Syöpäpotilaiden infektioiden ehkäisy mikrobilääkkein. Jaana Syrjänen, Pekka Kujala, Marjatta Sinisalo ja Jukka Lumio

Transkriptio

1 Syöpäpotilaan infektiot Syöpäpotilaiden infektioiden ehkäisy mikrobilääkkein Jaana Syrjänen, Pekka Kujala, Marjatta Sinisalo ja Jukka Lumio Mikrobilääkehoidolla on pyritty ehkäisemään etenkin niitä syöpäpotilaiden infektioita, joihin liittyy hoidettunakin suuri kuolleisuus. Tällaisia infektioita ovat sytomegaloviruksen (CMV), Pneumocystis cariniin, hiivasienten ja aspergillusten aiheuttamat taudit. Profylaksia on käytetty myös sairastuvuutta aiheuttavien virusinfektioiden estoon. Mikrobilääkkeitä ei suositella bakteeri-infektioiden ehkäisyyn. Allogeenisen kantasolusiirron saaneille suositellaan CMV:n aiheuttaman taudin ennakoivaa lääkehoitoa gansykloviirilla seurannassa käytettävän CMV-testin perusteella. Nämä potilaat saavat aluksi myös suuria annoksia asykloviiria tai valasykloviiria CMV- ja herpes simplex -infektioiden ehkäisemiseksi. Pneumocystis carinii -profylaksi on aiheellinen allogeenisen kantasolusiirron saaneille ja niille, joiden soluvälitteinen immuniteetti on huonontunut merkittävästi. Syvien kandidainfektioiden profylaksi on Suomessa annettu ainoastaan akuuttia leukemiaa sairastaville syvässä pitkäaikaisessa neutropeniassa, jos infektiot ovat yksikössä yleisiä. Aspergillusinfektioiden ehkäisemiseksi ei ole tehokasta lääkehoitoa. Samalla kun syöpätautien lääkehoito on tullut entistä vaikuttavammaksi, se on usein entistä enemmän immuniteettia ja limakalvoja vaurioittavaa. Infektiot ovat yhä tärkeämmässä asemassa syöpäpotilaan kokonaisennusteen kannalta. Tämä seikka ja uusien mikrobilääkkeiden tulo markkinoille ovat lisänneet mikrobilääkkeiden ehkäisevää käyttöä. Potilaspaikkoihin suhteutettuna syöpäpotilaita hoitavat osastot käyttävät mikrobilääkkeitä päiväannoksina puolitoistakertaisen määrän ja rahalliselta arvoltaan kolminkertaisen määrän muihin vuodeosastoihin nähden (taulukko 1) (TAYS:n apteekin lääketilasto 2000). Lääkkeitä käytetään paitsi infektioiden hoitoon myös niiden ehkäisyyn. Ehkäisevällä eli profylaktisella mikrobilääkehoidolla tarkoitetaan lääkkeen antamista silloin, kun potilaalla ei ole havaittavaa infektiota. Mikrobilääke voidaan antaa joko automaattisesti Taulukko 1. Mikrobilääkkeiden kulutus potilaspaikkaa kohti TAYS:ssa vuonna DDD (mk) Teho-osasto (56 450) Onkologia/hematologia (27 570) Muut osastot (9 350) DDD = määritelty vuorokausiannos osana syövän hoitoa tai valikoiden, kun jonkin säännöllisesti tehdyn laboratoriotutkimuksen tulos ennustaa infektion riskin olevan tavallista suurempi. Viimeksi mainittua kutsutaan ennakoivaksi eli pre-emptiiviseksi hoidoksi. Kuumeisen granulosytopeenisen potilaan oireenmukaista eli empiiristä mikrobilääkehoitoa käsitellään Anttilan ja Ruotsalaisen artikkelissa tässä numerossa. Duodecim 2002;118:

2 Suomessa ei aihepiiristä ole annettu varsinaisia suosituksia, mutta sitä on käsitelty viimeksi Ruudun ja Kokin (2000) oppikirjassa-artikkelissa. Ulkomaisia erityisesti yhdysvaltalaisia suosituksia on runsaasti. Muiden maiden suosituksia ei voida sellaisenaan käyttää Suomessa, koska lääkkeen valinnassa on huomioitava eri mikrobien esiintyvyys ja antiobioottiresistenssi. Nämä vaihtelevat maittain, ja lisäksi suuria eroja voi esiintyä jonkin mikrobin (esimerkiksi pseudomonaksen ja Pneumocystis cariniin) osalta saman maan eri sairaaloissakin. Kesällä 2001 lähetettiin 41 suomalaiseen syöpäpotilaita hoitavaan yksikköön kirjallinen