Leukosyyttien merkitys yksilön infektiosuojan

Transkriptio

1 KATSAUS Tapio Nousiainen Lapsuusiän jälkeen suurin osa veren valkosoluista on neutrofiilisiä granulosyyttejä, joten leukopenian taustalla on useimmiten neutropenia ja vain harvoin lymfopenia. Infektiosuojan kannalta veren neutrofiilien määrällä ja neutropenian kehittymisnopeudella on keskeinen merkitys. Nopeasti ilmaantuvassa neutropeniassa infektioriski on usein suuri. Neutropenian syynä voi olla tällöin pahanlaatuinen veritauti, solunsalpaajahoito tai muu lääkitys. Krooninen idiopaattinen neutropenia on sekä lapsilla että aikuisilla tavallisin leukopenia syy. Kroonisessa neutropeniassa infektioalttius voi olla yllättävän vähäinen pienistä leukosyytti- ja neutrofiiliarvoista huolimatta. Leukopenian syy selviää useimmiten varsin vähäisillä tutkimuksilla. Anamneesin ja kliinisen tutkimuksen lisäksi oleellisia ovat täydellisen verenkuvan määritys, valkosolujen erittelylaskenta ja perifeerisen veren sivelynäytteen tutkiminen. Luuydintutkimus on usein tarpeen neutropenian etiologian selvittämiseksi. Leukosyyttien merkitys yksilön infektiosuojan kannalta on kaikille lääkäreille tuttu. Leukosyyttien kokonaismäärän lisäksi uudenaikaiset verenkuva-analysaattorit laskevat myös valkosolujen jakauman joko viisi- tai kolmiosaisena, ns.»minidiffinä» (Jansson 1996, Savolainen 1996). Poikkeavuudet viitearvoista on helppo todeta, koska analysaattori antaa niistä ilmoituksen. Verenkuva on eräs yleisimmin pyydetyistä laboratoriotutkimuksista (Jansson 1996). Vähemmän tuttua käytännön lääkärille voi olla poikkeavien tulosten tulkinta, jota eivät tee helpommaksi valkosolujen erittelylaskennan yhteydessä vaihtelevasti käytetyt termit neutrofiili, liuskatumainen neutrofiili, granulosyytti, absoluuttinen tai relatiivinen lymfo- tai neutropenia jne. Tässä katsauksessa käsitellään leukopenian tavallisimpia syitä ja käytännön näkökohtia tämän häiriön selvittelyssä. Leukosyyttien laskenta Veren leukosyyttien kokonaismäärä ja jakauma ovat iästä riippuvaisia. Vastasyntyneellä leukosyyttimäärä on suuri ja liuskatumaiset neutrofiilit ovat enemmistönä. Muutaman päivän kuluttua leukosyyttimäärä pienenee ja jakauma muuttuu lymfosyyttivoittoiseksi. Noin viiden ikävuoden jälkeen granulosyyttien osuus on jälleen vallitseva ja säilyy muuttumattomana sen jälkeen. Leukosyyttimäärän viitearvot ovat miehillä ja naisilla samat. Yli 65 vuoden iässä leukosyyttien kokonaismäärä voi jonkin verran pienentyä lähinnä lymfopenian takia. Leukosyyttien määrä ja jakauma vaihtelevat vuorokauden aikana elimistön kortisonipitoisuuden mukaan siten, että leukosyyttien ja neutrofiilien määrät ovat pienimmät aamulla ja lisääntyvät iltaa kohti. Veren leukosyyttien kokonaismäärä on aikuisella 4 10 x 10 9 /l. Valkosolujen erittelylaskennassa määritetään eri granulosyyttien (neutrofiiliset, eosinofiiliset ja basofiiliset granulosyytit), lymfosyyttien ja monosyyttien prosenttiset tai absoluuttiset osuudet. Neutrofiilisarjaan kuuluvat liuskatumaiset ja sauvatumaiset granulosyytit sekä niiden nuoruusmuodot. Mikroskooppisessa erittelylaskennassa (»käsidiffi») määritetään eri valkosolujen osuudet useimmiten prosentteina kokonaisleukosyyt- Duodecim 1998; 114:

