Kliinikko ja S-korsol/dU-korsol 4.2.2009 Anna-Mari Koski Keski-Suomen keskussairaala
Lisämunuaisen toiminnan tutkimiseen käytettävät t hormonitutkimukset Tutkimusaihe Perustutkimus Rasituskokeet Hyperkortisolismi Hypokortisolismi Hyperaldosteronismi S- kortisoli klo 8 ja 24 P-ACTH du-kortisoli Syljen kortisoli klo 23 S-kortisoli klo 8 P-ACTH P- reniini aktiivisuus S-aldosteroni Lyhyt DXM-koe 2 mg DXMkoe CRH-koe ACTH-rasituskoe Volyymikuormituskoe Hypoaldosteronismi P-reniinin aktiivisuus S-aldosteroni Furosemidistimulaatiokoe
HYPERKORTISOLISMI
ACTH:N LIIKAERITYS PITUITAARINEN CUSHINGIN TAUTI (60-80%) adenooma EKTOOPPINEN ACTH-OIREYHTYMÄ (12%) keuhkojen pienisoluca, karsinoidituumorit, tymooma, kilpirauhasen medullaarinen ca plasman ACTH-pitoisuudet suuria hyperpigmentaatio hypertensio, ödeema, hypokalemia, hyperglykemia ja maligniteettiin liittyvät yleisoireet EKTOOPPINEN CRH-OIREYHTYMÄ
ACTH:N ERITYKSESTÄ RIIPPUMATON LISÄMUNUAISEN ADENOOMA (10%) LISÄMUNUAISEN KARSINOOMA (8%) LISÄMUNUAISTEN PRIMÄÄRI HYPERPLASIA Boscaro et. all. LANCET 2001;357:783-91
MUUT Pseudo-Cushingin syndrooma -obesiteetti -depressio -alkoholismi -HIV-lääkitys GLUKOKORTIKOIDIHOITOON LIITTYVÄ INSIDENTALOOMAT?
EPIDEMIOLOGIAA Harvinainen Suomessa n. 30 uutta tapausta/vuosi Cushingin sdr naisilla n. 4 x yleisempi Insidenssi 2/ 1milj. as /vuosi Pituitaarisen Cushingin taudin insidenssi 0.1-1/100 1/100 000 /vuosi Suomessa v. 1985-2000 todettiin 94 aikuispotilaalla ACTH-adenooma adenooma.
KLIININEN KUVA oireet ja löydl ydökset moninaiset hyperkortisolismin kesto ja vaikeusaste vaikuttaa vahvasti viitteellisiä: lihasheikkous, ohut iho, mustelmat, striiat, keskivartalolihavuus, niskan rasvapahka, hypertonia ja neuropsykologiset muutokset
Cushingin syndrooman diagnostiikasta I. Seulonta kliinisen epäilyn herätty ttyä II. III. Diagnoosin varmentaminen Etiologian selvittäminen Arnaldi et al. Consensus Statement.J Clin Endocrinol Metab,, 2003, 88(12):5593 5602 5602
I SEULONTAKOKEET
1. LYHYT DEKSAMETASONIKOE Normaalisti DXM jarruttaa aivolisäkkeen ACTH:n eritystä kortisoli Toteutus illalla klo 22 DXM 1 mg/1.5 mg per os, seuraavana aamuna S-Korsol S-korsol < 50 nmol/l poissulkeva Päätösraja 100 nmol/l herkkyys 98%, spesifisyys 83%
Väärät t positiiviset koetulokset deksametasonin unohdus estrogeenivalmisteet CYP3A4-induktorit: rifampisiini, karbamatsepiini, fenytoiini, topimaraatti, nifedipiini, barbituraatit, mitotaani akuutit sairaudet anorexia nervosa depressio pseudocushing familiaalinen glukokortikoidiresistenssi
Transkortiinin (CBG) pitoisuuteen vaikuttavat tekijät CBG suurenee (väärät positiiviset) Estrogeenivalmisteet Raskaus Mitotaani Geneettiset CBG pienenee (väärät negatiiviset) Maksakirroosi Proteiinin menetystilat (nefroosi) Septiset tilat Geneettiset
2. du-korsol virtsan vapaan kortisolin määrä korkeapainenestekromatografiaan (HPLC) perustuva määm ääritysmenetelmä spesifinen kortisolille häiriötekijät: t: karbamatsepiini, digoksiini, fenofibraatti, GFR alle 30 ml/min, runsas virtsaneritys kolme negatiivista tulosta poissulkee Cushingin Cushingissa yleensä selvästi sti koholla (x4 yläraja) herkkyys ei riitä hypokortisolismin tutkimiseen
II HYPERKORTISOLISMIN VARMENTAVAT KOKEET
1. KESKIYÖN KORTISOLIPITOISUUS kortisolin vrk-rytmin häiriö alkuvaiheessa hyperkortisolismia taso > 207 nmol/l varmentava spesifisyys 100% sairaalassa/pkl:lla, stressitön tila
2. 2mg DXM-koe (Liddlen testi) Toteutus 2 vrk:n ajan 0.5 mg DXM joka 6. tunti toisena vrk:na du-korsol viimeisestä dxm -annoksesta 6h:n kuluttua S-korsol normaali vaste, kun du-korsol < 27nmol/l tai S-Korsol < 50 nmol/l
