Kipuviesti SUOMEN KIVUNTUTKIMUSYHDISTYKSEN JÄSENLEHTI

Transkriptio

1 Kipuviesti SUOMEN KIVUNTUTKIMUSYHDISTYKSEN JÄSENLEHTI Mitä aivojen kuvantamismenetelmät kertovat kivusta? Kipuvastaanottotoiminta Suomessa Selvitys pitkäaikaisen kivun hoidosta julkaistu Ruotsissa 2 LOKAKUU

2 Puheenjohtajalta Vuorinen E. s. 3 Päätoimittajalta Hagelberg N. s. 5 Sihteeriltä Haakana S. s. 6 2 Sisällysluettelo Pääkirjoitukset Miten kipu näkyy aivoissa? Jääskeläinen S. s. 7 Onko kipu korvien välissä? Forss N. s. s. 13 Suomen Kivuntutkimusyhdistys ry:n 10-vuotisjuhlakokouksen esityksiä Sikiön ja vastasyntyneen kipu Vanhatalo S. s. 18 Kivun hoito ensihoidossa Saari T. s. 21 Suomen Kivuntutkimusyhdistys ry:n kunniajäsenen puheenvuoro Kymmenen vuotta Suomen Kivuntutkimusyhdistyksessä, 20 vuotta SASP:ssa Kalso E. s. 24 Suomen kipupoliklinikat KYSin kipupoliklinikka esittäytyy Hallikainen E. s. 26 Kipuvastaanottotoiminta Suomessa vuonna 2005 Koivusalo A. s. 30 Kipusairaanhoitajina työskentelevien sairaanhoitajien toimenkuvat Koivusalo A. s. 33 Ajankohtaista kivun tutkimuksesta ja hoidosta Metoder för behandling av långvarig smärta Forssell H. s. 36 Vaikeaa dementia sairastavan vanhuksen kivun arviointi Salanterä S. s. 39 Väitöskirjakatsaus Alaselkäkivun moniammatillinen kuntoutus Karjalainen K. s. 41 Kirja-arvostelu Elävästi kuolemasta Pöyhiä R. s. 45 Matkakertomus 7th International Symposium on Pediatric Pain Axelin A. s. 46 Tunnustuspalkintoja s. 49 Koulutuksia s. 50 Kipuviesti LOKAKUU 2006 ISSN Julkaisija: Suomen Kivuntutkimusyhdistys ry, Päätoimittaja: Nora Hagelberg, paatoimittaja@suomenkivuntutkimusyhdistys.fi Toimituskunta: Soile Haakana, soile.haakana@hus.fi, Vuokko Hägg, vuokko.hagg@hus.fi, Sanna Salanterä, sanna.salantera@utu.fi Suomen Kivuntutkimusyhdistyksen hallitus Puheenjohtaja: Osastonylilääkäri Eero Vuorinen, Kymenlaakson keskussairaala, Kotka, eero.vuorinen@kymshp.fi Varapuheenjohtaja: Dos. Timo Pohjolainen, Orton, Tenholantie Helsinki, timo.pohjolainen@invalidisaatio.fi Sihteeri: Erikoissairaanhoitaja Soile Haakana, Kipuklinikka, HYKS, PL 340, HUS Rahastonhoitaja: Fysioterapeutti OMT Tuija Mänttäri, Kouvolan Manuaalinen Terapia, Kauppalankatu 19, Kouvola, tuija.manttari@omt.org Kipuviesti-lehden tilaus: Tilaukset toimitetaan osoitteeseen Turun Tilikeskus Oy, Kipuviesti-lehden tilaus, PL 1234, Turku tai tilitoimisto@turuntilikeskus.fi. Tilauksen yhteydessä ilmoitettava tilattava tuote sekä toimitus- ja laskutusosoitteet. Vuosikerran hinta on 25 euroa. Ulkoasu: Veikko Viljanen puh tai , sähköposti: viljanen.veikko@mbnet.fi Paino: Suomen Graafiset Palvelut Oy Ltd, puh /Lassi Jalonen, os. Jynkänkatu 8, Kuopio, sähköposti: aineisto@graafisetpalvelut.com Osoiterekisteri: Henna Virrasoja, Turun Tilikeskus Oy, PL 1234, Turku, puh , henna.virrasoja@turuntilikeskus.fi

3 P U H E E N J O H T A J A L T A POTILAITA KIUSATAAN HUONOLLA KIVUNHOIDOLLA Rouva M ( 79 v.) sairastui munasarjasyöpään muutama vuosi sitten. Leikkauksessa todettiin taudin levinneen laajalle. Rouva M ei sietänyt solunsalpaajahoitoja, joten parantavista hoidoista päätettiin luopua. Vatsakipuun aloitettiin tulehduskipulääke ja kehotettiin tarvittaessa ottamaan yhteyttä terveyskeskukseen. Rouvan tytär päätti tässä vaiheessa tulla hoitamaan yksin asuvaa äitiään. Vatsakipu paheni ja oikeaan jalkaan ilmaantui säteilevää, voimakasta kipua. Kivun takia rouva M ei saanut nukuttua. Terveyskeskuslääkäriltä hän sai lisäksi toista tulehduskipulääkettä ja unilääkettä kotisairaanhoidon kautta. Kun kipu paheni, toimitti tytär äitinsä terveyskeskuksen päivystysvastaanotolle, jossa toinen lääkäri määräsi lisäkipulääkkeeksi pitkävaikutteista tramadolia. Rouva M pärjäsikin paremmin kotona tällä lääkityksellä, mutta viikon kuluttua kipu yltyi taas kovaksi. Tytär toimitti äitinsä jälleen terveyskeskuksen päivystykseen, josta hänet lähetettiin keskussairaalan päivystyspoliklinikalle. Rouva M viipyi vuorokauden keskussairaalassa, jossa laboratoriokokeet kontrolloitiin ja morfiinia annettiin lihakseen muutaman kerran. Keskussairaalasta hänet lähetettiin jatkohoitoon terveyskeskuksen vuode- osastolle ja lääkitykseen lisättiin nopeavaikutteinen tramadoli läpilyöntikipuihin sekä masennuslääke. Tytär olisi halunnut viedä äitinsä kotiin, mutta hänelle ilmoitettiin potilaan olevan niin huonossa kunnossa, ettei hän pärjää kotona. Rouva M:n kipuihin annettiin kahta tulehduskipulääkettä, pitkävaikutteista tramadolia, nopeavaikutteista tramadolia läpilyöntikipuihin sekä tarvittaessa morfiinia lihakseen. Lisäksi hänellä oli masennuslääke ja pahoinvointilääke. Tyttären mielestä äidin kivut olivat lääkityksestä huolimatta aika ajoin sietämättömiä, mutta hänelle sanottiin, että enempää ei voida tehdä. Tytär oli kerran puhelimitse yhteydessä lääkäriin useamman soittopyynnön jälkeen, mutta hän ei tavannut lääkäriä. Rouva M kuoli terveyskeskuksessa viiden viikon kuluttua. Tyttären mielestä äiti oli kuollessaan erittäin kipeä, mistä hän oli kovasti pahoillaan. Suomessa on monta terveyskeskusta, sairaalaa ja laitosta, joissa syöpäkivun hoito onnistuu hyvin ja systemaattisesti. Kotisairaaloita ja saattohoitojärjestelmiä on kehitetty niukoista resursseista huolimatta. Yllä kuvatun kaltaisia tarinoita on kuitenkin tullut esiin viimeisten vuosien aikana lisääntyvässä määrin. Niitä ovat kertoneet potilaat, omaiset ja kotisairaanhoitajat. On olemassa standardeja, joita tulee noudattaa hyvässä syöpäkivun hoidossa ja saattohoidossa. Meiltä kuitenkin puuttuu velvoite yhtenäiseen hoitokäytäntöön, jolloin potilaat joutuvat epätasaarvoiseen asemaan, vaikka perustuslaki, kansainväliset sopimukset ja erilaiset ammattieettiset ohjeistukset velvoittavat terveydenhuoltojärjestelmää ja valtiovaltaa huolehtimaan ensisijaisesti kuolevien ihmisten kärsimysten lievittämisestä. Viranomaisten tehtävä on huolehtia yhtenäisestä käytännöstä ja valvoa sen toteutumista sekä taata, että resursseja ohjataan tällaiseen toimintaan. Syöpäkivun hoito tulee saada minimivaatimukset ylittävälle tasolle kaikkialla missä näitä potilaista hoidetaan. Tarvitsemme kansallisen syöpäkivunhoitoprojektin! Eero Vuorinen KTY:n puheenjohtaja 3

