Alkoholi- ja huumeriippuvuuden neurobiologiaa

Transkriptio

1 Alkoholi- ja huumeriippuvuuden neurobiologiaa Esa Korpi Diagnosis of drug dependence in humans Intense craving or compulsive urge for a drug Impaired control over drug usage Withdrawal symptoms when stopping or reducing drug use Increased tolerance Drug use takes the center stage of life Continued drug use in spite of acknowledged severe social or health consequences 3 or more symptoms repeatedly or longer than one month within a 12 month period needed for the diagnosis Helsingin yliopisto, biolääketieteen laitos, farmakologia Riippuvuuden mekanismit Toistettu ja haluttu huumeannostelu (altistus) Farmakologiset vaikutukset reseptoreissa (huumekohtaiset tekijät) Hermosolujen mukautuminen (yleiset ja yksilökohtaiset aivojen muovautumistekijät) - nopeat reseptoritoleranssi- ja mukautumisvasteet (mm. AMPA ja NMDA reseptorien muutokset) - toisiolähettimien muutokset (PKA, MAPK, DARPP-2, ) - geeni-ilmentymisen laajat muutokset Euforia Herkistyminen Toleranssi Vieroitusoireet Pakonomainen käyttö ja huumehimo Pysyvät muistinomaiset muutokset - geenien säätelyssä - hermosolujen vasteissa huumeille - hermosolujen rakenteissa Aivojen sähköinen ärsytys on palkitsevaa (Olds & Milner: Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain, J. Comp. Physiol. Psychol. 47: ,1954) Aivojen sähköinen ärsytys on rankaisevaa (Delgado, Roberts & Miller: Learning motivated by electrical stimulation of the brain, Am. J. Physiol. 179: ,1954) James Olds ( ) Aivojen palkkiomekanismit l Käyttäytymistä vahvistavia mekanismeja: positiivinen ja negatiivinen vahvistaminen Addiktioissa tärkeät hermovälittäjäaineiden radat l Motivaation perusta l Aivojen pohjaosien rakenteita l Osallisina normaalissa käyttäytymisessä l Osallisina erilaisissa kohtuuttomuuksissa, kuten alkoholi- ja huumeaddiktiossa ja obesiteetissa l Plastisia muovautuvia hermoverkostoja (O Brien & Gardner, 2005)

2 Huumeiden vaikutuskohtana dopamiinisolut Role of dopamine neurons in mo0vated behavior sosiaalinen ympäristö, stressi, ehdollistuminen, muistot, vieroitusoireet Glutamaattiafferentti Gamma-hydroksibutyraatti (GHB) opiaatit ketamiini fensyklidiini amfetamiinit, kokaiini + nikotiini VTA dopamiinihermosolu NAc opiaatit, alkoholi, liuottimet - rauhoittavat lääkeaineet, kuten bentsodiatsepiinit kannabis GABAvälineuroni kannabis LSD - VTA - keskiaivojen ventraalinen tegmentaalinen alue NAc etuaivojen striatumin accumbens-tumake Firing of dopamine neurons and mo0va0on (based on previous experience!) (Bromberg- Mar,n et al., Neuron 2010) Huumeiden molekulaariset farmakologiset vaikutuskohdat aivoissa (liite!) alkoholi nikotiini amfetamiinit fensyklidiini kokaiini ketamiini useat muuntohuumeet hypnootit presynaptinen hermosolu monoamiinien kuljetusproteiinit postsynaptinen hermosolu G-proteiineihin liittyneet reseptorit N sedatiivit G-proteiinit ja niiden aktivoimat kanavat Neurotransmitterin aktivoimat ionikanavareseptorit anesteetit entsyymit C LSD α kofeiini opiaatit tetrahydrokannabinoli gamma-hydroksibutyraatti?alkoholit? kofeiini (Bromberg- Mar,n et al., Neuron 2010) Determination of synaptic strength by measuring AMPA/NMDA receptor current ratio (Kauer & Malenka, 2007) Many drugs of abuse induce LTP in VTA DA neurons after a single in vivo administration (modified from Kauer & Malenka, 2007) VTA DA neuron

