Depression ja ahdistuneisuuden neurobiologiaa

Transkriptio

1 Depression ja ahdistuneisuuden neurobiologiaa Erkki Isometsä Psykiatrian professori, HY Ylilääkäri, HYKS Psykiatria Melartin & Isometsä, 2009 Pelko vai ahdistuneisuus? ahdistuneisuus Ahdistuneisuuden tunteella tarkoitetaan sisäistä jännitystä, levottomuuden, kauhun tai paniikin tunnetta. Ahdistuneisuus on kokemuksena hyvin pitkälti pelon kaltainen tunnetila. Pelon kognitiivisena sisältönä on todellinen ulkoinen vaara. Ahdistuneisuudessa todellista vaaraa ei ole, tai henkilö itse ainakin ymmärtää pelon tunteensa suhteettomaksi ulkoiseen uhkaan nähden. Ahdistuneisuuden tunne pelkoemootio ilman todellista ulkoista vaaraa. 1

2 Isometsä E, Kirjasta Higgins ES & George MS. The Neuroscience of Clinical Psychiatry. Lippincott Williams & Wilkins, Toiminnallisten fmri-aktivaatiotutkimusten löydöksiä ahdistuneisuushäiriöpotilailla Etkin A & Wager TD, Am J Psychiatry 2007;164: Etkin A & Wager TD, Am J Psychiatry 2007;164:

3 Gamma-aminovoihappo, GABA Aivojen tärkein inhibitorinen välittäjäaine Bentsodiatsepiinireseptorit osa GABA A- reseptorikompleksia Ahdistuneisuushäiriöihin liittyy perittyjä tai hankittuja GABA-välityksen häiriöitä (esimerkkinä herkkyys flumatseniilille) Loratsepaami sekä amygdalan ja insulan aktivoituminen fmri:ssä Paulus MP et al. Arch Gen Psychiatry 2005;62: Yhteenveto Ahdistuneisuus pelkoemootio ilman vaaraa. Useimpiin ahdistuneisuushäiriöihin liittyy mantelitumakkeen korostunut aktivoituminen. Lääkehoito normalisoi tätä limbistä aktiivisuutta. Roy-Byrne P et al. Lancet 2006;368:

4 Mitä masennus ja depressio tarkoittavat? depressio 1. masennuksen tunne (depressiivinen affekti) 2. masentunut mieliala 3. masennusoireyhtymät (kliininen depressio) Masennustilan oireet: Masennustila (F32) Masennusjakso on kestänyt vähintään kahden viikon ajan A. Todetaan vähintään kaksi seuraavista oireista 1. masentunut mieliala suurimman osan aikaa 2. kiinnostuksen tai mielihyvän menetys 3. vähentyneet voimavarat tai poikkeuksellinen väsymys B. Lisäksi oireita siten, että yhteensä vähintään 4/10 4. itseluottamuksen tai omanarvontunnon väheneminen 5. perusteettomat tai kohtuuttomat itsesyytökset 6. toistuvat kuolemanajatukset tai itsetuhoinenkäyttäytyminen 7. keskittymisvaikeudet 8. psykomotoriikan muutos (kiihtymys tai hidastuneisuus) 9. unihäiriöt 10. ruokahalun ja painon muutos Toistuva masennus (F33) toistuvia masennusjaksoja (yksittäinen) depressiojakso 4

5 Monoamiinihypoteesi Castren E. Is mood chemistry? Nat Rev Neurosci 2005;6: Melartin & Isometsä, 2009 Serotoniinijärjestelmä Noradrenaliinijärjestelmä 5

6 Depression neurotrofinen hypoteesi Depressiotilaan liittyy emootioiden säätelyn kannalta kriittisten hermoverkkojen toiminnan häiriintyminen (etuaivokuori, limbinen järjestelmä). Eläinkokeissa stressi johtaa hermokasvutekijöiden (esim. BDNF) aktiivisuuden laskuun; seurauksena plastisiteetin lasku. Kaikki masennuslääkkeet stimuloivat hermokasvutekijöiden aktiviteettia. Antidepressantit siis tukevat synaptisten yhteyksien syntymistä (konnektiivisuutta) Neurogeneesin (gliogeneesin) rooli? Melartin & Isometsä, 2009 From: Castren E. Is mood chemistry? Nat Rev Neurosci. 2005;6: HPA-akselin poikkeavuudet depressiossa Aivojen rakenteen ja toiminnan muutoksia depressiopotilailla CRF:n (= CRH) hypersekreetio on tavallista masennustiloissa. Pitkäaikainen hyperkortisolemia alentaa hermokasvutekijöiden aktiviteettia ja lisää glutamaattiaktiivisuutta hippokampuksessa. Neuronien energiatasapaino häiriintyy, alttiimpia apoptoosille, plastisiteetti vähenee, neurogeneesi alenee. Magneettikuvauksissa on todettu kroonisissa vaikeissa depressioissa n. 10% kato hippokampuksen volyymissa Solukatoa jnkn verran myös prefrontaalisella aivokuorella Kliinisesti korreloituu mm. oppimisen ja muistin häiriöihin Muutokset vain osin palautuvia? Belmaker RH & Agam G. Major depressive disorder. N Engl J Med 2008;358: Melartin T & Isometsä E,