4 P Ä Ä T O I M I T T A J A L T A S uomen Kivuntutkimusyhdistyksen 10-vuotisjuhlan kunniaksi yhdistys järjesti keväällä Turussa juhlasymposiumin, joka kokosi yhteen lähes 200 yhdistyksen jäsentä ja muuta kivun tutkimuksesta ja hoidosta kiinnostunutta. Tässä lehdessä jatkamme edellisen Kipuviestin teemaa ja julkaisemme lisää otteita juhlasymposiumin tieteellisestä ja taiteellisesta annista luentolyhennelmien ja valokuvien muodossa. Toisena teemanamme on aivokuvantamismenetelmien käyttö kivun tutkimuksessa. Satu Jääskeläinen ja Nina Forss valottavat meille, mitä uutta hemodynaamiset, välittäjäaineisiin kohdistuvat ja neurofysiologiset kuvantamistutkimukset kertovat kivun monimuotoisuudesta. Kipuvastaanottotoiminta on ilahduttavasti lisääntynyt viime vuosina. Anna-Maija Koivusalo on toteuttanut kyselyn kipuvastaanottotoiminnasta ja kartoittanut kehittämistarpeita toimijoiden näkökulmasta. Kehittämisen kohteina vastaajat ovat tuoneet esiin eri ammattiryhmien kivun hoidon koulutuksen lisäämisen, moniammatillisen yhteistyön edellytysten parantamisen ja alueellisen yhteistyön kehittämisen kivun hoidossa. Muun muassa näitä aiheita tulemme Kipuviestin teemanumeroissa ensi vuonna käsittelemään. Kipuviesti-lehden nimi pysyy toistaiseksi ennallaan. Edellisen päätoimittajan aikana käynnistynyt lehden ulkoasun uudistusprosessi on edelleen työn alla, ja lukijat saavat uudistuneen lehden käsiinsä ensi vuonna. Rakenteeltaan ja sisällöltään lehti tulee kuitenkin jatkamaan viime vuosina lanseerattua linjaa, sillä jo tutuiksi muodostuneet palstat, teemanumerot ja aineisto ovat saaneet lukijoilta paljon kiitosta. Seuraavassa numerossa julkistamme myös yhdistyksen hallituksen valitseman juhlavuoden kirjoituskilpailun voittajan. Lehden toimituskunta ottaa edelleen mielellään vastaan arvioitavakseen jäsenistöä kiinnostavia kirjoituksia ja ehdotuksia tulevista aiheista. Toimitus kiittää lämpimästi Harria kuluneista vuosista! Syysterveisin Nora Hagelberg Päätoimittaja Kipuviesti-lehti 5

5 S I H T E E R I L T Ä Hyvät Suomen Kivuntutkimusyhdistyksen jäsenet K esä on takana ja mikä ihana kesä! Lämmintä (lue kuumaa) riitti varmasti jokaiselle ja moni toivoikin jo vilvoittavaa sadetta, mutta sitä sai turhaan odottaa. Toivottavasti ainakin sää auttoi meitä itse kutakin lataamaan akkuja tulevan syksyn ja talven varalle. Jäsenkirjeessä 2/2006 julistettiin haettavaksi yhdistyksen apurahoja. Apurahoja jaettiin seuraavasti: Martikainen Ilkka tutkimukseen 5-HT-transportterigeenin polymorfismin ja aivojen 5-HT1A-reseptorin sitoutumisen (PET) vaikutus kokeelliseen kipuun ja kipumuistiin terveillä henkilöillä Ylinen Eeva-Riitta, tutkimukseen Kolonoskopiapotilaan kipu Kantola Rosita, matka-apuraha Laakso Virpi, matka-apuraha Rauhala Saimi, koulutusapuraha Yhdistyksen hallitus on päättänyt, että tutkimusapurahoja jaetaan kerran vuodessa ja matka-apurahat kahdesti vuodessa. Apurahoja jaettaessa pyritään huomioimaan kolmen vuoden välein pidettävät IASP:n kongressit matka-apurahojen suuruutta päätettäessä. Jatkossa KTY:n järjestämiin koulutuksiin apurahoja ei myönnetä. Yhdistys haluaa tukea kivunhoidon koulutusta ja KTY voi tarvittaessa tukea rahallisesti koulutustilaisuuksien järjestämistä. Koulutusohjelma rahoitussuunnitelmineen on toimitettava hallitukselle. Vastaisuudessa yhdistyksen hallituksen pöytäkirjat on luettavissa kotisivuilta. Muistutan jäsenistöä kotisivuilla olevasta keskustelupalstasta, jota kannattaa hyödyntää. Kotivuilta on luettavissa TtM Anna- Maija Koivusalon KTY:lle tekemä selvitys kipupoliklinikoista sekä kipupoliklinikoilla työskentelevien sairaanhoitajien toimenkuvista. Kipupoliklinikkaselvitystä voi mainiosti hyödyntää, jos haluaa konsultoida kollegoja, myös sairaanhoitajat! Tiivistelmä molemmista selvityksistä on luettavissa myös tässä lehdessä. LT Maija Haanpään kirjoittama Neuropaattisen kivun hoito-opas tulee myös kotisivuille piakkoin. Osa yhdistyksen kotisivuista on suojattuja sivuja ja tunnukset kotisivuille saa ottamalla yhteyttä sihteeriin, sihteeri@suomenkivuntutkimusyhdistys.fi Kansainvälinen kivuntutkimusyhdistys IASP on nimennyt vanhusten kivunhoidon yhdeksi vuosien painopistealueista vietetyn Global Day Against Pain -päivän aiheena oli Pain in Older Persons. IASP:n sivuilta, löytyy lisää tietoa tulevan vuoden tapahtumista kuin myös uusimmista artikkeleista liittyen vanhusten kivun hoitoon. European Week against Pain -viikkoa vietetään Lisätietoja viikosta löytyy osoitteesta Kyseisellä viikolla järjestetään Tampereella Akuutin kivun hoidon ja Syöpäkivun hoidon koulutustapahtuma Koulutuspäivien ohjelma on luettavissa kotisivuilta ja se toimitettu jäsenille jäsenkirjeen yhteydessä. Ko. viikolla järjestetään myös paikallisia kipukoulutuksia eli seuratkaa omien toimipisteidenne koulutuskalentereita. Vuoden 2005 vuosikokouksessa perustettu Asiantuntijakoulutus toimikunta järjestää kaksipäiväisen Kivun Asiantuntijakoulutuksen Helsingissä Biomedicumissa. Koulutuspäivien ohjelma ilmoittautumistietoineen löytyy sekä tästä lehdestä että kotisivuilta. Yhdistyksen vuosikokous pääkoulutustapahtumineen pidetään keväällä 2007 Kuopiossa. Ohjelma ja päivien tarkempi ajankohta löytyy kotisivuilta sekä seuraavassa jäsenkirjeessä. Kaunista syksyä toivottaen Soile Haakana KTY:n sihteeri 6