kysely mikrobilääkkeiden käytöstä. Erot ehkäisevien lääkkeiden käytössä olivat suuria (taulukko 2). Aikuisten hematologisista ja onkologisista yksiköistä 40 % käytti antibioottia ja 50 % imeytyvää sienilääkettä infektioiden ehkäisyyn ainakin joissakin potilasryhmissä. Yleisintä ehkäisevä mikrobilääkehoito oli allogeenisia kantasolusiirtoja tekevissä yksiköissä. Bakteerilääkkeet Bakteeri-infektiot. Jo 1960-luvulla tehdyissä tutkimuksissa todettiin syöpäpotilaiden infektioiden tärkeimmäksi riskitekijäksi hoidon aiheuttaman neutropenian syvyys ja kesto. Riski on suurin, jos neutrofiilien määrä pienenee vähintään viikoksi alle arvon 0,1 x 10 9 /l. Suurin osa potilaista saa silloin kuumetaudin, ja kuumeen yleisin syy on bakteeri-infektio (Giamarellou ja Antoniadou 2001) ja 1970-luvuilla leukemian induktiohoitoon liittyvien infektioiden tappavuus oli suuri, jopa 25 %. Sittemmin tehokkaammat antibiootit ja niiden käytön viivytyksetön aloittaminen heti kuumeen noustessa ovat parantaneet ratkaisevasti hoitotuloksia. Kun infektioiden hoitotulokset vielä olivat huonoja, mielenkiinto profylaktista antibioottilääkitystä kohtaan oli suuri. Ensin pyrittiin vähentämään potilaan limakalvojen omaa ja niitä kolonisoivaa mikrobistoa imeytymättömillä antibiooteilla, kuten gentamysiinillä, vankomysiinillä ja nystatiinilla. Ensimmäiset raportit menettelyn tehosta olivat suotuisia, mutta hoito oli huonosti siedettyä, ja vielä pahempaa oli, että se suosi kolonisoitumista resistenteillä mikrobeilla. Paikallisesti vaikuttavien mikrobilääkkeiden käytöstä on luovuttu. Kun sulfa-trimetopriimia kokeiltiin Pneumocys carinii -keuhkokuumeen estoon, joissain tutkimuksissa huomattiin lääkkeen vähentäneen myös bakteerisepsiksiä. Tämä johti tutkimuksiin, joissa selvitettiin sulfa-trimetopriimin ja myöhemmin fluorokinolonien kykyä ehkäistä neutropenian aikaisia bakteeri-infektioita (Pizzo 1983, Hathorn 1993). Nämä lääkkeet eivät vaikuta suolen kolonisaatioresistenssin kannalta merkittävään anaerobiseen bakteeristoon, minkä on arveltu vähentävän kolonisoitumista ja superinfektioita resistenteillä mikrobeilla. Tutkimustulokset ovat olleet ristiriitaisia (Pizzo 1999); potilasjoukot ovat olleet epäyhtenäisiä, tutkimusasetelmat erilaisia ja hoidon keskeyttämiset huonosti kuvattuja. Neutropeniapotilaiden patogeenien jakauma on muuttunut sitten ja 1980-lukujen, miltä ajalta ehkäisevän lääkehoidon perustavat tutkimukset ovat peräisin. Grampositiivisten kokkibakteerien (stafylokokkien ja streptokokkien) osuus on kaikkialla lisääntynyt ja on jo kaksi kolmasosaa. Vanhemmat fluorokinolonit (siprofloksasiini ja ofloksasiini) ja sulfa-trimetopriimi tehoavat parhaiten gramnegatiivisiin sauvabakteereihin. Ehkäisyssä niihin on siksi liitetty penisilliini tai makrolidi. Useita profylaktiselle antibiootille resistenttien bakteerien aiheuttamia epidemioita on kuvattu hematologisissa yksiköissä. Huolimatta vaikeasti tulkittavista tuloksista imeytyvien mikrobilääkkeiden ehkäisevä käyttö on muodostunut monissa maissa yleiseksi käytännöksi. Useimpien asiantuntijoiden mielestä profylaksin haitat ovat kuitenkin suuremmat kuin siitä saatava hyöty, ja siksi neutropeniassa tai kantasolusiirroissa ei suositella bakteeri-infektioiden rutiinimaista mikrobilääkeprofylaksia (CDC 2000, Giamarellou ja Antoniadou 2001, Hughes ym. 2002). Suomessa on painotettu paljon resistenssin kehittymisen vaaroja, eikä antibioottien ehkäisevä käyttö ole meillä saanut laajaa kannatusta J. Syrjänen ym.