2 timäärästä. Luotettavampi ja tuhansia soluja laskeva automaattilaite ilmoittaa kyseisten solujen absoluuttisen määrän (x 10 9 /l). Mikroskooppisen esittelylaskennan tulos voidaan muuttaa absoluuttiseksi arvoksi kertomalla leukosyyttien kokonaismäärä kyseisten solujen osuudella. Suomen sairaaloissa on siirrytty ilmoittamaan leukosyyttierittelyn tulokset pääasiallisesti absoluuttisina arvoina, mutta molempia tulostusmuotoja käytetään edelleen. Taulukossa 1 on esitetty leukosyyttien erittelylaskennan viitearvot suhteellisina ja absoluuttisina lukuina. Käytännössä leukosyyteistä yli 50 % on neutrofiileja ja vajaa puolet lymfosyyttejä. ssä riittääkin useimmiten kokonaisleukosyyttimäärän lisäksi neutrofiilien ja lymfosyyttien määrän huomiointi, koska muiden valkosolujen osuudet kokonaismäärästä ovat niin pienet, etteivät muutokset heijastu leukosyyttien kokonaismäärään. Neutropenia Neutrofiilit syntyvät luuytimessä noin kymmenen päivää kestävän myelopoieesin aikana. Veressä neutrofiilit jakaantuvat tasaisesti ns. kiertävään osaan ja verisuonten seinämiin tarttuneeseen ns. marginaaliseen osaan. Näiden kahden poolin välillä tapahtuu jatkuvaa vaihtoa. Verenkierrossa neutrofiilien elinaika on vain 6 8 tuntia. Luuydin muodostaa huomattavan neutrofiilivaraston, jossa kypsien neutrofiilien määrä on yli kymmenkertainen veren neutrofiilimäärään verrattuna. Infektion aikana nämä varastoneutrofiilit ovat mobilisoitavissa verenkiertoon. Neutropenialla tarkoitetaan veren neutrofiilien määrän vähenemistä alle ikää vastaavan viitearvon. Aikuisella neutropenian rajana on useimmiten pidetty arvoa 1.5 x 10 9 /l. Infektioalttius lisääntyy selvästi, kun neutrofiilimäärä on x 10 9 /l, ja erityisen suuri se on arvon ollessa alle 0.5 x 10 9 /l. Termiä agranulosytoosi käytetään hyvin pienistä neutrofiiliarvoista (< x 10 9 /l). Neutropeniaan liittyy etenkin bakteerija sieni-infektioiden lisääntynyt riski, ja infektioalttiuteen vaikuttaa neutrofiilimäärän lisäksi myös neutropenian kehitysnopeus ja kesto. Mitä nopeammin neutrofiilimäärä pienenee, sitä suurempi on infektioriski. Kroonisissa neutropenioissa T a u l u k k o 1. Veren leukosyyttien ja erittelylaskennan viitearvot (Dacie ja Lewis 1991). Ikä B-leuk L-Diffi Kokonaismäärä (x 10 9 /l) (%) (x 10 9 /l) Aikuiset 4 10 Neutrofiilit Lymfosyytit Monosyytit Eosinofiilit Basofiilit Vastasyntyneet 9 38 Neutrofiilit 5 13 Lymfosyytit Monosyytit Eosinofiilit Basofiilit Lapset, 6 v 5 14 Neutrofiilit Lymfosyytit Monosyytit Eosinofiilit Basofiilit potilailla voi olla yllättävän vähän infektioita pienistä neutrofiiliarvoista huolimatta. Neutropenian syy voi olla 1) neutrofiilien vähentynyt tuotanto luuytimessä esimerkiksi luuydintä infiltroivan sairauden, aplastisen anemian, solunsalpaajahoidon tms. pohjalta tai 2) neutrofiilien lisääntynyt kulutus tai epänormaali kertyminen kudokseen esimerkiksi infektion aikana, vasta-ainevälitteisesti tai splenomegalian vuoksi. Myös näiden mekanismien yhdistelmä on mahdollinen, eikä kaikkien neutropenioiden syntytapaa tunneta. Koska neutropenian taustalla oleva patofysiologinen mekanismi ei aina ole tiedossa, esitetään neutropenian syyt kirjallisuudessa useimmiten etiologisen tekijän tai syynä olevan kliinisen tilan mukaisesti jaoteltuna (Pelliniemi 1996). Neutropenian tavallisimpia syitä on lueteltu taulukossa 2. Infektioihin liittyvä neutropenia. Neutropenia voi liittyä sekä bakteeri- että virusinfektioihin. Vaikeisiin septisiin infektioihin liittyvän neutropenian taustalla on tällöin neutrofiilien lisääntynyt kulutus. Neutropenian kehittyminen tällai T. Nousiainen