6 P Ä Ä K I R J O I T U K S E T SATU JÄÄSKELÄINEN MITEN KIPU NÄKYY AIVOISSA? V iimeisten 15 vuoden aikana ihmisen kipukokemukseen ja sen säätelyyn osallistuvista aivorakenteista on saatu runsaasti tietoa aivojen toiminnallisella kuvantamisella. Nykyisillä tekniikoilla voidaan tutkia kokeellisen ja kliinisen kivun sekä hoidollisten toimenpiteiden aiheuttamia muutoksia aivojen sähköisessä toiminnassa, verenkierrossa tai hapenkulutuksessa sekä välittäjäainejärjestelmissä. Kullakin aivojen kuvantamismenetelmällä on omat heikkoutensa ja vahvuutensa. Neurofysiologisilla herätevasterekisteröinneillä pystytään seuraamaan hermosoluaktivaatiota reaaliajassa millisekuntien aikaikkunalla. EEGja MEG-tekniikat heijastavat aivokuoren pyramidisolujen aktiivisuuden muutoksia suoraan, eivät välillisesti kuten aivojen verenkiertoa mittaavat funktionaalinen magneettikuvaus (fmri) ja positroniemissiotomografia (PET), joilla saadaan summakuva viimeisten muutamien sekuntien parin minuutin aikana tapahtuneista verenkierron muutoksista eri aivoalueilla. MEG:llä on hyvä paikannustarkkuus isoaivojen pallomaisella kuorikerroksella, mutta syvemmällä sijaitsevien kortikaalistenkin lähteiden paikantaminen on MEG:llä melko epätarkkaa, eikä EEG:llä ilman erikoiselektrodeja käytännössä lainkaan mahdollista. Kipukokemuksen syntymisessä ja muokkauksessa tärkeiden syvien subkortikaalisten tumakkeiden, pikkuaivojen ja aivorungon toimintaa voidaan tutkia luotettavasti ainoastaan fmri- ja PET-tekniikoilla. Koska PET:llä ja fmri:llä pystytään mittaamaan samanaikaisesti toimintaa sekä aivokuorella että syvissä rakenteissa, voidaan niiden avulla selvittää kipukokemuksen muokkaamisessa oleellisia kipua vaimentavia tai voimistavia top down mekanismeja ja näiden yhteysvaikutusten muutoksia kliinisissä kiputiloissa. PET-menetelmä tarjoaa lisäksi ainutlaatuisen mahdollisuuden tutkia ihmisellä nonivasiivisesti kivun välittymiseen ja modulaatioon osallistuvia aivojen välittäjäaineita ja reseptoreita sekä kipua lievittävien hoitojen kohteita ja vaikutusmekanismeja. Tässä lehdessä toisaalla Nina Forss selvittää, miten neurofysiologiset kuvantamismenetelmät ovat auttaneet meitä ymmärtämään aivojen ja sen eri osien roolia kipukokemuksen synnyssä ja aivokuoren huomattavan muovautumiskyvyn merkitystä kroonisessa kivussa. Tässä kirjoituksessa keskityn hemodynaamisten tutkimusten ja välittäjäainejärjestemien molekyylikuvantamisen tähänastisiin tuloksiin ja niiden tarjoamiin mahdollisuuksiin kivun tutkimuksessa. Hemodynaamiset tutkimukset (PET, fmri) Hemodynaamisissa mittauksissa oletetaan, että aivojen verenvirtaus on suoraan verrannollinen paikalliseen hermosolujen aktivaatiotasoon eli lisääntynyt neuronaalinen aktiviteetti ilmenee paikallisena verenvirtauksen tehostumisena. PET-kuvaus perustuu lyhytikäisistä radioaktiivisista merkkiaineista vapautuvien positronien ja kudoksen vapaiden elektronien yhteentörmäyksessä (annihilaatiossa) syntyvien kahden, vastakkaissuuntaisen gammafotonin kolmiulotteiseen leikekuvaukseen PET-kameralla. Aivoverenkierron lisäksi nykyisillä PET-merkkiaineilla voidaan mitata aivojen hapenkäyttöä ja glukoosimetaboliaa, kivun modulaatioon osallistuvia välittäjäainejärjestelmiä ja reseptoreita (opioidi, serotoniini, dopamiini) sekä farmakodynamiikkaa ja -kinetiikkaa. PET on erittäin herkkä ja spesifinen, melko noninvasiivinen molekyylitason mekanismien tutkimus. Radiokemian laboratorioissa voidaan luoda lähes rajattomasti 7

7 Pääkirjoitukset syklotronissa tuotetuilla radioaktiivisilla isotoopeilla leimattuja luonnollisia merkkiaineita tai lääkeaineita PET tutkimuksen tarpeisiin. PET-kuvaukseen sisältyy kuitenkin aina pieni säderasitus, minkä vuoksi samalle henkilölle tehtävien kuvausten määrä on rajallinen. fmri puolestaan mittaa hermosolujen toiminnan aiheuttamia paikallisia muutoksia veren oksihemoglobiini/ deoksihemoglobiini pitoisuussuhteessa, joka suurenee aktivoituneella aivoalueella lisääntyneen hapentarpeen ja verenkierron tehostumisen seurauksena n. 6 sekunnin viiveellä hermosoluaktivaatiosta. fmri-tutkimus ei aiheuta tutkittavalle säderasitusta. fmri:llä on erinomainen 1 2 mm paikannustarkkuus ja kohtalainen, alle 10 sekunnin aikaresoluutio; PET:llä on yleensä jonkin verran heikompi 5 8 mm lokalisaatiokyky ja 1 3 minuutin aikaresoluutio, vaikka uudemmilla PET-kameroilla voidaan päästä jopa 2 mm paikkatarkkuuteen. fmri tutkimus vaatii aina jonkinlaisen intervention: ulkoisen ärsykkeen tai hoidollisen toimenpiteen, jonka aiheuttamia muutoksia eri aivoalueiden verenvirtauksessa verrataan lähtötasoon. PET-tutkimuksen etuna on, että interventiokoeasetelmien lisäksi voidaan tutkia myös potilaiden ja verrokkien välisiä perustasoeroja aivojen verenkierrossa, metaboliassa, välittäjäainepitoisuuksissa tai reseptoritiheyksissä. Kokeellinen kipu Tähän mennessä eniten tutkimustietoa on kertynyt terveiden koehenkilöiden aivojen toiminnan muutoksista standardoitujen kipuärsykkeiden seurauksena. Akuuteissa kokeellisissa asetelmissa on kartoitettu aivoalueita, jotka aktivoituvat kivussa, ja analysoitu kivun subjektiivista kokemusta muuntelevien tekijöiden kuten ennakko-odotusten, tarkkaavaisuuden ja hoidollisten toimenpiteiden (puudutus, lääkitys, hypnoosi) vaikutusta ja anatomisia kohteita. Näin on muodostunut nykyinen kuvamme keskushermoston moniosaisesta, molemminpuolisesta kipuverkosta, jonka muodostavien aivokuoren ja sen alaisten anatomisten rakenteiden rooli kivun eri komponenttien käsittelyssä alkaa vähitellen hahmottua (katso myös Nina Forssin artikkeli tässä numerossa). Koska kivun ja siihen liittyvän kudosvaurion uhan havaitseminen on yksilön eloonjäämisen kannalta oleellinen ominaisuus, on ymmärrettävää, että evoluutio on varmistanut kivun tunnistamisen moninkertaisella, molemminpuolisella systeemillä: yhden tai kahdenkaan kipuverkon anatomisen osan vaurio ei vielä poista kivunhavaitsemiskykyä kokonaan. Kaikkein toistetuimmin, kuvantamismenetelmästä riippumatta, on osoitettu talamuksen, insulan, sekundaarisen somatosensorisen aivokuoren (SII) ja cingulumin etuosan verenkierron tai glukoosin käytön lisääntyminen reaktiona erilaisiin kipuärsykkeisiin. Useimpien menetelmien (PET, EEG, MEG) paikannustarkkuuden rajoituksista johtuen SII:n ja insulan erottaminen toisistaan on vaikeaa. Onkin ehdotettu, että näitä menetelmiä käytettäessä pitäisi puhua operkuloinsulaarisesta aivokuoresta pyrkimättä tarkempaan anatomiseen paikannukseen. Tämän alueen on todettu aktivoituvan lähes kaikissa tutkimuksissa ja molemmin puolin erilaisille kipuärsykkeille. Insulan takaosan Satu Jääskeläinen ja flamenco Akatemiantalolla Turussa. 8

