Tuberkuloosin hoito HIVpositiivisilla. Pia Kivelä

Transkriptio

1 Tuberkuloosin hoito HIVpositiivisilla Pia Kivelä

2 HIV-infektion kulku ilman lääkitystä CD4- auttajasolut 1000 Veren HIviruspitoisuus Pneumocystis pneumonia Candida-esofagiitti Lymfooma Aivojen toxoplasmoosi CMV-retiniitti Disseminoitunut M. Avium Kryptokokkoosi TB - toiseksi yleisin opportunisti-infektio Suomessa

3 Varhainen HIV, usein: CD4- Keuhko-TB auttajasolut (80%) Värjäys pos 1000 Imusolmukkeita Thx: kaverneja Harvoin lääkehaittoja Pieni relapsiriski Veren HIviruspitoisuus Myöhään diagnosoitu HIV, usein: Pneumocystis pneumonia Candida-esofagiitti Lymfooma Aivojen Värjäys toxoplasmoosi neg CMV-retiniitti Disseminoitunut M. Avium Kryptokokkoosi Ekstrapulmonaalinen TB (50%) Disseminoitunut tauti Thx: alalohkot, ei kaverneja Lääkehaitat tavallisia Suurempi relapsiriski IRIS-riski

4 1. TB + HIV, yleisempää: Aiemmin saatu vs uusi tartunta Valtaosa uusia?* Ainakin korkean prevalenssin alueilla Keskushermoston TB Bakteremia Jopa 26-42%:lla Disseminoituneessa taudissa usein myös luuydinaspiraatista /-biopsiasta viljely + *Houben et al, Int J Tuberc Lun Dis 2011

5 Miten hoidan? Kuten HIV-negatiivista.. Pari poikkeusta

6 Immunorekonstituutiosyndrooma =Immuunipalauma -oireyhtymä Toipuva immuniteetti iso antigeenimäärä voimakas inflammaatio 1. Antimikrobihoito > ART > kliinisesti huonommaksi paradoksaalinen IRIS 2. ART:n aloittamisen jälkeen Paljastava IRIS Ennen diagnosoimaton opportunistitauti aiheuttaa oireita

7 46-v mies, HIV-dg CD4-tasolla 20, kaulan imusolmukkeesta Tb-Nh + Thx lähtötilanteessa)

8 46-v mies, HIV-dg CD4-tasolla 20, kaulan imusolmukkeesta Tb-Nh + Thx lähtötilanteessa) 2,5 viikkoa HIV-lääkityksestä, 5 viikkoa TB-lääkityksestä

9 Immunorekonstituutiosyndrooma Ei yleisesti hyväksyttyä määritelmää tai hyviä laboratoriomarkkereita Riski suuri, jos: CD4 matalat, HIV-Nh laskee nopeasti, disseminoitunut tb Useimmiten alkaa 60% alkaa 60 päivän sisällä HIV-lääkkeiden aloittamisesta Mediaani 2,5 vkoa Aika resoluutioon: mediaani 2,5-3kk n 25% yli 5kk Bartlet 2013, Luetkemeyer JAIDS 2015 (STRIDE)

10 Määritelmä tb-irikselle, jos 1)Tb-dg ennen ART-aloitusta 2)Hoitovaste kertaalleen tullut Kliiniset kriteerit Oireet 3kk sisällä ART:n aloituksesta Pääkriteerit (vähintään 1) Uudet tai pahentuneet suurentuneet imusolmukkeet, abskessit tai paikallisoire (esim artriitti) Uudelleen pahentuneet radiologiset löydökset (thx, TT, MRI, uä) Pahentunut tb-meningiitti Serosiitin paheneminen (pleuraneste, ascites, pericardiumneste) Sivukriteerit (vähintän 2) Uudet tai pahentuneet yleisoireet Uudet tai pahentuneet respiratoriset oireet Uudet tai pahentuneet vatsakivut (+ peritoniitti, hepatomegalia, splenometalia tai abdominaalinen lymfadenopatia) Muiden syiden poissulku Tb-hoidon failure resistenssin vuoksi Huono adherenssi tb-hoitoon Muu opportunistitauti tai maligniteetti selittäjänä Meintjes et al, Lancet Infect Dis 2008

11 2 Mitkä TB-lääkkeet?

12 2. Mitkä tb-lääkkeet? samat kuin HIV-negatiivisilla.. (Valtakunnallinen tuberkuloosiohjelma 2013) Perushoito INH, RIF, PZA, EMB 2 kk INH, RIF 4 kk Tehostettu hoito Resistenssi mahdollinen: INH, RIF, PZA, EMB, SM 2 kk jatko ja kesto resistenssin mukaan Tauti uusiutunut: INH, RIF, PZA, EMB, SM 2 kk INH, RIF, PZA, EMB 1 kk INH, RIF, EMB 5 kk paitsi: HIV-lääkityksestä riippuen rifabutiini tai rifampisiini Tarkista annokset esim. arvosta.fi Huomaa muuttuva paino