3 T a u l u k k o 2. Neutropenian syyt. Infektiot Bakteeri-infektiot: vaikea sepsis, miliaarituberkuloosi, salmonelloosit, jänisrutto Virusinfektiot: parvorokko, tuhkarokko, vihurirokko, influessa, hepatiitit, HIV Parasiitit: malaria Lääkkeet Solunsalpaajat Satunnaisesti neutropeniaa aiheuttavat lääkkeet Hematologisten tautien yhteydessä Akuutti leukemia ja muu luuydintä infiltroiva tauti Aplastinen anemia Myelodysplastinen syndrooma Megaloblastinen anemia Hypersplenismi (Feltyn syndrooma) LGL-leukemia Immuunineutropenia Primaarinen autoimmuunineutropenia Sekundaarinen autoimmuunineutropenia LED, nivelreuma, Feltyn syndrooma, isoimmuunineutropenia Krooninen idiopaattinen neutropenia Synnynnäiset ja periytyvät neutropeniat Syklinen neutropenia Kostmannin neutropenia Schwachmannin oireyhtymä Synnynnäinen dyskeratoosi Hius-rustohypoplasia LGL-leukemia = suurten granulaaristen lymfosyyttien leukemia sissa tilanteissa edellyttää kuitenkin usein samanaikaista neutrofiilien tuotantohäiriötä. Tällainen on mahdollista esimerkiksi aliravitsemustiloissa ja alkoholisteilla. Vastasyntyneiden septisiin infektioihin voi liittyä vaikea neutropenia lisääntyneen neutrofiilinkulutuksen ja luuytimen vähäisten neutrofiilivarastojen vuoksi. Virusinfektioihin liittyvää neutropeniaa tavataan etenkin lapsilla. Tavallisimmat virusinfektiot ovat parvorokko, tuhkarokko, vihurirokko, RS-virusinfektiot ja influenssa. Neutropenia ilmaantuu tällöin ensimmäisten tunnin kuluessa infektiosta, ja se kestää 3 8 päivää. Virusinfektioiden yhteydessä esiintyvään neutropeniaan ei yleensä liity vaikeita sekundaari-infektioita (Boxer ja Blackwood 1996). Myös hepatiittivirusinfektioihin voi liittyä ohimenevää neutropeniaa kuten myös sellaisiin kroonisiin infektioihin, joihin liittyy splenomegalia. Lääkkeet. Jokseenkin kaikki solunsalpaajat aiheuttavat annoksesta riippuvalla tavalla neutropeniaa. On hyvä muistaa, että myös autoimmuunisairauksien hoidossa käytetyt solunsalpaajat, kuten metotreksaatti ja atsatiopriini, voivat aiheuttaa vaikeita, jopa fataaleja neutropenioita. Pienimmät leukosyyttiarvot todetaan tavallisesti päivän kuluttua solunsalpaajahoidosta, ja leukopenia korjaantuu potilaan luuydinreservien mukaan usein muutaman päivän tai viimeistään viikon kuluttua. Neutropenia ja agranulosytoosi ovat olleet lääkkeiden pelätyimpiä haittavaikutuksia. Lääkkeet voivat aiheuttaa neutropeniaa vaurioittamalla suoraan luuydinsoluja, laukaisemalla vasta-ainevälitteisen reaktion tai näiden yhdistelmällä. Usein kyseessä on idiosynkrastinen reaktio tai edellä mainittujen mekanismien yhdistelmä. Neutropeniaa aiheuttavien lääkkeiden luettelo on pitkä (taulukko 3). Ensimmäinen lääkeagranulosytoosi yhdistettiin aminopyriinin käyttöön. Myös muut särkylääkkeet ovat olleet yleisiä agranulosytoosin aiheuttajia. Aminopyriiniä rakenteellisesti muistuttava oksifenbutatsoni on poistettu käytöstä, ja fenyylibutatsonivalmisteita on Suomessa käytössä enää yksi luvun alkupuoliskolla tehdyssä suomalaisessa tutkimuksessa tyreostaatit metimatsoli ja karbimatsoli