Aivot riippuvuuden kierteessä

Transkriptio

1 Aivot riippuvuuden kierteessä Petri Hyytiä, dosentti Biolääketieteen laitos Helsingin yliopisto Jyväskylä,

2 Riippuvuuden kierre Riippuvuussyndrooma Riippuvuuden kehittyminen Päihdehimo Vieroitus Päihtymys Toistuva ja voimakas tarve käyttää päihteitä normaalien aktiviteettien kustannuksella Epäonnistuneet yritykset vähentää päihteiden käyttöä Pakonomainen päihteiden käyttö huolimatta aiheutuneista ongelmista

3 Riippuvuuden kierre Riippuvuuden neurobiologia Riippuvuuden kehittyminen Päihdehimo Vieroitus Päihtymys Krooninen aivosairaus Patologiset muutokset aivojeneri osien toiminnassa Käyttäytymisen adaptiivinen hierarkia Motivaatio, kognitio, emootiot

4 Riippuvuuden kierre Muutokset hermosolujen ja ratojen rakenteessa ja toiminnassa Riippuvuuden kehittyminen Päihdehimo Vieroitus Päihtymys

5 Päihdehäiriöiden kehittymiseen vaikuttavia tekijöitä Impulsiivisuus Riskinotto Komorbiditeetti Epätyypilliset stressireaktiot Päihdekäytön aloittaminen Epäsäännöllisestäjatkuvaan käyttöön Riippuvuus ja retkahdukset Ympäristötekijät Geneettiset tekijät Päihdevaikutukset

6 Päihdehäiriöiden etiologia: perinnöllisyys Adoptiotutkimukset Kaksoistutkimukset (MZ vs. DZ) Kytkentäanalyysit (linkage) Fenotyypin ja markkerinkytkentä lähisukuisissa henkilöissä GWAS (genome-wide association) tutkimukset Fenotyypin ja markkerin kytkentä populaatiossa

7 Adoptiolasten päihteidenkäyttöä ennustavat vuorovaikutussuhteet(cadoret et al. 1995) Biologinen isä/äiti: Alkoholin väärinkäyttö tai alkoholiriippuvuus 2,8* Adoptiolapsi: Huumeiden väärinkäyttö tai huumeriippuvuus 0,9 7,2* 5,3* Kasvatusvanhemmat: Psykiatriset häiriöt 3,2* Adoptiolapsi: Epäsosiaalinen persoonallisuus 7,3* 1,4 Adoptiolapsi: Aggressiivisuus 8,9* Biologinen isä/äiti: Epäsosiaalinen persoonallisuus 4,3* Adoptiolapsi: Alkoholin väärinkäyttö tai alkoholiriippuvuus

8 Perintö- ja ympäristötekijöiden merkitys alkoholin juomisessa nuoruusvuosien aikana Genetic Influences Common Environmental Influences Age(Years) Perintö-ja ympäristötekijöiden suhteellinen merkitys nuorten juomiskäyttäytymisessä muuttuu nuoruusvuosien aikana. 14-vuotiaat: FinnTwin12-17-aineisto; muut ikäkaudet: FinnTwin16-25-aineisto. Rose et al

9 Riippuvuuden patogeneesi: Toleranssi ja vieroitusvaikeudet

10 Mitäkemiallisenaineenaiheuttamariippuvuuson? (DSM-IV diagnostiset kriteerit) Toleranssi Tarve saada selvästi suurempia määriä ainetta päihtymyksen tai halutun vaikutuksen saavuttamiseksi tai Selvästi vähentynyt vaikutus käytettäessä jatkuvasti samaa määrää ainetta Vieroitusvaikeudet Aineelle tyypillinen vieroitusoireyhtymä tai Ainetta käytetään vieroitusoireiden välttämiseksi

11 Toleranssi ja fyysinen riippuvuus (+) Etanoli Vieroitustila Keskushermoston aktiivisuus Akuutti altistus Krooninen altistus (-) Toleranssi ja fyysinen riippuvuus ovat hermoston sopeutumisilmiöitä, jotka johtuvat lääkeaineen jatkuvasta läsnäolosta hermostossa

12 Fyysinen riippuvuus: nikotiini Plasman nikotiini (ng/ml) Plasman nikotiini (ng/ml) Aika haika Kellonaika Savukkeet: Nikotiini imeytyy keuhkoista verenkiertoon, saavuttaa aivot 7-8 sekunnissa Savuke: mg nikotiinia, josta noin 1 mg verenkiertoon Nikotiinista riippuvaiset: plasman nikotiinitaso koholla valveillaolon aikana