13 Lääkeyhdistelmät ja hoitoaika tilanteissa, joissa yhtä kolmesta tuberkuloosin peruslääkkeestä ei voida käyttää Poisjäävä lääke Intensiivihoito Jatkohoito Kokonaishoitoaika PZA INH, RIF, EMB 2 kk INH, RIF 7 kk 9 kk RIF INH, EMB, Mfx/Lfx, PZA INH, EMB, Mfx/Lfx kk 1 16 kk kk INH RIF, EMB, PZA 2 kk 2 RIF, EMB, PZA 10 kk 2 12 kk Valtakunnallinen tuberkuloosiohjelma 2013

14 3. Mitkä HIV-lääkkeet TB-lääkityksen kanssa? 1. Raltegraviiri + TDF/FTC Rifabutiinin kanssa normaalit annokset Rifampisiinin kanssa raltegraviiri 400mg 2x2 tai Atripla (EFV/TDF/FTC) Tarvittaessa RMP:n kanssa EFV-annoksen nosto ad 800mg,j jos paino yli 60kg Ei fertiili-ikäisille naisille, jos ei varma ehkäisy (Mirena vaikka vain tb-hoidon ajaksi!) Primaariresistenssivastaus oltava tiedossa 2. Proteaasiestäjä + rtv + TDF/FTC Rifabutiini rifampisiinin tilalle 150mg x 1 (joka päivä) Cobi ei suositella rifabutiinin kanssa Tarkkaile rifabutiinin sivuvaikutuksia: uveiitti, neutropenia tai Dolutegraviiri + TDF/FTC Rifampisiinin kanssa dolutegraviiri 50mg x 2 EACS guidelines

15 4. Koska aloittaa HIV-lääkkeet?

16 Myöhäinen ART Varhainen ART (=<2-4 vkoa) Mortaliteetti ja morbiditeetti lisääntyy Risks and benefits.. Naidoo et al, Current opinion of Infectious Diseases 2013

17 TB ja HIV-lääkityksen aloitus Blanc et al Havlir NEJM 2011 Karim, NEJM 2010 ART aloitus 2-4 viikon sisällä tblääkkeiden aloituksesta vähentää kuolemia ja uusia AIDS-sairauksia, etenkin jos CD4 <50 IRIS yleisempi varhaisen hoidon ryhmässä

18 TB-HAART tutkimus (Amogne et al, PLOS One 2015) HIV-lääkityksen aloitus 1, 4 tai 8 viikkoa TB-lääkityksen jälkeen (p=0,2) CD4 <200, mediaani 73 (vko 1: 37% <50) Vko 1: enemmän hepatotoksisuutta, joka johti TB-hoidon tauottamiseen - Suosittelevat aloittamaan vasta 1 vkon jälkeen

19 EACS 2015 CD4 taso /solua /ul Alle 50 Koska aloittaa ART Mahdollisimman pian, kun nähdään että potilas sietää TBlääkityksen, tavoite 2 viikon sisällä TB-lääkityksen aloittamisesta IRIS-riski, harkitse oireisessa IRIS-reaktiossa steroidihoitoa >= 50 * Voidaan aloittaa vasta 8-12 viikkoa TB-lääkityksen aloittamisesta - Etenkin jos ongelmia interaktioiden, adherenssin ja haittavaikutusten suhteeen *Raja varhaiseen aloittamiseen voi olla myös 100, koska CD4-taso vaihtelee päivästä toiseen Tb-meningiitissä aloitus CD4-tason mukaan

20 5. Hoidon kesto Hoidon kesto kuten HIV-negatiivisilla (?) Relapsiriski suurempi (0-10% vs 0-3% HIVneg)* Tutkimukset pääosin ennen HAART-aikaa Tavanomaista pidempi hoito ainakin jos** Yskösviljelyt positiiviset 2kk kohdalla ja kaverneja Keskushermoston tb HIV+ TB, Taiwan, n=508 (retrospekt) (Wang et al, PLOS One 2015) Relapsi 3,5%:lla 2 v sisällä DOT vähensi riskiä 5,4% -> 1% (käyttöön 2006) Hoidon kesto yli 9kk relapsiriski väheni HR 0,24 (0,06-0,89, itsenäinen riskitekijä) *El-Sadr et al, CID 2001 (review) **BHIVA 2011

21 6. IRIS +HIV hoito? Lievä IRIS: oireenmukainen hoito NSAID, antiemeetit, toistuvat aspiraatiot Aina steroidi, jos keskushermoston tai perikardiumin tauti Kuolleisuus vähenee Jos keskivaikea IRIS, steroidi voi lyhetää sairaalahoitoa, vähentää toimenpiteiden tarvetta Ei vaikutusta kuolleisuuteen Ei steroidia, jos: Kaposi tai muu virusinfektio (CMV?) tai jos IRIS-dg ei varma. Thaiwates et al, NEJM 2004, Hakim et al, Heart 2000, Meintjes et al 2012 DHHS guidelines 2013

22 35-v nainen, Kuumeen ja lymfadenopatian vuoksi sairaalaan. HIV+, CD4 67, TB. 2 vkoa TB-lääkityksestä kuume, CRP 200, Kaula turvonnut lisää.