olivat tavallisimmat agranulosytoosin aiheuttajat (Soppi ym. 1986). Psyykenlääkkeet ovat myös aiheuttaneet yleisesti leukopeniaa ja agranulosytoosia. Neuroleptit aiheuttavat lievää leukopeniaa varsin usein, jopa kolmannekselle potilaista. Syyksi katsotaan suora myelopoieesiin kohdistuva toksinen vaikutus, joka ilmaantuu hitaasti kuukausien kuluessa. Lääkityksen lopettamisen jälkeen neutropenian korjaantuminen voi myös viedä viikkoja. Nykyisin tavallisin agranulosytoosin aiheuttaja on vaikean skitsofrenian hoitoon tarkoitettu klotsapiini. Sen aiheuttaman agranulosytoosin syntymekanismia ei tiedetä tarkasti. Agranulosytoosi ilmaantuu ensimmäisten kolmen käyttökuukauden aikana, ja sitä esiintyy noin 0.5 %:lla käyttäjistä. Vuosina ilmoitettiin Lääkelaitoksen haittavaikutusrekisteriin 44 lääkkeen aiheuttamaa leukopeniaa, 173 granulosytopeniaa ja 117 agranulosytoosia. Agranulosytooseista klotsapiinin ai- 1197

4 T a u l u k k o 3. Neutropeniaa aiheuttavia lääkkeitä. Analgeetit ja tulehduskipulääkkeet Aminopyriini, fenyylibutatsoni, indometasiini, metamitsoli Psyykenlääkkeet Klotsapiini, mianseriini, klooripromatsiini, doksepiini, imipramiini Epilepsialääkkeet Karbamatsepiini, fenytoiini Tyreostaatit Metimatsoli, karbimatsoli Antibiootit Sulfonamidit, sulfonamidi-trimetopriimi, sulfasalatsiini, klindamysiini, kefalosporiinit, kloramfenikoli Muita Allopurinoli, ranitidiini, kulta, tiklopidiini heuttamia oli 30. Muut yleisimmät agranulosytoosin aiheuttajat olivat mianseriini (n = 18), karbimatsoli (11), salatsopyriini (10), metamitsolin ja pitofenonin yhdistelmä (Litalgin) (6), sulfatrimetopriimi (6) ja allopurinoli (5). Lääkkeen aiheuttama agranulosytoosi on edelleen vakava tila, agranulosytoosipotilaista seitsemän menehtyi. Sen sijaan klotsapiinin käyttäjistä, joiden neutrofiiliarvoja säännöllisesti seurataan, ei yksikään kuollut agranulosytoosiin. Lääkkeen aiheuttama agranulosytoosi korjaantuu 2 3 viikon kuluttua lääkityksen lopettamisen jälkeen. Luuytimen elpymistä voidaan mahdollisesti jouduttaa valkosolukasvutekijöillä. Neutropenia muun veritaudin yhteydessä. Veritautien yhteydessä leukopenia todetaan tavallisesti muiden solupuutosten ohella. Akuutissa leukemiassa kolmasosa potilaista on diagnoosivaiheessa leukopeenisiä. Epäilyn pahanlaatuisesta veritaudista herättää tällöin pansytopenia ja epäilylle antaa tukea valkosolujen erittelylaskennassa todettavat leukeemiset blastit, joita esiintyy noin 90 %:lla potilaista. Myös muut luuydintä infiltroivat taudit, aplastinen anemia ja myelodysplastiset syndroomat aiheuttavat leukopeniaa. Leukopenia yksinomaisena löydöksenä ilman anemiaa tai trombosytopeniaa on näissä tiloissa kuitenkin harvinainen. B 12 -vitamiinin ja foolihapon puutosta potevilla todetaan anemian ohella usein myös leukopeniaa ja trombosytopeniaa. Hypersplenismi on termi, jota on käytetty sekä suurentuneen että»liikatoimivan» pernan synonyyminä. Nivelreumaan liittyvää tilaa, johon liittyy neutropenia ja kookas perna kutsutaan Feltyn syndroomaksi. Se todetaan alle 1 %:lla reumapotilaista (Rashba ym. 1996). Feltyn syndroomassa on usein todettu myös neutrofiilivasta-aineita. LGL-leukemia on kroonisiin lymfoproliferatiivisiin sairauksiin kuuluva tila, joka kuvattiin ensimmäisen kerran v (McKenna 1978). Kyseessä on