13 Nikotiiniriippuvuusasteen määrittäminen

14 Nikotiinin vieroitusoireet Ahdistuneisuus Keskittymisvaikeudet Ärtyneisyys Levottomuus Heräily Näläntunne Paino Lyöntitaajuus Vieroitus 30 pv Vieroitus 180 pv Tupakoitsijat Ei-tupakoitsijat Ex-tupakoitsijat Nikotiinin himo Depressivisyys Kofeiinijuomat Vieroitusoireet yhteensä Päiviä vieroituksen jälkeen

15 Mitäkemiallisenaineenaiheuttamariippuvuuson? (DSM-IV diagnostiset kriteerit) Ainetta käytetään usein suurempia määriä tai pidempiä ajanjaksoja kuin on ollut tarkoitus Jatkuvaahaluatai epäonnistuneitayrityksiävähentäätai kontrolloida aineiden käyttöä Paljonaikaakuluuaineenhankintaan, aineenkäyttööntai aineen vaikutuksista toipumiseen Tärkeiden sosiaalisten, ammatillisten tai virkistystoimintojen lopettaminen tai vähentäminen aineen käytön takia Aineen käytön jatkaminen, vaikka käytön tiedetään jo aiheuttaneen tai pahentaneen pysyviä tai uusiutuvia fyysisiä ja/tai psykologisia ongelmia

16 Riippuvuussykli Akuutti mielihyvä / Kontrolloitu käyttö Geenit, ympäristö: Ehdollistuminen, stressi Eskaloituva / Pakonomainen käyttö Riippuvuus Vieroitus Retkahdus Pitkäaikainen vieroitus Remissio?

17 Riippuvuuden patogeneesi: Mesolimbinen dopamiinijärjestelmäja palkitsevuus (positiivinen vahvistaminen)

18 Riippuvuuden hermoradat Hippokampus Konteksti Prefrontaalinen aivokuori Subjektiiviset vaikutukset, huumehimo BL amygdala Ehdollistuneet ärsykkeet Negatiivinen affekti, stressi Palkkio, vahvistaminen Tavat, automaatio Talamus Amygdala Accumbens Striatum VTA SNc

19 Accumbens-tumakeja päihteet Säätelee motivaatiota: luonnolliset käyttäytymistä ylläpitävät ja palkitsevat (sekä rankaisevat) ärsykkeet Suodattaa emotionaalista ja aistiinformaatiota ja yhdistää sen motoriseen suoritukseen Säätelee käyttäytymisen toistuvuutta ja joustavuutta Säätelee päihteiden akuutteja ja kroonisia vaikutuksia

20 Accumbens-tumakkeen aktivoituminen ja kokaiinin subjektiiviset vaikutukset Accumbens-tumake Subjektiivinen vaikutus Euforia Energisyys Himo Dysforia Kokaiini 1-2 Min Aika (min) Breitner et al. 1997

21 Alkoholi lisää dopamiininvapautumista accumbens-tumakkeessa 0.8 g/kg 15 min aikana Boileau et al. 2003

22 Dopamiinineuronienehdollistuminen Ehdollistuminen Dopamiinisolujen aktivaatio Palkkio Ääni/valo Palkkio Schultz 1997

23 Accumbens-tumakeja päihteiden ehdollistuneet vaikutukset Kun palkkio esiintyy toistuvasti, accumbensin dopamiinijärjestelmä aktivoituu yhtä paljon palkkioon liittyvästä ärsykkeestä kuin itse palkkiosta Dopamiinineuronit liittyvät nyt aktivaatioon ja motivaatioon, eivätkä enää välitä tietoa palkkion erityispiirteistä Ehdollistuminen, tapojen syntyminen

24 Tupakkaan liittyvien visuaalisten ärsykkeiden aikaansaama aivojen aktivoituminen: funktionaalinen MRI Kohdistaminen Neutraali kuva Tupakkakuva

25 Tupakkaan liittyvien visuaalisten ärsykkeiden aikaansaama aivojen aktivoituminen: funktionaalinen MRI Erot aivojen aktivoitumisessa verrattaessa tupakoitsijoita ei-tupakoiviin: Prefrontaalikorteksin(otsalohkon) eri alueet Zhanget al. 2011