23 6. IRIS -syndrooman hoito Steroidiannos Lievä IRIS: prednison 10-40mg Vaikea IRIS 1-2mg/kg, annoslasku 1-2 viikon kuluttua Hoidon kesto voi olla kuukausia Meintjes G et al, Curr HIV/AIDS Rep 2012

24 7. Interaktiot www. arvosta.fi: lista sallituista lääkkeistä Tb-lääkkeet kohdassa mikrobilääkkeet

25 8. Sivuvaikutukset Hepatotoksisuus yleisempää HIVpositiivisilla (oli ART tai ei) Myös GI-oireet ja neuropatia Tiheä maksa-arvojen seuranta ensimmäisen 8 viikon (etenkin I-II vkon) aikana I tauon jälkeen ok aloittaa uudelleen sama lääkeyhdistelmä 88% sietää Ei eroa, aloitettiinko kaikki vai yksitellen (Costiniuk et al 2015)

26 Vaikea TB-lääkityksen aiheuttama maksavaurio (DILI), Amogne 2015 (Etiopia) Riskitekijät TB + HIV koinfektio (20 x riski HIV-neg verrattuna) Matala CD4 taso (alle 50) HCV ART 1 vko TB-lääkkeistä Korkea ALAT ennen hoitoa Esiintyi keskimäärin 14 vrk tb-lääkityksen aloittamisesta Lääketauon kesto 10-14vrk (IQR 10-16) Kaikki sietivät lääkkeitä tauon jälkeen

27 Muuta muistettavaa D-vitamiini Yskösnäytteet hoidon aikana keuhko-tb:ssä Jos viljely pos 2kk kohdalla ->vaikuttaa hoidon kestoon Uusi resistenssinäyte, jos viljely positiivinen Potilaan motivoiminen ja tukeminen Tb-hoito usein raskaampi kuin HIV-hoito Hoitajan rooli merkittävä Stigma joissakin kulttuureissa TB>HIV

28

29

30

31 Tuore HIV-dg: voisiko olla myös TB Tuore TB: testattava myös HIV TB + HIV -hoito kuten HIVneg, mutta HIV-lääkkeen valinta (RAL/EFV/PIr/DTG) Rifabutiini /Rifampisiini Aloitus 2 vkon kohdalla, jos CD4 <50-100, muutoin voi aloittaa ad 8-12 vkon kohdalla

32 9. -tb HIV-positiivisella Varhainen HIV-hoidon aloitus parantaa ennustetta * Interaktioista: II -linjan lääkkeiden ja HIV-lääkkeiden interaktioista vain niukasti tietoa ART: raltegraviirilla vähiten interaktioita Kumulatiivinen toksisuus ja sivuvaikutukset Hoidon pidempi kesto? *Review: Arenz et al, PLOS ONE 2012

33 10. Latentin hoito?

34 START, NEJM 2015

35 HIV ja latentti tb Aktiiivin tb:n riski altistuneella Mortaliteetti /tb (CDC 2009, v 2006 data) HIV - HIV + 3% (elinikäinen) 5-30% /vuosi 9% 20%

36 Tuberkuloosin riskitekijät (Dheda K et al, Lancet 2015)

37 Fig 1. Consort diagram showing study participants enrolment and outcomes. Amogne W, Aderaye G, Habtewold A, Yimer G, Makonnen E, et al. (2015) Efficacy and Safety of Antiretroviral Therapy Initiated One Week after Tuberculosis Therapy in Patients with CD4 Counts < 200 Cells/μL: TB-HAART Study, a Randomized Clinical Trial. PLoS ONE 10(5): e doi: /journal.pone

38

39 Table 3. Drug-induced hepatotoxicity. Amogne W, Aderaye G, Habtewold A, Yimer G, Makonnen E, et al. (2015) Efficacy and Safety of Antiretroviral Therapy Initiated One Week after Tuberculosis Therapy in Patients with CD4 Counts < 200 Cells/μL: TB-HAART Study, a Randomized Clinical Trial. PLoS ONE 10(5): e doi: /journal.pone

40 START, NEJM 2015

41 Tb HIV-positiivisella Aiemmin saatu vs uusi tartunta Valtaosa uusia?* Ainakin korkean prevalenssin alueilla CNS-TB yleisempi jopa 5-10%:lla HIV-positiivisista (?) (<2% HIV-) Bakteremia yleisempi 26-42%:lla Disseminoituneessa taudissa usein myös luuydinaspiraatista /-biopsiasta viljely + *Houben et al, Int J Tuberc Lun Dis 2011

42 Amogne Despite increased mortality with CD4 < 50 cells/μl, we recommend cart later than the first week of TB therapy to avoid serious hepatotoxicity and treatment interruption.

43 1. Miten HIV+TB, mitä eroa koinfektiossa? 2. Mitkä TB-lääkkeet? 3. Mitkä HIV-lääkkeet? 4. Koska aloittaa HIV-lääkkeet? 5. TB-hoidon pituus? 6. IRIS -hoito 7. Interaktiot? 8. Sivuvaikutuksista 9. MDR-tuberkuloosi ja HIV?