8 aktivaatio on liitetty kivun sensoriseen diskriminaatioon, kun taas etuosan oletetaan osallistuvan kipuärsykkeiden emotionaaliseen ja kognitiiviseen käsittelyyn. Kivun voimakkuuden koodaukseen osallistuvat talamus, insula ja SII molemmin puolin. (1,2,3) Cingulumin etu- ja keskiosat aktivoituvat useimmissa kivun kuvantamistutkimuksissa. Tämä aktivaatio ei riipu kipuärsykkeen laadusta, mutta yksilöiden välillä on todettu huomattavia eroja. Yksilölliset erot kivunkokemuksessa näkyvät cingulumin lisäksi myös SI:n ja prefrontaalialueen aktivaatiossa. Kipuherkillä henkilöillä nämä alueet aktivoituvat konstantisti ja voimakkaasti, kun taas samaa kipua hyvin sietävillä henkilöillä ne eivät aktivoidu merkitsevästi. Kontralateraalisen talamuksen, insulan ja SII:n aktivaatioissa ei sen sijaan ole todettu merkitsevää yksilöidenvälisen kipuherkkyyden eroihin liittyvää vaihtelua. (1,2,4) Prefrontaalialueet aktivoituvat erilaisilla kipuärsykkeillä, mutta ne eivät koodaa kivun intensiteettiä vaan osallistuvat kipuärsykkeiden spatiaaliseen havainnointiin ja kehomuistiin sekä tarkkaavaisuuteen ja kivun ennakointiin. Ne ovat myös tärkeä osa kivun ylhäältä alas suuntautuvaa muokkausjärjestelmää. Kipuverkkoon kuuluvat myös cingulumin keski- ja takaosa, posteriorinen päälaenlohko, hypotalamus, limbinen järjestelmä ja keskiharmaa sekä motoriseen järjestelmään kuuluvat otsalohkon alueet, tyvitumakkeet ja pikkuaivot. (1) Myös kokeellisen kivun lievittymistä välittäviä rakenteita on kartoitettu. Näistä useimmat sijaitsevat cingulumin alueella. Hypnoosin aiheuttama analgesia välittyy keskicingulumin etuosan kautta, opioidien analgeettinen vaikutus ja opioidireseptorivälitteinen lumevaikutus sijoittuvat cingulumin etuosaan, kun taas lumeakupunktion vaikutus välittyy keskicingulumin takaosien kautta (5,6,7,8). Samoilla alueilla on runsaasti opioidireseptoreita. Myös dorsolateraalisen prefrontaalialueen aktiivisuuden lisääntyminen on suorassa suhteessa lumevaikutuksen tehokkuuteen, ja tämä vaikutus välittyy aivojen keskiharmaan ja endogeenisen opioidijärjestelmän aktivoitumisen kautta (2). Kliininen kipu Kliinisen kivun kuvantamistutkimuksia on tehty vielä suhteellisen vähän, ja potilasryhmät ovat olleet usein pieniä ja heterogeenisiä sekä kivun sijainnin että etiologian suhteen. Todennäköisiin yksilöiden välisiin eroihin kipuverkon aktivoitumisessa tai inaktivoitumisessa ei tähänastisissa kliinisissä kivun kuvantamistutkimuksissa ole juuri kiinnitetty huomiota. Ryhmätasolla on saatu tietoa, osin ristiriitaistakin, keskushermoston kipuverkon toiminnasta neuropaattisessa kivussa, sarjoittaisessa päänsäryssä ja migreenissä, CRPS:ssa (complex regional pain syndrome), fibromyalgiassa, iskeemisessä sydänkivussa, ärtynyt paksusuoli -oireyhtymässä sekä syöpäkivussa. (9,10,11,12,13) Päinvastoin kuin kokeellisessa kivussa, kroonisessa kliinisessä kivussa on usein havaittu kontralateraalisen talamuksen verenkierron vähentyneen perustason mittauksissa verrattuna toiseen puoleen, terveisiin verrokkeihin tai saman potilaan kivuttomaan vaiheeseen esimerkiksi stimulaattorihoidon aikana. Myös talaamisen aktiviteetin lisääntyminen ulkoisten kipuärsykkeiden seurauksena on vähäisempää kroonisilla kipupotilailla kuin terveillä verrokeilla. Nämä löydökset tulevat selkeimmin esiin niissä tutkimuksissa, joissa potilailla on ollut hermovauriokipu ja ne liittyvät todennäköisesti vähentyneeseen tuntoaistininformaation kulkuun spinotalaamisessa radastossa hermovaurion seurauksena (10,11). Tuoreessa tutkimuksessa suupoltepotilailla havaittiin samankaltainen alentunut aivojen aktivaatio kuumakipuärsykkeille kuin hermovauriokivussa (14). Sen sijaan fibromyalgiassa ja ärtynyt paksusuoli -oireyhtymässä ei talamuksen verenkiertovaste kipuärsykkeille ole selkeästi muuttunut terveisiin koehenkilöihin verrattuna. Kroonisissa kiputiloissa monet sentraalisen kipuverkon osat (SI, SII, insula ja cingulum) aktivoituvat heikommin kuin kokeellisessa kivussa, joskin tulokset vaihtelevat huomattavasti eri töissä. Prefrontaalialueen aktiivisuuden taas on todettu lisääntyneen voimakkaammin kroonisessa kliinisessä kivussa kuin kokeellisissa kipumalleissa. Tämä aktiviteetin voimistuminen liittyy useimpiin tutkittuihin kroonisiin kiputiloihin etiologiasta riippumatta. Sitä on raportoitu mm. neuropaattisessa kivussa, CRPS:ssa, iskeemisessä sydänkivussa sekä erityisesti niillä fibromyalgia-potilailla, joilla on suuri taipumus katastrofoida kipukokemustaan (9,11). Prefrontaalialueen yliaktiivisuus kroonisessa kivussa on selitetty mm. tarkkaavaisuuteen ja ennakointiin liittyvien ilmiöiden korostumisella sekä kipuinformaation välityksen tehostumisella spino-limbisessä/hypotalaamisessa radastossa. Ylläkuvatut erot aivojen paikallisissa verenkiertovasteissa voivat tulevaisuudessa auttaa kroonisten kiputilojen etiologian selvittämisessä, ehkä jopa kliinisessä erotusdiagnostiikassa. Analysoimalla aivoalueiden toiminnallisia yhteyksiä (functional connectivity analysis) on voitu osoittaa, että ärtynyt paksusuoli -oireyhtymässä mediaalinen prefrontaalialue ei osallistu normaalisti kivun endogeeniseen inhibitioon yhteysasemana oikean lateraalisen frontaaliaivokuoren ja dorsaalisen aivosillan/keskiharmaan välissä (13). Yhteysanalyyseilla on myös osoitettu, että kipuaistimusta vaimentava tarkkaavaisuuden poissuuntaaminen aiheuttaa cingulof- 9