suurten granulaisten lymfosyyttien (LGL-solujen) klonaalinen proliferaatio luuytimessä, ja syndroomalle on tyypillistä jokin solupuutos, joista neutropenia on tavallisin (McKenna ym. 1978, Loughran ja Starkebaum 1987). LGL-solut ovat immunofenotyypiltään estäjä-tlymfosyyttejä (CD3+, CD8+, CD57+). Monella potilaalla on myös nivelreuma, ja on esitetty, että osalla Feltyn syndroomaa potevista olisi itse asiassa LGL-leukemia. Tämän tueksi on katsottu mm. DR4-genotyypin yleisyys molemmissa taudeissa (Starkebaum ym. 1997). Nimestään huolimatta LGL-leukemiaan ei useinkaan liity leukosytoosia, vaan leukopenia ja neutropenia. Veren leukosyyteistä suurin osa on suuria granulaisia lymfosyyttejä, jotka on helppo tunnistaa perifeerisen veren sivelyvalmisteesta ja joiden immunofenotyyppi voidaan todeta virtaussytometrisesti. Solujen klonaalisuus voidaan varmistaa T-solureseptorigeenien uudelleenjärjestymän osoittamisella. Sairauden kulku on usein hyvänlaatuinen. Bakteeri-infektiot ja erilaiset limakalvoinfektiot ovat kuitenkin tavallisia. Immuunineutropenia. Analogisesti autoimmuunihemolyyttisen anemian (AIHA) ja immuunitrombosytopenian (ITP) kanssa myös neutropenian on ajateltu voivan syntyä vastaainevälitteisesti (primaari autoimmuunineutropenia). Vasta-aineiden on todettu kohdistuvan neutrofiilispesifisiin antigeeneihin tai adheesioproteiineihin, ja tällaisten neutrofiilien on todettu tuhoutuvan ennenaikaisesti pernassa ja muualla retikuloendoteliaalisysteemissä (Boxer ym. 1975, Kaushik ja Logue 1993). Neutrofiilivastaaineita on todettu myös Feltyn syndroomaa potevilla, LED:ssä ja muissa autoimmuunitaudeissa, ITP:ssä, AIHA:ssa ja monissa lymfaattisissa syövissä (sekundaarinen autoimmuunineutropenia) T. Nousiainen

5 Myös lääkkeiden aiheuttama neutropenia voi joskus syntyä vasta-ainevälitteisesti. Vastasyntyneen alloimmuunineutropenia syntyy äidin immunisoituessa raskauden aikana sikiön neutrofiiliantigeeneille. IgG-tyypin vastaaineet läpäisevät istukan ja aiheuttavat sikiölle vaikean neutropenian, johon liittyy neonataalikaudella vaikeita infektioita. Neutropenia korjaantuu seitsemän viikon ikään mennessä, jolloin äidin vasta-aineet ovat hävinneet lapsen seerumista. Krooninen idiopaattinen neutropenia on sekä lasten että aikuisten tavallisin kroonisen leukopenian syy. Neutrofiilimäärä on usein vain lievästi tai kohtalaisesti vähentynyt. Infektioalttius on vähäinen, mutta joillakin potilailla vaikeaan neutropeniaan liittyy ihon, limakalvojen sekä syvempien kudosten infektioita. Potilaat ovat muuten terveitä ja myös luuydinlöydös on normaali. Neutrofiilivasta-aineita on todettu usein. Lapsilla 90 % tapauksista todetaan alle 14 kuukauden iässä, ja kroonisen idiopaattisen neutropenian vuosittaiseksi ilmaantuvuudeksi on todettu 3.9 sataatuhatta lasta kohti (Rajantie ym. 1993). Ilmiön yleisyydestä aikuisilla ei ole tietoa. Synnynnäiset ja periytyvät neutropeniat ovat erittäin harvinaisia lapsuusiässä todettavia häiriöitä. Syklinen neutropenia periytyy tavallisesti autosomissa vallitsevasti, mutta joskus sitä todetaan sporadisena myös aikuisilla. Sykliselle neutropenialle tyypillistä on syvän neutropenian uusiutuminen 21 päivän välein. Neutropenia kestää tavallisesti 3 7 päivää, jolloin potilailla on myös ihon, limakalvojen tai syvempien