3 Taulukko 2. Mikrobilääkkeiden käyttö infektioiden ehkäisyyn 35 sairaalan hematologisissa ja onkologisissa yksiköissä kesällä 2001 kyselytutkimuksen mukaan. Ei millekään Jollekin Laajalti hoidetuille potilasryhmälle potilasryhmälle potilaille Bakteerilääkkeet 1 21/32, 66 % 9/32, 28 % 2/32, 6 % Flukonatsoli 16/34, 47 % 16/34, 47 % 2/34, 6 % Asykloviiri 24/33, 73 % 9/33, 27 % 0/33, 0 % Sulfa-trimetopriimi 2 5/30, 17 % 17/30, 57 % 8/30, 27 % 1 8 yksikössä oli käytetty fluorokinoloniprofylaksia, 2 yksikössä sulfatrimetopriimia ja 2 yksikössä beetalaktaamia 2 Pneumocystis carinii ja/tai Toxoplasma gondii -profylaksiana Pneumocystis cariniita pidettiin aikaisemmin parasiittina; nykyluokituksen mukaan se on sieni. Se on kuitenkin herkkä useille bakteerilääkkeille. Antibiootit eivät tapa tätä mikrobia, ja jos ehkäisevä antibioottihoito aloitetaan, sitä on siksi jatkettava koko immuunipuutosjakson ajan. AIDS- ja leukemiapotilaista saadun kokemuksen mukaan profylaksin teho on kiistaton, mutta ehkäisyn kannattavuuden ratkaisee näiden infektioiden yleisyys ehkäisyn kohdejoukossa. Allogeenisen kantasolusiirron jälkeen Pneumocystis carinii -keuhkokuumeen riski on suuri. Ehkäisyä suositetaan kuuden kuukauden ajaksi (taulukko 3). Jos potilas saa prednisolonia tai syklosporiinia tai hänellä on krooninen käänteishyljintä, ehkäisyä on jatkettava niin kauan, kunnes tämä infektion riskitekijä poistuu. Suosituksia ehkäisyn käyttämisestä muiden syöpäpotilaiden immuunipuutostiloissa ei ole. Erityisesti Pneumocystis carinii -infektion riski kasvaa, jos hoidon osana on suuri annos prednisolonia (vähintään 20 mg/vrk yli kuukauden ajan) tai muita lääkkeitä, jotka vaikuttavat soluvälitteiseen immuniteettiin. Näillä potilailla ehkäisyä tulisi harkita etenkin, jos hoitoyksikössä on esiintynyt Pneumocystis carinii -infektioita. Kyseisen infektion sairastaneille suositetaan ehkäisyä jokaisen immuunipuutteeseen johtavan hoitojakson yhteydessä. Toxoplasma gondii -parasiitin aiheuttama infektio on useimmiten piilevän kroonisen infektion reaktivaatio. Siten potilaan riski sairastua voidaan todeta esimerkiksi tutkimalla toksoplasmavasta-aineet ennen kantasolusiirtoa. Ehkäisevää lääkettä on suositeltu vain sellaisille seropositiivisille kantasolusiirtopotilaille, joilla Syöpäpotilaiden infektioiden ehkäisy mikrobilääkkein on aktiivinen käänteishyljintä tai joilla on aiemmin ollut toksoplasman aiheuttama silmänpohjan tulehdus (taulukko 3). Ensisijaisesti suositeltu lääke on sulfa-trimetopriimi, joka tehoaa sekä pneumokystikseen että toksoplasmaan. Niille, jotka eivät siedä sulfaa, voidaan antaa dapsonia 100 mg/vrk tai pentamidiinia 300 mg inhalaationa 3 4 viikon välein (CDC 2000). Näistä pentamidiini ehkäisee vain pneumokystiksen aiheuttamaa keuhkokuumetta, ei toksoplasmoosia. Viruslääkkeet Herpes simplex -viruksen (HSV) aiheuttamat taudit ovat yleisiä syövän hoidon aikana. Huuliherpestä esiintyy noin 15 %:lla ja suun haavaumia 30 %:lla (Bergmann 1992). Herpeshaavaumat ovat usein kivuliaita, vaikeuttavat syömistä ja saattavat altistaa bakteerisepsiksille. HSV-infektiot ovat aikuisilla yleensä latentin infektion