9 Pääkirjoitukset rontaalisen aivokuoren ja aivojen keskiharmaan sekä talamuksen takaosan tumakkeiden muodostaman verkon samanaikaisen aktivoitumisen (2). Tämänkaltainen kipuverkon osien välisen yhteistoiminnan analyysi voi jatkossa tarjota hedelmällisemmän lähestymistavan kivun kroonistumisen mekanismien selvitykseen kuin pelkkä kivun käsittelyyn osallistuvien anatomisten rakenteiden kartoitus. Toisaalta on myös huomioitava, että paikallinen aktivaatio tai inaktivaatio ei vielä kerro liittyykö toiminnan tason muutos inhibitoristen vai eksitatoristen yhteyksien toiminnan muutokseen. Tätä kysymystä voidaan lähestyä välittäjäainejärjestelmien molekyylitason PET-kuvantamisella. Välittäjäainejärjestelmien tutkimus Keskushermoston välittäjäainejärjestelmien tutkimuksella voidaan selvittää mm. kroonisten kiputilojen syntyyn vaikuttavia yksilönsisäisiä tekijöitä sekä analgeettisten hoitojen vaikutusmekanismeja ja tehoa. Viimeaikaiset välittäjäaine-pet-tutkimukset ovat selvittäneet dopamiini- ja opioidi-järjestelmien roolia kokeellisen kipukokemuksen säätelyssä, sentraalisessa kivussa ja kroonisissa kasvokivuissa. Niiden avulla on tutkittu myös yksilöiden välisiä eroja sekä geneettisten tekijöiden merkitystä kivunsiedossa ja opioiditai placeboanalgesiassa. Katekoliaminergisen ja opioidi-järjestelmän vastavuoroisten yhdysvaikutusten selvittäminen onkin jatkossa oleellista kipukokemuksen sentraalisen säätelyn sekä kivun kroonistumisen mekanismien ymmärtämiseksi. (1,15,16,17,18) Terveille koehenkilöille annetun opioidin (alfentaniilin) on osoitettu lisäävän endogeenisen dopamiinin kanssa kilpailevan dopamiini-d2-re- 10 septorimerkkiaineen (raklopridi) sitoutumista tyvitumakkeiden ja talamuksen alueella sekä aivokuorella, mikä syrjäyttämisperiaatteen mukaisesti on merkki endogeenisen dopamiinipitoisuuden vähenemisestä synapsiraossa opioidivaikutuksen aikana. Alfentaniilin kipua lievittävä vaikutus ei ole sidoksissa D2/3- reseptorisitoutumisen muutoksiin aivokuorella, mutta sen mielialaa kohottava vaikutus liittynee endogeenisen synaptisen dopamiinimäärän vähenemiseen cingulumin takaosan alueella. Kylmäkipukynnyksen on todettu riippuvan putamenin synaptisesta dopamiinipitoisuudesta: merkkiaineen matalaan D2-reseptorisitoutumiseen eli korkeaan endogeeniseen dopamiinipitoisuuteen liittyy toisaalta korkea kylmäkipukynnys, toisaalta alentunut kivun muuntelukyky toonisen kylmäkipuärsykkeen aikana. Kylmäkivun sietokyky on myös sitä parempi mitä vähäisempää on D2-reseptorisitouminen ohimolohkon mediaalisella aivokuorella. Eli yksilölliset erot aivojen dopamiinijärjestelmän toiminnassa selittävät eroja kokeellisissa kipukokemuksissa. (15) Dopamiini-opioidijärjestelmän ja kipukokemuksen välisiä yhteyksiä on selvitetty myös tutkimalla katekol-o-metyltransferaasi- eli COMTgeenin val 158 met -polymorfian vaikutusta ì-opioidireseptorisitoutumiseen karfentaniili-pet-kuvauksella pitkäkestoisen kokeellisen kivun aikana (17). Synapsiraon dopamiinia hajottavan COMT-entsyymin aktiivisuus on matala met/met -genotyypissä, mikä johtaa korkeaan dopamiinipitoisuuteen. Tästä seuraa dopaminergisen, D2-reseptorivälitteisen toiminnan kroonisesti korkea aktivaatiotaso, joka johtaa takaisinpalautemekanismilla enkefaliinipitoisuuden pienenemiseen ja kompensatoriseen ì-opioidireseptoritiheyden suurenemiseen, mikä voidaan mitata PET-tutkimuksessa karfentaniilin lisääntyneenä reseptorisitoutumisena. Toonisessa kipukokeessa henkilöillä, joilla oli met/ met-genotyyppi, havaittiin lisääntynyt karfentaniilisitoutuminen tyvitumakkeissa (striatum - globus pallidus) ja amygdalassa, sekä heikompi kyky aktivoida endogeeninen opioidijärjestelmä kuin heterotsygooteilla. Nämä henkilöt arvioivat subjektiivisen kipukokemuksensa sekä sensorisella että affektiivisella asteikolla voimakkaammaksi kuin heterotsygootit. Val/val -genotyyppiin, jossa dopamiini metaboloituu 3 4 kertaa tehokkaammin, liittyi vastakkainen tulos eli tehokas opioidijärjestelmävaste kipuun ja vähäisempi karfentaniilisitoutuminen cingulumin ja talamuksen etuosissa. Kivun sentraalisen modulaation tehokkuus on siis riippuvainen katekoliamiini-opioidijärjestelmien välisestä, ainakin osin geneettisestä määräytyvästä tasapainosuhteesta, joka vaikuttaa vastavuoroisesti välittäjäainepitoisuuksiin ja reseptorimääriin eri tavalla eri aivoalueilla. Tämä tarjoaa kliinisten kiputilojen toiminnalliselle kuvantamiselle tärkeän tutkimuskohteen. Dopamiinijärjestelmän toiminnassa on jo osoitettu muutoksia kroonisessa kasvokivussa (15,16). Suupoltteeseen liittyy dopaminerginen alitoiminta putamenissa, jossa endogeenisen dopamiinin määrä on alentunut verrattuna terveisiin koehenkilöihin fluoro-dopa-pet-tutkimuksessa, ja tähän sopien myös raklopridin D2-reseptorisitouminen on lisääntynyt. PET-löydös suupoltepotilailla on siis samankaltainen kuin alkavassa Parkinsonin taudissa, johon myös liittyy usein sentraalinen kiputila. Kuten suupoltteessa, myös atyyppisessä kasvokivussa raklopridin D2-reseptorisitoutuminen on lisääntynyt ja D1/D2-reseptorien välinen suhde pienentynyt sekä striatumissa että mediaalisessa talamuksessa viitaten joko endogeenisen dopamiinimäärän pienenemiseen tai D2-reseptoritiheyden suurenemiseen. Aivoinfarktipotilaiden sentraali-

10 seen kipuun on havaittu liittyvän alentunut opioidireseptorisitoutuminen lähes kaikissa tunnetun kipuverkon osissa (18). Tämän ja muiden tutkimusten perusteella on todennäköistä, että aivojen inhibitoristen ja eksitatoristen järjestelmien välinen epätasapaino on joko suoraan syynä tai oleellisesti mukana muokkaamassa kroonista sentraalista kipua (2). Kliinisen kivun selvittäminen välittäjäainekuvantamisen keinoin on vielä aivan alkuvaiheessa. Yhdistämällä tarkka kliininen ja neurofysiologinen diagnostiikka, psykofyysinen tutkimus ja genetiikka sekä tarkkaan kohdennetut interventiot aivojen toiminnalliseen kuvantamiseen voimme jatkossa päästä lähemmäs kroonisen kivun mysteerin ydintä. Jatkossa eri kuvantamistutkimusten edut voidaan paremmin hyödyntää integroimalla samanaikaisesti eri tekniikoilla tehtyjä rekisteröintejä: neurofysiologisten menetelmien ajallinen tarkkuus yhdistettynä fmri:n ja diffuusiomagneettikuvauksen (DTI) paikannuskykyyn sekä PET-menetelmän molekyylitason kuvantamiseen voivat antaa aiempaa tarkemman kuvan elävistä, kipua kokevista aivoista. Uusi navigoitu aivostimulaatio tekniikka transkraniaalisella magneettistimulaatiolla (NBS-TMS) tarjoaa mahdollisuuden vaikuttaa lyhytaikaisesti ja tarkkaan, yksilöllisesti kohdennetusti eri aivokuorialueiden toimintaan. Toistetulla sarjapulssi- TMS:lla voidaan lamata tai aktivoida kipukokemuksen modulaatioon osallistuvia aivokuoren rakenteita ja alustavien havaintojen mukaan jopa tuloksellisesti hoitaa lääkeresistenttejä kiputiloja. Oleellista tulevassa kipututkimuksessa on myös huomioida suuret yksilölliset erot kipukokemuksissa, jotka heijastuvat plastisten aivojemme kipuverkon eri osien toiminnassa ja yhteispelissä, sekä geneettisten tekijöiden että yksilöllisten kokemusten ohjailemina. Kirjallisuutta 1. Apkarian AV, Bushnell MC, Treede R- D, Zubieta J-K. Human brain mechanisms of pain perception and regulation in health and disease. Eur J Pain 2005;9: Tracey I. Nociceptive processing in the human brain. Curr Opin Neurobiol 2005;15: Coghill RC, Sang CN, Maisog JMA, Iadarola MJ. Pain intensity processing within the human brain: a bilateral, distributed mechanism. J Neurophysiol 1999;82: Vogt BA. Pain and emotion interactions in subregions of the cingulated gyrus. Nature Rev Neurosci 2005;6: Colloca L, Benedetti F. Placebos and painkillers: is mind as real as matters? Nature Rev Neurosci 2005;6: Derbyshire SW, Whalley MG, Stenger VA, Oakley DA. Cerebral activation during hypnotically induced and imagined pain. Neuroimage. 2004;23: Petrovic P, Kalso E, Petersson KM, Ingvar M. Placebo and opioid analgesia - imaging a shared neuronal network. Science. 2002;295: Rainville P, Hofbauer RK, Paus T, Duncan GH, Bushnell MC, Price DD. Cerebral mechanisms of hypnotic induction and suggestion. J Cogn Neurosci. 1999;11: Apkarian AV, Thomas PS, Krauss BR, Szeverenyi NM. Prefrontal cortical hyperactivity in patients with sympathetically mediated chronic pain. Neurosci Lett 2001;311: Di Piero V, Jones APK, Iannotti F, Powell M, Perani D, Lenxi GL, Frackowiak RSJ. Chronic pain: a PET study of the central effects of percutaneous high cervical cordotomy. Pain 1991;46: Gracely RH, Geisser ME, Giesecke T, Grant MAB, Petzke F, Williams DA, Clauw DJ. Pain catastrophizing and neural responses to pain among persons with fibromyalgia. Brain 2004;127: Iadarola MJ, Max MB, Berman KF, Byas-Smith MG, Coghill RC, Gracely RH, Bennett GJ. Unilateral decrease in thalamic activity observed with positron emission tomography in patients with chronic neuropathic pain. Pain 1995;63: Mayer EA, Berman S, Suyenobu B, Labus J, Mandelkern MA, Naliboff BD, Chang L. Differences in brain responses to visceral pain between patients with irritable bowel syndrome and ulcerative colitis. Pain 2005;115: Albuquerque RJC, de Leeuw R, Carlson CR, Okeson JP, Miller CS, Andersen AH. Cerebral activation during thermal stimulation of patients who have burning mouth disorder: An fmri study. Pain 2006;122: Hagelberg N, Jääskeläinen SK, Martikainen IK, Mansikka H, Forssell H, Scheinin H, Hietala J, Pertovaara A: Striatal dopamine D2 receptors in modulation of pain in humans: a review. Eur J Pharmacol 2004;500: Jääskeläinen SK, Rinne JO, Forssell H, Tenovuo O, Kaasinen V, Sonninen P, Bergman J. Role of the dopaminergic system in chronic pain a fluorodopa-pet study. Pain 2001;90: Zubieta J-K, Heitzeg MM, Smith YR, Bueller JA, Xu K, Xu Y, Koeppe RA, Stohler C, Goldman D. COMT val 158met genotype affects ì-opioid neurotransmitter responses to a pain stressor. Science 2003;299: Willoch F, Schindler F, Wester HJ, Empl M, Straube A, Schwaiger M, Conrad B, Tolle TR. Central poststroke pain and reduced opioid receptor binding within pain processing circuits: a [11]diprenorphine PET study. Pain 2004;108: Satu Jääskeläinen LT, dosentti Kliinisen neurofysiologian apulaisylilääkäri Kliinisen neurofysiologian osasto, TYKS PL 52, Turku satu.jaaskelainen@tyks.fi 11