7 Mitä depressiopotilaan aivoille tapahtuu ajan myötä? Etenevä rakenteellinen magneettikuvaustutkimus depressiopotilaista. Kolmen vuoden seurannassa masennuspotilailla tapahtui useilla aivoalueilla merkittävästi enemmän harmaan aineen tiheyden vähenemistä (hippokampuksessa, anteriorisessa cingulumissa, vasemmassa mantelitumakkeessa ja oikeanpuolesella dorsomediaalisella prefrontaalisella korteksilla ) kuin terveillä verrokeilla. Kroonisiksi jääneillä potilailla oli toipuneita enemmän volyymikatoa samoilla aivoalueilla. Frodl TS et al., Arch Gen Psychiatry 2008;65: Emotionaalisen informaation prosessointi ja masennuslääkevaste Depressiopotilaat tunnistavat kasvokuvista heikommin positiivisia ja herkemmin negatiivisia tunnetiloja kuin terveet verrokit. Masennuslääkehoito normalisoi poikkeavuuden nopeasti. Normaalistuminen tapahtuu nopeasti ja ilman tietoista havaintoa muutoksesta. Fu C et al. Neural responses to happy facial expressions in major depression following antidepressant treatment. Am J Psychiatry 2007;164: DeRubeis RJ et al., Nature Reviews of Neuroscience,

8 ? Miten alttiusgeenit johtavat sairaustaipumukseen? Melartin & Isometsä, 2009 S-alleelin kantajat masentuvat herkemmin kuormittavissa elämäntilanteissa 5-HTTLPR on 44 emäsparin funktionaalinen insertio/deleetio polymorfismi 5-HTT-geenin promoottorialueella. Lyhyt alleeli (S) -> n. 50% serotoniinikuljettajan aktiviteetti; suurempi välittäjäaineen saatavuus synapsiraossa. Canli T & Lesch K-P, Nature Neuroscience 2007;10: Caspi A, et al. Science 2003;301:

9 Sama alleeli vaikuttaa mantelitumakkeen reaktiivisuuteen Multimodaalisessa kuvantamistutkimuksessa selvitettiin 5-HTTLPR:n polymorfian vaikutuksia terveillä koehenkilöillä. Aivojen rakenteessa todettiin anteriorisen pihtipoimun alueilla (BA 24 ja 32) sekä mediaalisen mantelitumakkeen harmaan aivoaineen volyymi alentuneeksi s-alleelin kantajilla Toiminnallisessa magneettikuvauksessa konnektiivisuuden (yhtäaikaisen aktiivisuuden) lasku perigenuaalisen anteriorisen pihtipoimun ja mantelitumakkeen välillä selitti S-alleeliin liittyvää temperamenttialttiutta. Hariri A et al. Science 2002;297: Pezawas L et al. Nature Neuroscience 2005;8: Caspi A et al. Am J Psychiatry 2010;167: Caspi A et al. Am J Psychiatry 2010;167:

10 5-HTTLPR: s-alleeli 5-HT reaktiivisuus Mantelitumakkeen reaktiivisuus, konnektiviteetti Negatiivinen affektiivisuus Herkkyys stressoreille Depressio Miten geneettinen vaikutus välittyy? S-alleeli johtaa reaktiviisempaan serotonergiseen hermovälitykseen (alentunut autoreptorifunktio, korostunut postsynaptinen 5-HT2C) 5-HTTLPR:n alleelit selittävät osaltaan mantelitumakkeen aktiivisuuden vaihtelua toiminnallisissa kuvantamistutkimuksissa (fmri), joissa eri tavoin provosoidaan pelkoaffektia. S-alleeli lisää reaktiivisuutta negatiivisille emotionaalisille ärsykkeille. Toiminnallisissa kuvantamistutkimuksissa myös hermoverkkojen funktionaalinen konnektiivisuuson alentunut Korostunut negatiivinen affektiivisuus s-alleelin kantajilla, tosin efekti ei enää voimakas Taipumus manifestoituu kliinisesti laukaisevien tekijöiden esiintyessä. Stressorit 10