uudelleen aktivoitumisia. Oireisille aktivoitumisille altistavat erityisesti sellaiset sairaudet ja hoidot, jotka heikentävät soluvälitteistä immuniteettia. Allogeenisen kantasolusiirron saaneilla ja akuutin leukemian vuoksi solunsalpaajia saaneilla potilailla suun herpesinfektioita on pystytty ehkäisemään asykloviirilla (Gluckman ym. 1983, Bergmann ym. 1995). Bakteerisepsisten vähenemisen suhteen tulokset ovat olleet ristiriitaisia. Asykloviiri- tai valasykloviiriprofylaksia suositellaan kaikille allogeenisen kantasolusiirron saaneille, joilla on HSV-vasta-aineita, mutta ei vasta-ainenegatiivisille (Sullivan ym. 2001). Tutkimustulokset eivät anna vastausta siihen, mikä 2235

4 on paras lääkeannos ja ehkäisyhoidon kesto. Yleensä profylaksi aloitetaan solunsalpaajahoidon alussa ja sitä jatketaan, kunnes luuydin on toipunut ja solunsalpaajien aiheuttama limakalvotulehdus on ohitse. Potilaat, joilla herpes on uusiutunut usein, voivat hyötyä pitempikestoisesta profylaksista. Ehkäisevän asykloviirihoidon tehoa autologisia kantasoluja saaneilla potilailla ei ole osoitettu. Profylaksia suositetaan kuitenkin niille autologisen kantasolusiirron tai akuutin leukemian induktiohoidon saaneille, joille on ilmaantunut toistuvasti HSV-infektioita aikaisempien hoitojen aikana. Ehkäisyhoito voidaan antaa myös muille syöpäpotilaille, joilla on hankala uusiva herpestauti. Heti ensioireisiin aloitettu asykloviirihoito on myös tehokas ja usein käytännöllisempi ratkaisu. Varicella-zostervirus (VZV). Asykloviirihoidon on todettu vähentävän vyöruusuriskiä ja VZV:n muuta aktivoitumista allogeenisen kantasolusiirron saaneilla (Sullivan ym. 2001). Tutkimuksissa on käytetty vuoden mittaista ehkäisyhoitoa. Nykyinen tutkimustieto ei ole riittävä puoltamaan VZV-infektioiden yleistä ehkäisyä edes allogeenisen kantasolusiirron saavilla. Jos potilaalla on esiintynyt toistuvia vyöruusuja ennen kantasolusiirtoa tai yksi vakava VZV-infektio (keuhkokuume, meningiitti), pitkäkestoista ehkäisevää hoitoa voidaan harkita. Sytomegalovirus (CMV). Allogeenisen kantasolusiirron saaneilla CMV-infektio on aikaisemmin ollut merkittävä kuolinsyy. Kuolemaan johtaneet infektiot ovat olleet yleensä CMV-keuhkokuumeita, joiden tappavuus on viruslääkehoitoa saavillakin jopa 70 %. Sekä ehkäisevä että ennakoiva viruslääkehoito gansykloviirillä on suuresti vähentänyt tämän potilasryhmän CMVtauteja ja niiden aiheuttamaa kuolleisuutta (Sullivan ym. 2001). Myös suuri annos asykloviiria tai valasykloviiria on vähentänyt CMV-tautia ja kuolleisuutta allogeenisen kantasolusiirron saaneilla (Prentice ym. 1994, Sullivan ym. 2001). Samalla tämä lääkitys ehkäisee HSV-infektioita. Ennakoiva hoito perustuu CMV-infektion aktivoitumisen toteamiseen jo ennen taudin syntyä. Viikoittaisista verinäytteistä todetaan CMV:n pp65-antigeeni (early antigen) tai polymeraasiketjureaktiolla sen genomin kopiomäärä. Tietty absoluuttinen määrä tai sen nopea lisääntyminen näissä testeissä laukaisee ehkäisyhoidon gansykloviirilla. Antigeeni- tai genomitestin tulosten tulkinnasta pitää sopia yksilöllisesti testejä tekevän laboratorion kanssa. Ennakoiva hoito on