11 Pääkirjoitukset NINA FORSS ONKO KIPU KORVIEN VÄLISSÄ? Taustaa Kipu on monisäikeinen kokemus, jonka jokainen kokee omalla tavallaan. Kivun kokeminen voidaan jaotella eri osatekijöihin, kuten sensoriikkaan (intensiteetti, sijainti), kognitioon (attentio, muisti) ja affektiin (tunteet, emootiot). Koska ihmisten kokemukset, muistikuvat ja pelot aiempien kipukokemusten yhteydessä ovat hyvin erilaiset, emme todennäköisesti koskaan pysty täysin samaistumaan toisen ihmisen kipukokemukseen. Kivun kroonistuessa kipusignaalit menettävät alkuperäisen hyödyllisen merkityksensä kudosvauriosta varoittajana. Pitkittynyt kipu ei myöskään edesauta paranemisprosessia, vaan kroonistuessaan se muuttuu sairaudeksi. Kroonisesta kivusta kärsii joidenkin arvioiden mukaan jopa kolmannes suomalaisista jossain elämänsä vaiheessa. Kipu aiheuttaa inhimillisen kärsimyksen lisäksi mittavat taloudelliset menetykset hoitokustannusten ja työpanoksen menetyksen myötä; Amerikassa on arvioitu kroonisen kivun aiheuttavan jopa 100 miljardin US dollarin kulut vuosittain. Yleisyydestään huolimatta koetun kivun mittaaminen on erittäin vaikeaa. Kliinisessä käytössä on tällä hetkellä erilaisia mittareita, jotka perustuvat potilaan antamaan kuvaukseen kivun luonteesta ja voimakkuudesta. Objektiivisia keinoja kivun osoittamiseksi ei juuri ole, joten kivun diagnostiikka voi jäädä puutteelliseksi, ja pahimmillaan johtaa siihen, että potilaan kivun katsotaan olevan korvien välissä. Kipuimpulssin käsittely keskushermostossa Kipuimpulsseja kehosta keskushermostoon välittävät hermosäikeet, jotka luokitellaan lähinnä johtonopeutensa perusteella kahteen luokkaan: välitöntä terävää kipua välittäviin ns. A-delta-säikeisiin (johtonopeus 5 30 m/s) ja tylpempää, polttavaa kipua välittäviin, hitaisiin myeliinittömiin C-säikeisiin (johtonopeus m/s). A-delta-säikeiden aktivaatio varoittaa uhkaavasta kudostuhosta, mutta C-säikeiden merkitys on edelleen jokseenkin epäselvä. Koska C-säikeet ovat ns. polymodaalisia eli monenlaiset ärsykkeet aktivoivat niitä (mukaan lukien kemialliset ärsykkeet), on esitetty, että C-säikeillä voi olla tärkeä rooli esimerkiksi tulehduskivussa ja muissa pitkäaikaisissa kipuprosesseissa. Kipusäikeet välittävät hermoimpulssin selkäydintasolle, jossa ne siirtyvät synapsin kautta seuraavan hermosolun välitettäväksi eri osiin aivorunkoa ja isoja aivoja. Kipututkimus on pitkään keskittynyt perifeeriselle ja spinaaliselle tasolle, ja tämä tutkimus on jo tuottanut arvokasta tietoa mm. uusien kipulääkkeitten kehittämisessä. Kuitenkin aivojen toimintamuutokset ovat keskeisessä asemassa kivun kokemisen kannalta. Toiminnallisen aivokuvantamisen avulla on viime vuosien aikana saatu tietoa siitä, miten terveet ihmisaivot käsittelevät kivuliaita ärsykkeitä. Esimerkiksi käden iholle annetun laserkipuärsykkeen jälkeen ensimmäiseksi aktivoituvat tuntoaivokuorialueet, sekundaarinen tuntoaivokuori (SII) sekä posteriorinen päälaenlohko (PPC; kuva 1), jotka osallistuvat mm. kivun luonteen ja voimakkuuden arviointiin (Forss ym. 2005). Noin ms myöhemmin aktivaatio leviää syvällä aivoissa sijaitsevaan insulaan, pihtipoimun alueelle (gyrus cinguli) sekä otsalohkon eri osiin (Bromm ym. 1998; Peyron ym. 2002). Nämä aivoalueet ovat yhteydessä aivojen limbisiin osiin, ja niiden uskotaan osallistuvan kipustimuluksen aiheuttamien tunteiden, muistojen ja mielikuvien käsittelyyn, ja sitä kautta muokkaavan kipukokemusta. Mielenkiintois- 13

12 Pääkirjoitukset Kuva 1. Kuva 2. ta on se, että täysin terveet ihmiset pystyvät kehittämään selkeän kipukokemuksen ilman ulkoista kivuliasta ärsykettä aktivoimalla näitä ylempiä aivoalueita. Raij ym. (2005) tutki toiminnallisen magneettikuvauksen avulla terveitä aikuisia, joille suggestion avulla aiheutettiin kiputuntemus toisen yläraajan alueelle. Suggestion aikana koehenkilöt raportoivatkin kohtalaisen kovaa kipua, joka voimakkuudessaan ja epämiellyttävyydessään oli verrannollista laserstimulaatiolla aikaansaatuun todelliseen kipuun. Kuva 2 osoittaa, että aivoalueet, jotka aktivoituivat merkittävästi suggestion ja todellisen kipuärsykkeen aikana, ovat hämmentävän samankaltaiset. Tällainen tulos saa pohtimaan, voisiko esimerkiksi kroonisissa kipusyndroomissa korkeampien aivokuorialueiden epänormaali toiminta aiheuttaa aistiärsykkeiden väärintulkinnan ja siten keinotekoisesti ylläpitää jatkuvaa kipuaistimusta. Kuvantamistutkimuksessa löytyi kuitenkin myös eroavaisuuksia todellisen ja suggestiokivun välillä: 14 posteriorinen insula aktivioitui vain todellisen kipuärsykkeen aikana. Yllämainittujen aivoalueiden lisäksi on havaittu, että myös liikejärjestelmä (basaaligangliot, pikkuaivot, supplementaarinen ja primaarinen liikeaivokuori) aktivoituu kivuliaan ärsykkeen jälkeen (Peyron ym. 2002; Raij ym. 2004). Liike- ja kipujärjestelmien välinen toiminnallinen yhteys on erittäin kiinnostavaa, koska sitä kautta saatetaan jatkossa ymmärtää paremmin kipupotilailla usein tavattavia motorisia oireita. Kroonisen kivun kuvantaminen On huomattava, että tähänastinen tutkimus on valottanut pitkälti terveitten ihmisten aivomekanismeja akuutille kivulle. Kroonisen kivun patofysiologia on vielä huonosti tunnettu. Toistaiseksi ei tiedetä, miksi kipu kroonistuu, tai minkälaisia muutoksia jatkuva kipuaistimus aiheuttaa aivojen toimintaan. Aivojen toiminnallisten kuvausmenetelmien kehittyminen on kuitenkin viime aikoina alkanut tuottaa uutta tietoa myös kroonisen kivun aivomekanismeista. On muun muassa havaittu, että krooniseen kipuun liittyy usein motoriikan ja korkeampien kognitiivisten toimintojen heikentymistä, jotka pohjautuvat aivojen toiminnanmuutoksiin (Apkarian ym., 2004). Saksalainen tutkimusryhmä (Flor ym., 1995) osoitti magnetoenkefalografian eli MEG:n avulla, että kroonisesta ja erittäin kovasta ns. aavesärystä kärsivillä raaja-amputoiduilla potilailla on suuria muutoksia tuntoaivokuoren käden edustusalueella. Normaalistihan jokaisella kehon osalla on oma edustusalueensa aivokuorella, mihin kyseisen alueen tuntoaistimukset saapuvat. Edustusalueen koko riippuu kyseisen kehon osan hermotuksen tiheydestä ja sitä kautta tuntoherkkyydestä. Jo aiemmin mm. eläinkokeiden perusteella tiedettiin, että traumaattisen jäsenen menetyksen jälkeen kyseisen kehonosan edustus aivokuorelta häviää, koska se ei saa enää sisäänsyöttöä eli hermoim-