26 Tupakkaan liittyvien visuaalisten ärsykkeiden aikaansaama aivojen aktivoituminen: funktionaalinen MRI Ventraalinen striatum = n. accumbens Amygdala Hippokampus Talamus Prefrontaalikorteksinaktivaatio korreloi tupakkahimon kanssa Franklin et al. 2007

27 Heti vieroituksen jälkeen Alkoholiin liittyvät visuaaliset ärsykkeet (kuvasarja) aktivoivat ventraalisen striatumin alueen (accumbens) alkoholisteilla, mutta ei verrokeilla. Ensimmäinen mittaus viikon kuluttua vieroituksesta, toinen yli kolmen viikon kuluttua. Yli 3 vk vieroituksen jälkeen Braus et al. 2001

28 Heti vieroituksen jälkeen Alkoholikuva Alkoholiin liittyvät visuaaliset ärsykkeet (kuvasarja) aktivoivat ventraalisen striatumin alueen (accumbens) alkoholisteilla, mutta ei verrokeilla. Ensimmäinen mittaus viikon kuluttua vieroituksesta, toinen yli kolmen viikon kuluttua. Braus et al Yli 3 vk vieroituksen jälkeen Braus et al. 2001

29 Heti vieroituksen jälkeen Neutraali kuva Alkoholiin liittyvät visuaaliset ärsykkeet (kuvasarja) aktivoivat ventraalisen striatumin alueen (accumbens) alkoholisteilla, mutta ei verrokeilla. Ensimmäinen mittaus viikon kuluttua vieroituksesta, toinen yli kolmen viikon kuluttua. Braus et al Yli 3 vk vieroituksen jälkeen Braus et al. 2001

30 Ongelmapelaajien alttius pelaamiseen liittyville ärsykkeille Peliärsyke Neutraali ärsyke Peliärsykkeiden aiheuttama suurempi aktivaatio ongelmapalaajilla Gourdriaan et al. 2010

31 Tiedostamattomat ärsykkeet aktivoivat aivoja 4 kuvakategoriaa 33 ms kuva 467 ms neutraali taustakuva Childress et al. 2008

32 Riippuvuuden patogeneesi: Neuroadaptaatio, stressi

33 Päihderiippuvuuden kehittyminen Retkahdus Retkahdus Käyttö Suurkulutus Riippuvuus Humala Mielihyvähakuisuus Toistuvat humaltumiset Ahdistuksen lievittäminen Päihdehimo Euforia Päihdehimo Lievitys Abstinenssi Abstinenssi Negatiivinen affekti

34 Riippuvuuden hermoradat Hippokampus Konteksti Prefrontaalinen aivokuori Subjektiiviset vaikutukset, huumehimo BL amygdala Ehdollistuneet ärsykkeet Negatiivinen affekti, stressi Palkkio, vahvistaminen Tavat, automaatio Talamus Amygdala Accumbens Striatum VTA SNc

35 Pitkäaikainen päihdekäyttö: Muutokset dopamiinijärjestelmässä D2/3-dopamiinireseptorien määrän väheneminen accumbenstumakkeessa Aivojen motivaatio- ja palkitsemisjärjestelmän pitkäkestoinen toimintavaje vieroituksen jälkeen Luonnolliset palkkiot: pienentynyt kyky kohottaa dopamiinitasoja? Lisääntynyt motivaatio jatkaa päihdekäyttöä? Volkow & Fowler 2003

36 CRH hypotalamus-aivolisäke-lisämunuainen-akselissa BNST Aivolisäke ACTH - PVN CRH - - Amyg + - Hippokampus Lisämunuainen Glukokortikoidit CRH: kortikotropiineja vaputtava hormoni, kortikoliberiini

37 CRH hypotalamus-aivolisäke-lisämunuainen-akselissa BNST Aivolisäke ACTH - PVN CRH - - Amyg + - Hippokampus Lisämunuainen Glukokortikoidit Stressi CRH:n vapautuminen ACTH:n vapautuminen aivolisäkkeestä Lisääntynyt glukokortikoidien vapautuminen Glukokortikoidit: negatiivinen kontrolli PVN:ssa, lisääntynyt eritys amygdalasta