suositeltavampi kuin ehkäisy (CDC 2000), koska gansykloviiri aiheuttaa suurelle osalle potilaista neutropeniaa, mikä lisää bakteeri- ja sieni-infektioiden riskiä. Jos ennakoiva hoito on aiheellinen eikä gansykloviiria voida käyttää, on vaihtoehdoksi tarjolla foskarneetti (Sullivan ym. 2001). Sen käyttöön saattaa kuitenkin liittyä merkittäviä munuaissivuvaikutuksia. Allogeenisen kantasolusiirron saaneille potilaille suositellaan suuriannoksista asykloviiri- tai valasykloviirilääkitystä CMV-infektion ja samalla HSV-infektion ehkäisemiseksi (taulukko 3). Lisäksi näitä potilaita tulee seurata viikoittain CMV-testillä ainakin sadan päivän ajan siirron jälkeen ja aloittaa ennakoiva gansykloviiritai foskarneettihoito, jos CMV-testi on positiivinen. Ehkäisyä jatketaan ainakin kolme viikkoa tai sadanteen kantasolusiirron jälkeiseen päivään. Hoidon aikana seurataan antigeenin tai viruskopioiden määrän muutosta lääkityksen yksilöllisemmän lopetusajankohdan valitsemiseksi (Sullivan ym. 2001). Jos potilaalle aloitetaan CMV-taudin ennakoiva hoito, asykloviiria ei tarvita samaan aikaan. Autologisen kantasolusiirron saaneilla ja akuutin leukemian ja muiden syöpien solunsalpaajahoidossa CMV-tauti ei ole yleinen eikä viruksen aktivoitumisen seurantaa tai lääke-ehkäisyä suositeta. Influenssa. Influenssaepidemian aikana on suositeltu leukemiapotilaille ehkäisevään hoitoa amantadiinilla tai neuramidaasin estäjällä tsanamiviirilla. Inhalaationa otettava tsanamiviiri on suositeltavampi, koska se ehkäisee sekä influenssa A:ta että B:tä eikä siitä aiheudu systeemisiä haittavaikutuksia. Tsanamiviirin ehkäisevä teho on perusterveillä %. Tutkimustietoa lääkityksen tehosta immuunipuutteisten potilaiden infektioiden ehkäisyssä ei ole. Ehkäisyä voidaan harkita lähinnä silloin, kun leukemia- tai syöpäosastolla on todettu laboratoriotestillä vähintään kaksi influenssatapausta potilailla tai henkilökunnalla. Se, ovatko potilaat tai henkilökunta rokotettuja, ei vaikuta ratkai J. Syrjänen ym.

5 Taulukko 3. Profylaksiin suositeltavat lääkkeet. Lääke Mitä ehkäistään Annos Kohderyhmä Sulfametoksatsoli- Pneumocystis 400/80 mg x 1, Allogeenisia kantasolusiirtoja saaneet 6 kk. Prednitrimetopriimi carinii 800/160 mg x 1 tai solonilääkitystä annoksin 20 mg/vrk yli kuukau- 800/160 mg 3 x viikko p.o. den tai soluvälitteiseen immuniteettiin vaikuttavaa solunsalpaajaa saavat. Kantasolusiirtopotilaat, joilla käänteishyljintä. Pneumocystis carinii -infektion sairastaneet. Toxoplasma gondii Kuten yllä Toksoplasmavasta-ainepositiiviset kantasolusiirtopotilaat, joilla käänteishyljintä Asykloviiri (A) tai Herpes simplex 400 mg x 2 (A) tai HSV-vasta-ainepostiiviset allogeenisen kantasolu- Valasykloviiri (V) 500 mg x 1 (V) siirron saavat p.o. 30 vrk siirrosta Varicella-zoster 800 mg x 2 (A) tai Toistuvia vyöruusuja sairastaneet allogeenisen kanta- 500 mg x 2 (V) p.o. solusiirron saavat harkinnan mukaan Sytomegalovirus 500 mg/m 2 x 3 i.v., kotiu- Allogeenisen kantasolusiirron saaneet tuessa mg x 4 p.o. 35 vrk siirrosta (A) mg x 3 p.o. (V) Gansykloviiri Sytomegalovirus 5 mg/kg x 2 i.v. 1 2 viikkoa, Allogeenisen kantasolusiirron