3 Escalation to increased consumption by extended availability: Huumeriippuvuuden neurobiologiset muutokset an increase in brain reward threshold riippuvuus toleranssi reseptori- ja toisiolähetit oppiminen, farmakologia vieroitusoireet +/- ALTISTUS kompulsiivinen käyttö euforia pysyvät muutokset hermoradoissa, hermosoluvauriot hermoratojen aktivaatio spesifisten reseptorien välityksellä riippuvuussairaus (Ahmed et al., Nat Neurosci 2002) Rankaisevat tapahtumat huumeriippuvuudessa toleranssi, herkistyminen (euforia) dysforia Neurocircuitry of alcohol addiction: components Relapsing drinking riippuvuus ALTISTUS vieroitusoireet +/repsahdukset pakonomainen, kompulsiivinen käyttö riippuvuussairaus sosiaaliset ongelmat, terveyden heikkeneminen, mielenterveyden heikkeneminen Vain osa vuoden aikana määrättyä huumetta käyttäneistä kehittää aineelle riippuvuuden (Substance abuse and mental health services administration, 2003; Koob & Le Moal, 2006) (Koob & Volkow, Neuropsychopharmacology Revs 2010) Relief drinking Reward drinking Compulsive drinking

4 Etanolin aineenvaihdunta Alkoholin farmakologiaa ja neurobiologiaa fomepitsoli disulfiraami Etyyli- glukuronidi - Etanoli jakaantuu elimistön vesifaasiin, joka on naisilla pienempi kuin miehillä - Etanoli metaboloidaan pääosin maksan toimesta Alkoholin akuutit vaikutukset => palkinnon hakeminen (reward drinking) Rentoutuminen Anksiolyysi Intoksikaa,o Anestesia Inhibi,on lisäys, GABA- A poten,aa,o Anksiolyysi Amnesia Intoksikaa,o Anestesia Eksitaa,on vähennys, NMDA ja AMPA esto Mesolimbinen ak,vaa,o, DA vapautumisen lisäys Akuu,t vaikutukset Euforia Palkitsevuus Rentoutuminen Euforia Anksiolyysi Moduloivat systeemit Opioidi- ja neuropep,dimuutokset Alkoholin vaikutukset GABA ja glutamaattireseptoreihin GABA Cl - Cl - EtOH GABA A R acute chronic Cl - Perus aivotoiminta (neuroadaptaa,on palautuminen) Neuroadaptaa,o, toleranssi Inhibi,on vähennys, GABA- A lama Ahdistuneisuus Kouristukset Unihäiriöt Eksitaa,on lisäys, NMDA ja AMPA lisäys Dysforia Sekavuus Kouristukset Lopetus, vieroitusoireet Mesolimbinen inak,vaa,o, DA vapautumisen vähennys Dysforia Moduloivat systeemit Vastakkaiset muutokset Dysforia Ahdistuneisuus Stressiherkkyys Ca 2+, Na + Ca 2+, Na + Ca 2+, Na + Glu Gly EtOH NMDAR acute chronic Alkoholin vieroitusoireet => pahanolon välttäminen (relief drinking) Fetaalialkoholisyndrooma - alkoholi on teratogeeninen - pysyviä elinvaurioita ja käyttäytymisen ja oppimisen puutteita - korkeat kertakäyttö-annokset vaarallisempia kuin jatkuva matala käyttö? Alkoholismityypit: Cloningerin tyyppi 1 ja 2 (Cloninger, Science 1987) 2 (Ikonomidou et al. Science 287: 1056, 2000)