38 Ekstrahypotalaminen CRH BNST PVN CRH Amyg Hippokampus CRH Medulla oblongata Sympaattiset stressivasteet Stressi aktivoi etuaivojen CRH-järjestelmää (erityisesti BNST:tä ja amygdalan keskustumaketta) ja välittää sympaattista stressiaktivaatiota. Prekliiniset mallit: CRH:n erittyminen vieroitustilassa, CRH-antagonistit vähentävät päihdekäyttöä kroonisesti altistetuissa eläimissä

39 International Affective Picture System (IAPS)

40 Alkoholistit: kontrolleja suurempi aivoaktivaatio negatiivisista kuvista Alkoholikuvan liittäminen negatiiviseen kuvaan vähentää aktivaatiota Kontrollit: alkoholisteja suurempi aktivaatio positiivisista kuvista Alkoholivihjeet muokkaavat ehdollistuminen kautta emotionaalisesti värittyneiden ärsykkeiden prosessointia aivoissa Gilman & Hommer 2008

41 Aivojen stressijärjestelmä ja riippuvuus Vieroitus Amygdalan CRH Corticotropin releasing hormone CRH Ahdistuneisuus Stressivasteet Retkahdus Päihdekäytön jatkuminen

42 Riippuvuuden patogeneesi: Prefrontaalikorteksija pakonomaisuus

43 Riippuvuuden hermoradat Hippokampus Konteksti Prefrontaalinen aivokuori Subjektiiviset vaikutukset, huumehimo BL amygdala Ehdollistuneet ärsykkeet Negatiivinen affekti, stressi Palkkio, vahvistaminen Tavat, automaatio Talamus Amygdala Accumbens Striatum VTA SNc

44 Prefrontaalikorteksija riippuvuus Tehtävät Dorsolateraalinen prefrontaalikorteksi: Eksekutiivinen toiminta (toiminnan suunnittelu, ohjaus, arviointi) Gyruscinguli(ACC): Inhiboiva kontrolli Orbitofrontaalikorteksi (OFC): Ärsykkeiden motivaatiota ja toimintaa ohjaava sisältö Päihdealtistus Dorsolateraalinen prefrontaalikorteksi: Intentionaalisen toiminnan säätelyn häiriö Gyruscinguli(ACC): Impulsiivisuus Orbitofrontaalikorteksi (OFC): Obsessiiviskompulsiiviset häiriöt

45 Päihteiden käytön vaikutus orbitofrontaalikorteksin aktiivisuuteen Verrokki Päihdekäyttö: Abstinenssi Useiden päihteiden käyttäjillä havaitaan pitkäaikaisia päihteiden käytöstä aiheutuneita orbitofrontaalikorteksin häiriöitä.

46 Alkoholin aiheuttama frontaalilohkon atrofia Dorsolateraalisen frontaalikorteksin volyymi 20% pienempi alkoholisteilla

47 Amfetamiiniriippuvuus heikentää päätöksentekoprosessia kognitiivisessa testissä - korrelaatio käyttövuosien kanssa Rogers et al. 1999

48 Prefrontaalikorteksin rooli riippuvuudessa Normaali Himo ja vieroitus Päihtymystila Dorsaali PFC kylmät funktiot Ventraali PFC kuumat funktiot Päihdefunktiot Muut kuin päihdefunktiot Goldstein& Volkow 2011

49 PÄÄKOHDAT: Aivot ja riippuvuus Kemiallisten aineiden aiheuttamaan riippuvuuteen liittyvät paitsi toleranssin kasvu ja vieroitusvaikeudet, myös käyttäytymisen pakonomaiset piirteet, joiden syntyyn osallistuvat monet motivaatiota, kognitiota ja emootioita säätelevät aivojen järjestelmät Riippuvuutta aiheuttavien aineiden positiiviset palkitsevat vaikutukset perustuvat pääosin mesolimbisendopamiiniradanaktivoitumiseen, johon osallistuvat useat välittäjäaineet ja niiden reseptorit. Kroonisen päihdekäytön aikaansaama motivaatio- ja palkitsemisjärjestelmien vajaatoiminta: alttius negatiiviselle vahvistamiselle, epämiellyttäväksi tai ahdistavaksi koetun tilan itselääkinnälle. Aivojen CRH-järjestelmän aktivoituminen kroonisen päihdekäytön seurauksena: lisääntynyt alttius stressin aiheuttamille retkahduksille. Pitkäaikaisen päihdekäytön aiheuttamat muutokset prefrontaalikorteksissasaattavat altistaa pakonomaisuudelle, impulsiivisuudelle ja kognitiivisen suoriutumisen häiriöille.