kudosten infektioita. Neutropenian aikana tehdyssä luuydintutkimuksessa todetaan niukka ja huonosti kypsyvä myelopoieesi. Esiintyvyydeksi on arvioitu 1/ Vaikea synnynnäinen neutropenia tunnetaan Kostmannin oireyhtymän nimellä. Tämä syndrooma periytyy autosomissa sekä peittyvästi että vallitsevasti. Myös sporadisia tapauksia todetaan. Suomessa on yksi Kostmannin oireyhtymää sairastava lapsi. Neutropenia on tavallisesti syvä (alle 0.2 x 10 9 /l), ja tautiin liittyy ensimmäisistä elinviikoista alkaen huomattava infektioalttius. Aikaisemmin kaksi kolmasosaa potilaista menehtyi infektioihin ennen aikuisikää. Granulosyyttikasvutekijä (G-CSF) on osoittautunut tehokkaaksi lääkkeeksi Kostmannin oireyhtymässä kuten myös syklisessä neutropeniassa. G-CSF-hoidon aikana infektioiden esiintyvyys on vähentynyt 50 % ja antibioottien tarve 70 %. Merkille pantavaa on ollut kuitenkin akuutin leukemian tai myelodysplastisen oireyhtymän kehittyminen 7 %:lle potilaista (Welte ja Dale 1996). Lymfopenia Pelkkä lymfopenia on leukopenian syynä harvinainen. Vaikeassa leukopeniassa lymfopeniaa todetaan neutropenian ohella. Lymfopenian syitä ovat mm. harvinaiset synnynnäiset immuunivajavuustilat, pitkäaikainen suuriannoksinen steroidihoito, solunsalpaaja- ja sädehoito, jotkut virusinfektiot, kuten HIV-infektio, sekä virheellinen ravitsemus. Leukopenian ja etenkin vaikean neutropenian tärkein oire on infektioalttius. Syvässä neutropeniassa potilaan infektio voi olla septinen ja taudinkuvaan kuulua horkkamainen kuumeen nousu, yleiskunnon nopea huononeminen ja verenpaineen lasku. Suun, nielun, keuhkojen sekä perianaalialueen infektiot ovat myös tyypillisiä neutropeenisella potilaalla. Potilaat voivat olla toisaalta varsin vähäoireisia pitkäaikaisesta leukopeniasta huolimatta, ja leukopenia saattaa olla sattumalöydös. Neutropenian selvittely on aiheellista, mikäli potilaan neutrofiilimäärä on jatkuvasti alle 1.0 x 10 9 /l. Leukopenian yleisyydestä ei ole olemassa tutkimuksia, kuten ei myöskään eri etiologisten tekijöiden osuudesta leukopenian synnyssä. Pienessä otannassa kävimme läpi sellaisten potilaiden sairauskertomukset, joille oli merkitty diagnoosiksi leukopenia, neutropenia tai agranulosytoosi KYS:n sisätautien poliklinikassa ja päivystyspoliklinikassa vuosina Kaikkiaan 100 potilaalla oli leukopenia ja 74 potilaalla neutropenia (veren neutrofiilimäärä <1.5 x10 9 /l). Neutropeniapotilaista suurimman ryhmän muodostivat tässäkin aineistossa idiopaattista neutropeniaa poteneet (27/74 = 36 %), ja seuraavaksi yleisin oli lääkkeen aiheuttama neutropenia (15/74 = 20 %). 1199

6 Neutropeniaa aiheuttavista lääkkeistä klotsapiini oli yleisin (seitsemällä potilaalla). LGL-leukemia todettiin kuudella, Feltyn syndrooma tai autoimmuunineutropenia viidellä ja maksakirroosi yhdellä potilaalla. Akuutti leukemia, myelodysplastinen oireyhtymä tai jokin pahanlaatuinen luuydininfiltraatio oli leukopenian syynä kymmenellä potilaalla, kahdella todettiin aplastinen anemia. Kahdeksalla potilaalla leukopenian syynä oli edeltänyt solunsalpaajahoito (Nousiainen ja Jantunen, julkaisematon havainto). Koska kyseessä ei ollut prospektiivinen tutkimus, tulokseen on suhtauduttava huomattavin varauksin mm. diagnoosimerkintöjen luotettavuuden ja kattavuuden osalta. Tulos antaa joka