13 pulsseja kohde-elimestään. Florin työssä havaittiin ensimmäistä kertaa yhteys plastisten aivokuorimuutosten ja koetun kivun välillä: aivokuoren muutoksen laajuus oli suoraan verrannollinen koetun kivun voimakkuuteen siten, että mitä laajemmat aivokuoren plastiset muutokset olivat, sitä voimakkaampaa kipua potilaat raportoivat. Omissa tutkimuksissamme TKK:n kylmälaboratorion aivotutkimusyksikössä osoitimme ensimmäistä kertaa, että krooninen kipu sinällään (ilman hermojen katkaisua) aiheuttaa mitattavia muutoksia tuntoaivokuoren edustusalueissa. Juottonen ym. (2002) osoitti, että CRPS potilailla (Complex Regional Pain Syndrome), jotka kärsivät toisen yläraajan kroonisesta kivusta, kipeän käden edustusalue oli muuntunut terveeseen verrattuna: peukalon ja pikkurillin edustusalueet olivat huomattavasti lähempänä toisiaan kuin terveellä puolella (kuva 3). Tämä havainto on sittemmin varmistettu maailmalla usean eri tutkimusryhmän toimesta ja eri aivokuvantamismenetelmiä hyväksikäyttäen (Maihofner ym. 2003; Pleger ym ). Havaitut muutokset aivokuorella herättivät ajatuksen siitä, voisiko koettu kipu vähentyä, mikäli normaali sormien edustusalue saataisiin palautettua takaisin. Tämä onkin nyt onnistuttu osoittamaan CRPS potilailla. Potilaille suunniteltiin yksilöllinen kuntoutus, jossa asteittain harjoiteltiin yksittäisten sormien monipuolisia liikkeitä, ja annettiin tuntoärsykkeitä käden alueelle. Niillä potilailla, joilla saatiin positiivinen vaste tästä aktiivisesta harjoittelusta, voitiin osoittaa, että edustusalueet olivat palautuneet liki ennalleen ja koettu kipu oli merkittävästi lieventynyt (Pleger ym. 2005) Nämä tutkimukset osoittavat, että krooninen kipu muovaa aivoja, ja että muovautuvuus voidaan objektiivisesti aivokuvantamisen avulla osoittaa. Edutusalueiden muutoksia voitaisiin ehkä jatkossa käyttää myös kuntoutuksen tehokkuuden arviointiin. Parhaillaan käynnissä olevassa tutkimuksessamme pyrimmme selvittämään, onko muissakin, etiologialtaan erilaisissa kiputiloissa vastaavia muutoksia tuntoaivokuorella osoitettavissa. Mikäli näin on, aivokuvantamisen avulla voitaisiin tehostaa kivun diagnostiikkaa ja seurata hoidon tehokkuutta. Aiemmissa tutkimuksissa on saatu epäsuoria viitteitä siitä, että monissa kroonisissa kiputiloissa A-delta- ja C-säikeiden toiminta voi olla poikkeavaa (Garcia-Larrea ym. 2002; Truini ym. 2003). Esimerkiksi suorassa C-säie-neurografiassa on osoitettu, että kroonisesta alaraajakivusta kärsivillä potilailla (erythromelalgia) C-säikeitten toiminta on muuntunutta (Orstavik ym. 2003). Koska vasta v onnistuttiin kehittämään menetelmä, jonka avulla ihon C-säikeitä pystyttiin stimuloimaan selektiivisesti ja täsmällisesti (Bragard ym. 1996), C-kivun prosessointiin osallistuvista aivomekanismeista tiedetään edelleen hyvin vähän. Onnistuimme hiljattain kehittämään menetelmän, jolla A-deltaja C-säikeiden välittämiä signaaleja voidaan erikseen rekisteröidä ja siten vertailla aivovasteiden eroja A-delta- ja C-säiestimulaatiolle terveillä koehenkilöillä (kuva 4; Forss Kuva 3. Kuva 4. 15

14 Pääkirjoitukset et al., 2005). Seuraavana tutkimuksenamme onkin verrata erilaisten kroonisten kipupotilaiden A-deltaja C-säikeiden aktivaatiota, jotta saisimme selville, mikä on kipusäieratojen osuus kroonistuneessa kivussa. Vaikka työsarkaa riittää vuosiksi eteenpäin, nämä ja monet muut vastaavat tutkimukset antaa toivoa siitä, että aivokuvantamisen avulla voidaan jatkossa ymmärtää kivun mekanismeja paremmin ja sitä kautta kehittää kivun hoitoa, diagnostiikkaa ja kuntoutusta. Kivun kokeminen perustuu useiden toisiinsa kytkettyjen aivoalueiden aktivaatioon, eli voidaan todellakin sanoa kivun olevan korvien välissä tosin aivan eri tavalla kuin ko. sanonnalla on totuttu ymmärtämään. Lähdeviitteet: Apkarian AV, Darbar A, Krauss BR, Gelnar PA, Szeverenyi NM. Differentiating cortical areas related to pain perception from stimulus identification: temporal analysis of fmri activity. J Neurophysiol. 1999; 81(6): Bragard, D., Chen, A.C., and Plaghki, L. Direct isolation of ultra-late (C-fibre) evoked brain potentials by CO2 laser stimulation of tiny cutaneous surface areas in man. Neurosci Lett 1996; 209: Bromm, B., and Lorenz, J. Neurophysiological evaluation of pain. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998;107: Flor H, TElbert T, Knecht S,.Wienbruch C, Pantev C,.Birbaumer N, Larbig W, and Taub, E. Phantom-limb pain as a perceptual correlate of cortical reorganization following arm amputation. Nature 1995; 357: Garcia-Larrea L, Convers P, Magnin, M Andre-Obadia N, Peyron R, Laurent B,and Mauguiere F., Laser-evoked potential abnormalities in central pain patients, the influence of spontaneous and provoked pain, Brain 2002; 125: Juottonen K, Gockel M, Silen T, et al. Altered central sensorimotor processing in patients with complex regional pain syndrome. Pain 2002; 98: Maihöfner C, Handwerker HO, Neundörfer B, Birklein F. Patterns of cortical reorganization in complex regional pain syndrome. Neurology 2003; 61: Orstavik, C. Weidner, R. Schmidt, M. Schmelz, M. Hilliges, E. Jorum, H. Handwerker and Torebjork E. Pathological C- fibers in patients with a chronic painful condition, Brain 2003: 126; Peyron R, Laurent B, and Garcia-Larrea F. Functional imaging of brain responses to pain. A review and meta-analysis, Neurophysiol. Clin. 2000; 30: Pleger B, Tegenthoff M, Schwenkreis P, et al. Mean sustained pain levels are linked to hemispherical side-to-side differences of primary somatosensory cortex in the complex regional pain syndrome I. Exp Brain Res 2004; 155: Pleger B, Tegenthoff M Ragert P, Förster AF, Dinse HR, Schwenkreis P Nicolas V, Maier C. Sensorimotor returning in complex regional pain syndrome parallels pain reduction. Ann Neurol 2005; 57: Raij TT, Numminen J, Narvanen S, Hiltunen J, Hari R. Brain correlates of subjective reality of physically and psychologically induced pain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005; 102: Raij TT, Forss N, Stancak A, Hari R. Modulation of motor-cortex oscillatory activity by painful Adelta- and C-fiber stimuli. Neuroimage. 2004; 23: Truini, M. Haanpaa, R. Zucchi, F. Galeotti, G. Iannetti, A. Romaniello and Cruccu G. Laser-evoked potentials in post-herpetic neuralgia, Clin. Neurophysiol. 2003; 114: Nina Forss LT, dos. neurologian erikoislääkäri Aivotutkimusyksikkö/TKK ja Neurologian klinikka / HUS Meilahden sairaala nina@neuro.hut.fi 16

