuumorilyysi Akalabrutinibi, 2. polven Btk-estäjä SYK- inhibiittorit
Allogeeninen kantasolujensiirto Ainoa parantava, n 40-50% korkeimman riskin potilaista Korkeat riskit ( 20% kuolleisuus) Nuorehko hyväkuntoinen potilas, jolla sopiva luovuttaja EBMT suositus (vanhentunut?): 17p-deleetio / TP53-mutaatio Relapsi < 2 vuotta hoidon päättymisestä