tapauksessa jonkinlaisen kuvan eri etiologisten tekijöiden yleisyydestä sairaalan ajanvaraus- ja päivystyspoliklinikassa. Leukopeniapotilaan selvittelyyn kuuluu huolellinen anamneesi, jossa käydään läpi mahdolliset infektiot, niiden tyyppi, alkamisaika ja kesto, lääkkeiden myös käsikauppalääkkeiden käyttö, mahdollinen kemikaali- tai sädealtistus, muut sairaudet sekä sukuanamneesi. Kliinisessä tutkimuksessa kiinnitetään huomiota mahdollisiin infektiofokuksiin sekä imusolmukkeiden ja pernan kokoon. Tärkein laboratoriotutkimus on täydellinen verenkuva, johon kuuluu leukosyyttien erittelylaskenta. Jo perusverenkuvasta voidaan todeta, onko kyseessä pelkkä leukopenia vai onko potilaalla myös muita solupuutoksia, kuten anemiaa ja trombosytopeniaa. Pansytopenia saattaa viitata laajempaan hematopoieesin häiriöön, kuten akuuttiin leukemiaan, aplastiseen anemiaan tai myelodysplastiseen oireyhtymään. Valkosolujen erittelylaskenta automaattilaskurilla tai manuaalisesti kertoo, onko leukopenian syynä neutropenia ja kuinka vaikea se on. Myös mahdolliset pahanlaatuiset solut verenkierrossa voidaan tällöin todeta. Päivystysaikana nämä tutkimukset yleensä riittävät. Perifeerisen veren sivelynäytteen tutkiminen on arvokas tutkimus, mutta sen saatavuus päivystysaikana voi olla rajallinen. Se tehdäänkin käytännössä usein vasta luuydintutkimuksen yhteydessä. Akuutissa lääkkeen aiheuttamassa neutropeniassa riittää tyypillisen lääkeanamneesin lisäksi täydellisen verenkuvan tutkiminen eikä luuydintutkimus useinkaan ole välttämätön. Sen sijaan muissa akuuteissa ja kroonisissa neutropenioissa luuydintutkimus on tarpeen. Luuytimen aspiraationäyte on usein riittävä, mutta luuydinbiopsia on aspiraationäytettä parempi epäiltäessä aplastista anemiaa tai myelofibroosia. Luuytimen aspiraationäytteeseen liittyy myös hematologin suorittama perifeerisen veren sivelyvalmisteen tutkiminen. Luuydintutkimuksella saadaan useimmiten tarkka selvyys leukopenian etiologiasta. Siitä voidaan todeta myelopoieesin määrä ja kypsymishäiriöt, megaloblastiset tai dysplastiset muutokset ja myös mahdollinen pahanlaatuinen veritauti. Mikäli perifeerisen veren sivelyvalmisteessa tai luuytimessä todetaan poikkeavia lymfosyyttejä, on leukosyyttien immunofenotyypitys paikallaan. Immuunineutropenia ja idiopaattinen neutropenia jäävät usein poissuljentadiagnooseiksi. Neutrofiilivasta-ainetutkimus on työläs ja monille virhelähteille altis, eikä sitä voi nykyisin pitää kliiniseen käyttöön soveltuvana. Seerumin B 12 - vitamiinin ja punasolujen folaatin määrittäminen on aiheellista, mikäli leukopeniaan liittyy makrosyyttinen anemia.tumavasta-aineiden ja reumatekijän tutkiminen kuuluu myös kroonisen neutropenian selvittelyyn, vaikka kollageenitaudit esiintyvät harvoin pelkkänä neutropeniana. Näissä tapauksissa myös pernan koon mittaaminen esimerkiksi kaikututkimuksella saattaa tulla kyseeseen. Varastoneutrofiilien määrää voidaan tutkia kortikosteroiditestillä. Tutkittavalle annetaan joko hydrokortisonia (200 mg laskimoon) tai prednisolonia (40 mg suun kautta). Veren neutrofiilimäärä tutkitaan alussa, hydrokortisonin antamisen jälkeen 3 4 tunnin kuluttua ja prednisolonia käytettäessä viiden tunnin kuluttua. Hydrokortisonin antamisen jälkeen veren neutrofiilimäärä kasvaa normaalisti 4 5-kertaiseksi ja prednisolonin annon jälkeen yli kaksinkertaiseksi (Athens 1993). Vaikka kortikosteroiditestistä ei olekaan hyötyä itse neutropenian etiologisessa selvittelyssä, kuvastaa testin neutrofiilivaste kuitenkin potilaan vastustuskykyä mahdollisen infektion aikana. Lopuksi Nopeasti ilmaantuneeseen neutropeniaan liittyy usein bakteeri-infektioita, jotka johtavat hoi T. Nousiainen