saaneet, jos CMVjatkoksi 5 mg/kg x 1 i.v. testin tulos muuttuu positiiviseksi 5 x viikossa 2 viikon ajan tai kunnes CMV-testi negatiiviseksi Amantadiini Influenssa A 200 mg x 1 influenssa A Immuunipuutteiset potilaat harkinnan mukaan -epidemian ajan Tsaminaviiri Influenssa A ja B 2 sumutusta x vrk Immuunipuutteiset potilaat, kun osastolla tai perheessä tautitapauksia Flukonatsoli Kandida 600 mg x 1 1 vrk, sitten 400 Akuuttia leukemiaa sairastavat, jotka saavat syvään mg x 1 neutropenian ajan pitkäaikaiseen neutropeniaan johtavia hoitoja suun. Tsanamiviiri estää tehokkaasti myös influenssan leviämistä perheessä, kun yksi jäsen sairastuu. Sienilääkkeet Systeemisten sieni-infektioiden riski syöpäpotilailla riippuu syöpätaudin tyypistä ja siihen annetusta hoidosta. Kaiken kaikkiaan sieni-infektioita on raportoitu esiintyvän %:lla neutropeenisista syöpäpotilaista, mutta potilasryhmittäinen ja hoitoyksikköittäinen vaihtelu on ollut suuri (Slavin ym. 1995, Menichetti ym. 1999). Suomessa syvien sieni-infektioiden ilmaantuvuus allogeenisen kantasolusiirron saaneilla on 15 %. Suurin osa (71 %) on aspergillusinfektioita (Jantunen 2001). Syöpäpotilaiden infektioiden ehkäisy mikrobilääkkein Sieni-infektioille altistavat erityisesti pitkä, yli kahden viikon kestoinen neutropenia, nenänielun ja suoliston limakalvovaurio, steroidihoito, laajakirjoinen antibioottilääkitys, keskuslaskimokatetrin käyttö ja käänteishyljintä. Puutteellinen käsihygienia on kandidainfektioiden riskiä lisäävä tekijä, ja kontaminoituneet ilmanvaihtojärjestelmät ja sairaalaympäristön rakennustyöt ovat aspergilluksen aiheuttamien keuhkoinfektioiden riskitekijöitä. Kandiden tai aspergilluksen aiheuttamien veri- ja kudosinfektioiden saaneilla kokonaiskuolleisuus on jopa %, mikä kylläkin johtuu suureksi osaksi siitä, että sieni-infektiot ovat yleisimpiä silloin, kun itse syöpätaudin hoito epäonnistuu. Kandidiaasi syntyy yleisimmin nenänielun tai maha-suolikanavan kontaminaation kautta ja aspergilloosi-itiöiden inhalaationa keuhkoihin. Eh- 2237

6 käisevässä hoidossa pyritään limakalvojen kolonisoitumisen estoon. Uusimmissa tutkimuksissa on käytetty flukonatsolia, itrakonatsolia ja amfoterisiini B:tä. Näistä aspergillukseen tehoaa luotettavasti amfoterisiini B ja jonkin verran myös itrakonatsoli ja kandidainfektioihin myös flukonatsoli. Kandidalajeista C. krusei ja C. glabrata ovat kuitenkin resistenttejä flukonatsolille. Flukonatsoliprofylaksia koskevista tutkimuksista on julkaistu äskettäin kaksi meta-analyysia (Gotzsche ja Johansen 2000, Kanda ym. 2000). Flukonatsolin suojateho paikallisesti vaikuttavaan sienilääkkeeseen, lumelääkkeeseen ja ehkäisemättömyyteen verrattuna näkyi vain potilasryhmässä, joka sai suurta (400 mg/vrk) flukonatsoliannosta. Aineistoissa, joihin ei kuulunut kantasolusiirtopotilaita, syvien sieni-infektioiden merkitsevää vähenemää ei havaittu. Tilastollisesti merkitsevä ero vaati, että sieni-infektioiden ilmaantuvuus yksikössä oli vähintään 15 % (Kanda ym. 2000). Kokonaiskuolleisuuteen flukonatsoliprofylaksilla ei ollut vaikutusta (Gotzsche ja Johansen 2000). Vain yhdessä tutkimuksessa on todettu