5 Alkoholismityypit: Cloningerin tyyppi 1 ja 2 (Cloninger, Science 1987) Alkoholismin lääkehoito l Vieroitusoireet: kouristusten esto bentsodiatsepiineillä tai epilepsialääkkeillä l Alkoholinjuomisen vähentäminen lääkkeillä varsinkin kognitiivisen terapiaan yhdistettynä: l Disulfiraami (Antabus) + (- ihonalaiset kapselit) l Naltreksoni, nalmefeeni + l Akamprosaatti (erityisluvalla) + l Ondansetroni + (nuoret alkoholistit) l Topiramaatti +/- l Ketiapiini +/- l SSRI - l Bentsodiatsepiinit - Alkoholiongelmaisen hoito, Käypä hoito suositus, Naltreksoni, oraalisesti tehokas opioidiantagonisti n t 1/2 4 h, maksa- ja ekstra-hepaattinen metabolia > 98%; aktiivinen metaboliitti: 6-β-naltreksoli, pitoisuus > 10x (t 1/2 13 h), sivuvaikutukset? n Yhdistetään muuhun (kognitiiviseen) terapiaan, yksin tehoton? n 50 mg naltreksonia => µ-opioidi-reseptorien blokkaus, t 1/2 n h! => reseptorien supersensitiivisyys? n sivuvaikutukset: < 10%?, pahoinvointi, päänsärky, huimaus, tuskaisuus, erektio, vatsakrampit, kivuliaisuus n kontraindikaatiot: akuutti hepatiitti tai maksan vajaatoiminta (>300 mg annoksilla maksatoksinen), opiaattien käyttö tai vieroitusvaiheen alku Naltreksonihoito auttaa enemmän OPRM1 118Galkoholisteja (Asp40) (Anton et al. Arch Gen Psychiat 2008)? Alkoholin suurkulutukset alarajat l miehet: g/viikko eli ad 24 annosta/viikko l naiset: g/viikko eli ad 16 annosta/viikko l kertakäytön rajat: miehet 80 g (7 annosta) naiset 60 g (5 annosta) l annos = 12 g alkoholia = 1 keskiolut, lasillinen viiniä tai annos väkeviä Alkoholin vapauttaa DA enemmän OPRM1 118G-henkilöillä (Asp40) (Ramchandani et al. Mol Psychiat 2011) Alkoholiannokset Juoma 1 pullo keskiolutta tai siideriä Annos = 1 1 lasillinen (12 cl) viiniä = 1 1 pullo A-olutta = 1,3 1 lasi mietoa viiniä (12 cl) = 1 1 viskipaukku = 1 1 IV-tuoppi (0,5 l) = 2 pullo mietoa viiniä (75 cl) = 6 pullo väkevää viiniä (75 cl) = pullo viinaa (50 cl) = 13 Alkoholin käytön aiheuttamat elimelliset aivo-oireyhtymät ja käyttäytymisen häiriöt (ICD-10) l äkillinen päihtymystila l haitallinen käyttö l riippuvuusoireyhtymä l vieroitusoireet l vieroitusoireet, joihin liittyy sekavuustila (delirium) l psykoottinen häiriö (aistiharhaisuus, paranoia, mustasukkaisuus) l amnestinen oireyhtymä (Korsakoff) l jäännöstilana esiintyvä tai viivästynyt psykoottinen reaktio Alkoholiongelmaisia on suuri määrä kaikkien kliinisten erikoisalojen potilasaineistossa!

6 Alkoholin terveysvaikutukset: J-käyrä koronaaritaudin riskin ja alkoholinkulutuksen välillä (Corrao et al., Prev Med 2004) Kognitio ja alkoholin käyttö (±)? +? Overall, light to moderate drinking does not appear to impair cognition in younger subjects and actually seems to reduce the risk of dementia and cognitive decline in older subjects. (Neafsey & Collins, Neuropsychiatric Disease and Treatment 2011) -? Physical inactivity, dietary fat intake, alcohol drinking and smoking at midlife are associated with the risk of dementia and Alzheimer s disease, especially among the apoe ɛ4 carriers. (Kivipelto et al., J Cell Mol Med 2008) Alkoholinkäyttöä ei kannata aloittaa siinä uskossa, että se suuresti lisäisi terveyttä ja kognitiivista kapasiteettia! Kiitos! Terveysriskit < 25 g/pv alkoholin kulutukselle (Corrao et al., Prev Med 2004) (Olli Etuaho: Maitoa ja hunajaa, 2008)