7 toon hakeutumiseen ja antavat aiheen kiireelliseen diagnostiseen selvittelyyn. Lääkkeen aiheuttaman agranulosytoosin lisäksi kyseeseen voi tulla myös pahanlaatuinen verisairaus. Anamneesi, täydellinen verenkuva ja luuydintutkimus johtavat tällöin diagnoosiin. Kroonisissa neutropenioissa etiologinen kirjo on erilainen. Leukosyyttien erittelylaskennan, perifeerisen veren sivelyvalmistetutkimuksen ja luuydintutkimuksen lisäksi voidaan tarvita tilanteen mukaan lymfosyyttien immunofenotyypitystä, serologisia tutkimuksia reumasairauksien toteamiseksi sekä pernaan kohdistuvia kuvantamistutkimuksia. Pitkäkestoinen neutropenia on tavallisimmin idiopaattinen hyvänlaatuinen häiriö. Kirjallisuutta Athens J W. Variations of leukocytes in disease. Kirjassa: Lee G R, Bithell T C, Foerster J, Athens J W, Lukens J N, toim. Wintrobe s clinical hematology. London: Lea & Febiger, 1993, s Boxer L A, Blackwood A. Leukocyte disorders: quantitative and qualitative disorders of the neutrophil, part 1. Pediatr Rev 1996; 17: Boxer L A, Greenberg M S, Boxer G J, ym. Autoimmune neutropenia. N Engl J Med 1975; 293: Dacie J V, Lewis S M. Practical haematology. 7. painos. London: Churchill Livingstone Jansson S-E. Morfologiset tutkimukset. Kirjassa: Ruutu T, Rajamäki A, Krusius T, toim. Jyväskylä. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim, 1996, s Kaushik A S, Logue G L. Autoimmune neutropenia. Blood 1993; 81: Loughran T P Jr, Starkebaum G. Large granular lymphocyte leukemia. Report of 38 cases and review of the literature. Medicine 1987; 66: McKenna R W, Parkin J, Kersey J H, ym. Chronic lymphoproliferative disorder with unusual clinical, morphologic, ultrastructural and membrane surface marker characteristics. Am J Med 1977; 62: Pelliniemi T-T. Neutrofilia, neutropenia ja agranulosytoosi. Kirjassa: Ruutu T, Rajamäki A, Krusius T, toim. Veritaudit. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim, 1996, s Rajantie J, Kurki S, Juvonen E, ym. Prolonged pure granulocytopenia in children. Acta Paediatr 1993; 82: Rashba E J, Rowe J M, Packman C H. Treatment of the neutropenia of Felty syndrome. Blood Rev 1996; 20: Savolainen E-R. Verinäytteet ja verenkuvatutkimukset. Kirjassa: Ruutu T, Rajamäki A, Krusius T, toim. Veritaudit. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim 1996, s Soppi E, Viikari J, Kätkä K, ym. Lääkkeiden aiheuttama agranulosytoosi, erytroaplasia ja aplastinen anemia. Duodecim 1986; 102: Starkebaum G, Loughran T P Jr, Gaur L K, ym. Immunogenetic similarities between patients with Felty s syndrome and those with clonal expansion of large granular lymphocytes in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1997; 40: Welte K, Dale D. Pathophysiology and treatment of severe chronic neutropenia. Ann Hematol 1996; 72: TAPIO NOUSIAINEN, LL, erikoislääkäri, KYS:n sisätautien klinikka PL 1777, Kuopio tapio.nousiainen@kuh.fi 1201