flukonatsolia saaneiden kuolleisuuden vähentyneen. Tämä koski allogeenisen kantasolusiirron saaneita (Slavin ym. 1995). Kuolleisuusero oli todettavissa vielä kahdeksan vuoden kuluttua siirrosta (Marr ym. 2000). Meta-analyysissa ei havaittu flukonatsolille resistenttien sienten, aspergilluksen, C. krusein tai C. glabratan aiheuttamien infektioiden lisääntyneen flukonatsoliprofylaksia käytettäessä. Ehkäisevä ketokonatsoli-, mikonatsoli- tai itrakonatsolilääkitys ei ole vähentänyt syviä sieni-infektioita tai kuolleisuutta (Gotzsche ja Johansen 2000, Harousseau ym. 2000). Imeytymättömät polyeenit nystatiini, natamysiini ja amfoterisiini B on useissa tutkimuksissa todettu hyödyttömiksi ehkäisyssä (Kanda ym. 2000). Amfoterisiini B:n ehkäisykäyttöä on tutkittu sekä suoneen että inhaloiden annostettuna. Meta-analyysin perusteella suoneen annettu amfoterisiini B (tavanomainen tai lipidijohdos) näyttää vähentävän sienikolonisaatiota, syviä sieni-infektioita ja kuolemia (Gotzsche ja Johansen 2000). Jotta teho tuli esiin, jouduttiin kuitenkin yhdistämään tutkimukset, joissa lääkettä annettiin ehkäisevästi, ja ne, joissa lääkitys aloitettiin aikaisena empiirisenä hoitona. Yhdessäkään neljästä meta-analyysiin otetusta tutkimuksesta, joissa amfoterisiini B:tä annettiin ehkäisevästi, todetut kandida- tai aspergillusinfektiot eivät vähentyneet merkitsevästi (Gotzsche ja Johansen 2000). Amfoterisiini B:n käyttöä rajoittavat sen haittavaikutukset: kuumereaktiot ja munuaisten vajaatoiminta. Amfoterisiini B:n lipidijohdoksilla nämä haitat ovat selvästi vähäisemmät, mutta erittäin kallis hinta on merkittävä este profylaktiselle käytölle. Ehkäisyssä on tutkittu myös inhaloitavaa amfoterisiini B:tä, mutta se vaikuttaa tehottomalta (Schwartz ym. 1999). Vuonna 2002 on Suomessa rekisteröity kaksi uutta laajakirjoista sekä kandidalajeihin että aspergillukseen tehoavaa sienilääkkettä, kaspofungiini ja vorikonatsoli. Ne ovat varsin kalliita ja niistä on toistaiseksi tutkimuksia vain infektioiden hoidossa. Yhdysvaltalaisessa suosituksessa kehotetaan antamaan flukonatsolia allogeenisen kantasolusiirron saaneille kandidainfektioiden ehkäisemiseksi 30 vuorokauden ajan (CDC 2000). Autologisissa kantasolusiirroissa sieni-infektioiden vaara on selvästi pienempi. Suomessa syvät kandidainfektiot eivät ole yleisiä edes kantasolusiirron saaneilla ja siksi toisin kuin Yhdysvalloissa (CDC 2000) flukonatsoliprofylaksi ei ole näillä potilailla rutiinikäytössä. Sen sijaan akuutin leukemian solunsalpaajahoitojen aiheuttamaan pitkäaikaiseen neutropeniaan liittyvät syvät kandidainfektiot huolestuttavat. Pelätyimpiä ovat maksan ja pernan sieni-infektiot (hepatospleeniset kandidiaasit). Niissä yksiköissä, joissa syvät kandidainfektiot ovat yleisiä, flukonatsoliehkäisy vaikuttaa perustellulta (taulukko 3). Yhdysvaltalaisissa suosituksissa ei ehdoteta lääke-ehkäisyä aspergilluksen primaariprofylaksiin (Sullivan ym. 2001), eikä sellainen ole käytäntönä Suomessakaan. Lopuksi Opportunististen infektioiden ehkäisystä lääkkeillä ja muilla toimenpiteillä etenkin kantasolusiirron saaneilla on julkaistu useita kansain J. Syrjänen ym.