Varmistavat kokeet 2 mg DXM-koe keskiyön n kortisolipitoisuus du-korsol (toistetusti) Jos kaksi testiä poikkeavia, Cushing erittäin in todennäköinen
III CUSHINGIN SYNDROOMAN EROTUSDIAGNOSTIIKKA ACTH-riippuvainen vs. ACTH-riippumaton
1. Plasman ACTH klo 9 ACTH < 2 pmol/l ACTH- (10 ng/l) riippumaton ACTH > 4 pmol/l ACTH- (20 ng/l) riippuvainen ACTH 2-4 pmol/l (10-20 ng/l) CRH - koe
2. CRH-KOE Toteutus: 100 µg (1 µg/kg) CRH iv. ACTH ja kortisoli -15 0 20 60 90 min ACTH:n nousu > 50% ja kortisolin nousu > 20% lähtöarvosta pituitaarinen/ektooppinen hyperkortisolismi
Jos 2 mg DXM-kokeessa S-korsol pienenee yli 30 % ja CRH-kokeessa nousee yli 20 % aivolisäkeperäinen Cushing (97 % herkkyys ja 94 % tarkkuus)
Kliininen epäily DXM-kokeessa (1, 1,5 mg) puutteellinen supressio du-korsol koholla syljen kortisolipitoisuus koholla klo 23 Keskiyön n kortisolimää ääritys 2 mg:n DXM-koe
LISÄMUN PITUITAARINEN EKT ACTH n / n / CRH-koe LISÄMUN CT/MRI PIT MRI BIPSS EI VASTETTA TUUMORI NORM - VASTE NORM / HYPERPLASIA TUUMORI (60%) PIT/PERIF ACTH GRAD HARVOIN VASTE NORM / HYPERPLASIA NORM EI GRAD J Clin Endocrinol Metab 88: 5593 5602, 2003
Subkliininen Cushing lisämunuaisinsadenooma + autonominen kortisolituotanto ilman Cushingin kliinisiä oireita / löydöksiä Terzolo et. al,, J Endocrinol Metab Clin 2005,34(2):423-39 39
5-20 %:ssa insidentaloomista yhtenäiset diagnostiset kriteerit puuttuvat kortisolin erityksen vrk-rytmi puuttuu usein du-korsol usein normaali ACTH matala DHEAS usein matala lyhyt DXM-koe: päätösraja? jodikolesterolikartta kahdessa testissä poikkeavuus = dg?
Hypokortisolismi
Primaarin lisämunuaisen vajaatoiminnan esiintyvyys on Euroopassa 93 140/milj ja vuosittainen ilmaantuvuus 4,7 6,2/milj Addisonin tauti voi ilmaantua missä iässä tahansa, mutta ilmaantuvuuden huippu on 30 40 vuotiailla sairaus on yleisempi naisilla kuin miehillä
Patofysiologia Primaarinen lisämunuaiskuoren vajaatoiminta (Addisonin tauti) I Arlt & Allolio. Lancet 2003;361: 1881-93
Patofysiologia Primaarinen lisämunuaiskuoren vajaatoiminta (Addisonin tauti) II Arlt & Allolio. Lancet 2003;361: 1881-93
Patofysiologia Sekundaarinen lisämunuaiskuoren vajaatoiminta Arlt & Allolio. Lancet 2003;361:1881-93
Lisämunuaisten vajaatoiminnan ensikäden laboratoriolöyd ydökset Seerumin kortisoli matala, ACTH tai Hyponatremia, (hyperkalemia), hyperkalsemia (10 %) Anemia, Anemia, eosinofilia, lymfosytoosi Hypoglykemia Kohonnut TSH
Primaarisen ja sekundaarisen lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan erotusdiagnostiikka Biokemiallinen tutkimus Seerumin kortisoli Plasman ACTH Primaarinen vajaatoiminta Pienentynyt Suurentunut Sekundaarinen vajaatoiminta Pienentynyt Pienentynyt tai viitealueen alarajoilla Lyhyen ACTH-kokeen tulos Pitkän n ACTH-kokeen tulos Plasman reniinin aktiivisuus Seerumin aldosteroni Vaimentunut Vaimentunut Suurentunut Pienentynyt Vaimentunut 1) Normaali 2) Yleensä normaali Yleensä normaali 1) tulos voi olla normaali välittv littömästi aivolisäkevaurion jälkeen j tai toistettaessa, 2) mikäli tetrakosaktidi annetaan useana peräkk kkäisenä päivänä
Taudinkuva - akuutti Addisonin kriisi Sokkioireet hypotensio hypoglykemia oksentelu, vatsakivut sekavuus tajunnan häirih iriöt kuumeilu
VAKAVASTI SAIRAS POTILAS satunnainen s-korsol < 400 nmol/l lisämunuaisten vajaatoiminta s-korsol > 900 nmol/l lisämunuaisten toiminta normaalia s-korsol 400-900 nmol/l glukokortikoidien tarve kliinisin perustein (ACTH-koe ei auta)
Pitkäaikaishoidon seuranta Korvaushoidon annostelu perustuu voinnin, painon, verenpaineen, elektrolyyttien seurantaan Vuosittaiset seurantakäynnit Stressitilanteissa glukokortikoidien tarve lisää ääntyy