15 SUOMEN KIVUNTUTKIMUSYHDISTYS RY:n SAMPSA VANHATALO SIKIÖN JA VASTASYNTYNEEN KIPU Taustaa Kiinnostus keskoslapsen kipumekanismeja ja kivun kehityksellistä merkitystä kohtaan on alkanut vasta 1980-luvulla ja lisääntynyt räjähdysmäisesti viimeisen vuosikymmenen aikana. Useat tutkimukset ovat osoittaneet kivun aiheuttavan merkittäviä fysiologisia reaktioita hyvinkin varhaisessa kehitysvaiheessa. Tämä havainto on nostettu voimakkaasti esiin erityisesti aborttia vastustavien kansalaisjärjestöjen taholta, jolloin median keskusteluun ja internetin sivuistoille on tullut mukaan paljon biologisesti katsoen epäasiallistakin ainesta. Näiden julkisuuskohujen sivussa on noussut lisääntyvä mielenkiinto siihen, että sikiöille ja sikiöikää vastaaville pikkukeskosille suoritetaan runsaasti hoito- ja tutkimustoimenpiteitä, jotka voitaisiin aikuisten oman kokemuksen mukaan hyvinkin luokitella kivuliaiksi. Lääketieteellisesti orientoitunutta keskustelua ja tutkimusta on ajanut voimakkaasti ne havainnot, että varhaiskehityksen kipuärsykkeiden (esim. kivuliaat toimenpiteet) määrän on toistuvasti raportoitu liittyvän kuukausien tai 18 vuosien pituisiin poikkeavuuksiin yksilön myöhemmässä toiminnassa. Siksi nykyisin uskotaan, että keskoslapsen mahdollisesti kipua synnyttäviä ärsykkeitä tulisi hoitaa tehokkaasti ja ennaltaehkäisevästi. Kivun arviointi Aikuisella kipu on määritetty tarkoittamaan emotionaalisesti epämiellyttävää kokemusta, joka syntyy todellisesta tai potentiaalisesta kudosvauriosta. Vastasyntyneen lapsen tai sikiön kipua ei voi luonnollisesti lainkaan mitata tällä tavoin, vaan kivun arviointiin on täytynyt kehittää epäsuoria arviointimenetelmiä. Tällä hetkellä kipututkimuksissa käytetään paljon erilaisia fysiologisia mittareita (esim. syke, verenpaine, desaturaatiot, hormonitasot) tai arvioidaan käyttäytymisessä näkyviä muutoksia (esim. liikehdintä, mimiikka, itkuääni). Kaikille mittareille yhteinen ja toistaiseksi ratkaisematon ongelma on se, että niillä on mahdoton erottaa luotettavasti ärsykkeen nimenomaista kivuliaisuutta siitä yleisestä stressistä mitä kulloinenkin ärsyke saa lapsessa aikaan. Lisäksi vauvalla kivun kehitykselliset vaikutukset voivat olla merkittäviä ilman nimenomaista kivun kokemuksestakin. Esim. pikkukeskosen kokema voimakas kudosvaurioärsyke voi aiheuttaa jopa aivoverenvuotoon johtavan hypertensiivisen reaktion, vaikka kyseisessä iässä aivojen radastot eivät vielä kykene edes välittämään kipuviestiä aivokuorelle puhumattakaan siitä, että aivot käsittellisivät kipua kognitiivis-emotionaalisena prosessina. Siksi kivun elämyksellinen ja kokemuksellinen puoli on usein mielekästä siirtää pois tarkastelusta ja pikemminkin keskittyä tunnistamaan ja ehkäisemään haitallisia ärsykkeitä ja niiden aiheuttamia seurannaisvaikutuksia. Sikiön ja vastasyntyneen kivun tutkimuksessa on selvästi erotettavissa kaksi toisistaan huomattavasti poikkeavaa lähestymistapaa. Biologis-orientoitunut tutkimus pyrkii selvittämään eläin- ja ihmiskokeista saatujen fysiologisten ja anatomisten tietojen valossa sitä milloin ja millä tavalla vauva voi reagoida tai kokea kudosvaurioärsykkeisiintä. Kliinis-orientoitunut tutkimus keskittyy selvittämään erilaisten ärsyk-

16 10-VUOTISJUHLAKOKOUKSEN ESITYKSIÄ dastosta viimeisenä kehittyvät thalamuksen ja aivokuoren välinen yhteys sekä aivokuoren eri alueiden väliset yhteydet. Ensimmäiset talamokortikaaliset hermoradat saavuttavat aivokuoren noin raskausviikolla ja kehittyvät kypsään mittaansa vasta useita viikkoja (kuukausia?) tämän jälkeen. Kipuärsykkeen nk. havaitsemisen mahdollistavat korkeampitasoiset aivokuoren verkostot kehittyvät vasta aikaisintaan normaaliraskauden viimeisillä viikoilla, mutta pääasiassa pitkälti syntymän jälkeen. Varhain syntyneet keskoslapset viettävät näin ollen teho-osastolla koko sen ajan kun heidän aivojen keskeisimmät verkostot ovat vasta muodostumassa. Tämä tieto nostaa erityisen huolen aiheeksi sen miten kipu tai kivun hoitoon käytettävät lääkkeet mahdollisesti vaikuttavat herkkään kasvutapahtumaan. Kliininen lähestymistapa Kuva 1. Kivun välittämiseen osallistuvat hermoradat kehittyneessä hermostossa. 1) Perifeerinen hermo iholta selkäytimeen, 2 3) selkäytimestä talamukseen nouseva rata, 3 5) talamo-kortikaalinen rata somatosensoriselle kuorelle (4) ja limbiselle aivokuorelle (5). 6) Selkäytimeen laskeva kipuviestiä säätelevä hermorata. Näiden hermoratojen lisäksi kivun kokemukselliseen prosessointiin osallistuu laajat alueet aivokuoren eri osissa. keiden aiheuttamia nk. kipuvasteita ja sitä miten lääkeaineilla voidaan vaikuttaa näihin vasteisiin. Biologinen lähestymistapa Biologinen lähestymistapa perustuu tietoon hermoston rakenteiden ja toimintojen kehityksestä. Sen mukaisesti kipu emotionaalisesti epämiellyttävänä kokemuksena on mahdollista vain jos kokemukseen tarvittavat hermoradat ovat olemassa lähtien ärsykepaikasta (esim. jalkapohja) aina aivokuorelle asti (Kuva 1). Kipukokemuksen tiedostetut osat (paikallistaminen ja epämiellyttävä kokemus) vaativat hermoratayhteyksien lisäksi myös korkeatasoista toimintaa aivokuorella, kun taas lukuisat kipuärsykkeen laukaisemat autonomiset ja hormonaaliset reaktiot syntyvät varsin matalalla hermoston tasolla (esim. aivorungon vitaalikeskukset). Kipura- Kliinisorientoitunut lähestymistapa lähtee siitä ajatuksesta, että lapsi kokee kipua jos hän reagoi kivuliaaksi uskottuun ärsykkeeseen. Siksi sikiön ja keskosen kliininen kivuntutkimus keräsi ympärilleen suurta innostusta, kun havaittiin miten ärsykkeen jälkeen pikkuvauvassa nähdään mitattavissa olevia muutoksia hormonaalisissa (esim. endorfiini), autonomisissa (esim. syke) tai käyttämisen (esim. liikehdintä, ilmeet) parametreissa. Kipukirjallisuudessa onkin julkaistu suuri määrä erilaisia tutkimuksia ja validointiyrityksiä nk. vauvan kipumittareista, jotka ovat yleensä eri parametrien kombinaatioita. Vastaavasti lukuisia erilaisia lääkeaineita on testattu mittaamalla kipuvastetta näillä kipumittareilla. Laajahkon innostuksen jälkeen ollaan alettu kiinnittämään enemmän huomiota kipumittarei- 19