7 välisiä suosituksia. Ne eivät kaikilta osin sovellu suomalaiseen käytäntöön. Käytännöt syöpäpotilaiden infektioiden ehkäisyssä mikrobilääkkein vaihtelevat Suomen eri sairaaloissa eivätkä täysin selity hoidettavien potilaiden tai mikrobien erilaisuudella. Suomalainen suositus vaatisi näyttöön perustuvan tiedon pohjalta laadittavan»käypä hoito» -tyyppisen ohjeiston. Kirjallisuutta Bergmann OJ. Oral infections in haematological patients. Pathogenesis and clinical significance. Dan Med Bull 1992;39: Bergmann OJ, Ellermann-Eriksen S, Mogensen SC, ym. Acyclovir given as prophylaxis against oral ulcers in acute myeloid leukaemia: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. BMJ 1995;310: CDC Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients: recommendations of CDC, the Infectious Disease Society of America, and the American Society of Blood and Marrow Transplantation. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000;49: preview/mmwrhtlm/rr4910a1.htm Giamarellou H, Antoniadou A. Infectious complications of febrile leukopenia. Infect Dis Clin North Am 2001;15: Gluckman E, Lotsberg J, Devergie A, ym. Prophylaxis of herpes infections after bone-marrow transplantation by oral acyclovir. Lancet 1983;2: Gotzsche PC, Johansen HK. Routine versus selective antifungal administration for control of fungal infections in patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000;4:CD Harousseau JL, Dekker AW, Stamatoullas-Bastard A, ym. Itraconazole oral solution for primary prophylaxis of fungal infections in patients with hematological malignancy and profound neutropenia: a randomized, double-blind, double-placebo, multicenter trial comparing itraconazole and amphotericin B. Antimicrob Agents Chemother 2000;44: Hathorn JW. Critical appraisal of antimicrobials for prevention of infections in immunocompromised hosts. Hematol Oncol Clin North Am 1993;7: Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, ym guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2002;34: Jantunen E. Kantasolusiirtopotilaiden aspergillusinfektiot. Duodecim 2001;117: Kanda Y, Yamamoto R, Chizuka A, ym. Prophylactic action of oral fluconazole against fungal infection in neutropenic patients. A metaanalysis of 16 randomized, controlled trials. Cancer 2000;89: Marr KA, Seidel, K, Slavin MA, ym. Prolonged fluconazole prophylaxis is associated with persistent protection against candidiasis-related death in allogeneic marrow transplant recipients: long-term follow-up of a randomized, placebo-controlled trial. Blood 2000; 96: Menichetti F, Del Favero A, Martino P, ym. Itraconazole oralsolution as prophylaxis for fungal infections in neutropenic patients with hematologic malignancies: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. GIMEMA Infection Program. Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell Adulto. Clin Infect Dis 1999;28: Pizzo PA. Antimicrobial prophylaxis in the immunosuppressed cancer patient. Kirjassa: Remington J, Swartz M, toim. Current clinical topics in infectious diseases 4. New York: McGraw-Hill Book Company, 1983, s Pizzo PA. Empirical therapy and prevention of infection in the immunocompromized host. Kirjassa: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, toim. Principles and practice of infectious diseases. Philadelphia: Churchill Livingstone, 1999, s Prentice HG, Gluckman E, Powles, RL, ym. Impact of long-term acyclovir on cytomegalovirus infection and survival after allogeneic bone marrow transplantation. European Acyclovir for CMV Prophylaxis Study Group. Lancet 1994;343: Ruutu P, Kokki M. Veritautipotilaan infektiot. Kirjassa: Ruutu T, Rajamäki A, Krusius T, toim. Veritaudit. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim, 2000, s Schwartz S, Behre G, Heinemann V, ym. Aerosolized amphotericin B inhalations as prophylaxis of invasive aspergillus infections during prolonged neutropenia: results of a prospective randomized multicenter trial. Blood 1999;93: Slavin MA, Osborne B, Adams R, ym. Efficacy and safety of fluconazole prophylaxis for fungal infections after marrow transplantation a prospective, randomized, double-blind study. J Infect Dis 1995; 171: Sullivan KM, Dykewicz CA, Longworth DL, ym. Preventing opportunistic infections after hematopoietic stem cell transplantation: The Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Diseases Society of America, and American Society for Blood and Marrow Transplantation Practice Guidelines and Beyond. Hematology 2001: JAANA SYRJÄNEN, LKT, erikoislääkäri, apulaisopettaja jaana.syrjanen@uta.fi Tampereen yliopiston lääketieteen laitos Tampereen Yliopisto PEKKA KUJALA, LKT, erikoislääkäri OYS:n sisätautien klinikka PL 20, OYS MARJATTA SINISALO, LL, erikoislääkäri, osastonlääkäri JUKKA LUMIO, LL, erikoislääkäri TAYS:n sisätautien klinikka PL 2000, Tampere Syöpäpotilaiden infektioiden ehkäisy mikrobilääkkein 2239