Narkolepsian immunologiaa ja Pandemrixiin liittyvät tutkimkset

Transkriptio

1 Narkolepsian immunologiaa ja Pandemrixiin liittyvät tutkimkset Outi Vaarala, Immuunivasteyksikön päällikkö, THL

2 Narkolepsian kulku - autoimmuunihypoteesiin perustuva malli Hypokretiinia Tuottavat neuronit years HLADQB1*0602 Anti- tribbles/hypokretiini vasta-aineet aineet Hypotalamuksessa Väsymysoireet valve/unihäiri iriöt Diagnoosi

3 Narkolepsiaa pidetään autoimmuunitautina Autoimmuunitauti = valkosolut tuhoavat omia kudoksia (narkolepsiassa hermosolut) Autoimmuunitauti syntyy siten, että ympäristötekijät aiheuttavat taudin geneettisesti alttiilla yksilöillä Narkolepsiaan sairastuneilla on autoimmuunitautiperimä eli HLA riskiperimä Narkolepsiaan sairastuneilla on vasta-aineita kehon omia rakenteita vastaan

4 Narkolepsian riskiperimä=alttius HLA DQB1 *0602 esiintyy yli 90 % :lla potilaista = riskialleeli, mutta myös 28 %:lla terveestä, suomalaisesta väestöstä ja keskimäärin %:lla keski- ja pohjois-euroopassa (=alttius) HLADQB1*0602 on myös MS-taudin riskialleeli HLA-molekyylit esittelevät antigeeneja valkosoluillle = säätelevät valkosolujen toimintaa eli narkolepsia on immunologinen tauti (autoimmuunitauti?) Valkosoluista T-solujen reseptorien geenit liittyvät myös riskiin = valkosolut tärkeitä

5 Narkolepsian immunologia Narkolepsiapotilailla on hypotalamuksen hypokretiiniä tuottavien solujen määrä vähäinen Osalla potilaista on selkäydinnesteen hypokretiini eli oreksiini-välittäjäaineen pitoisuus alentunut (liittyy katalepsiaan) Noin 30 %:lla esiintyy anti-tribbles vasta-aineita veressä (myös uveiitissa eli ei spesifinen taudille) Hypokretiinivasta-aineet?

6 Anti-tribbles vasta-aineet potilailla ja kontrollihenkilöillä

7

8 Narkolepsian eläinmalli: oreksiini/hypokretiini neuronien toiminnanhäiriö keskeinen Oreksiini/hypokretiini geenimutaatio koiralla aiheuttaa narkolepsian kaltaisen taudin Hiirimallit: oreksiini knock-out tai oreksiini reseptori 1 ja 2 knock-out hiiret

9 Narkolepsian monimuotoinen kliininen kuva: oreksiinin vaikutus eri kudoksissa Univalvetilan häiriöt Insuliiniresistenssi (insuliinin vaikutus heikkenee) Ruokahalun säätelyn häiriö (lihominen)

10 Rokote on immunomodulaatio 1) mikrobi-spesifinen vaste (esim. Sikainfluenssa) 2) valkosolujen epäspesifisen aktivoituminen eli tulehdusvaste (adjuvantti eli tehosteaine)

11 Sikainfluenssarokotteen tehosteaine AS03

12 Miten tutkimme narkolepsia- Pandemrix tapausta? Poikkeaako narkolepsiapotilaiden ja/tai taudille perinnöllisesti alttiiden henkilöiden (HLADQB1*0602) rokotevasteet? Soluvälitteinen ja vasta-ainevälitteinen vaste rokotteen adjuvantti (AS03) - ja viruskomponentteja kohtaan Narkolepsiaan sairastuneet ja terveet kontrollilapset ja nuoret Pandemrix rokotetutkimukseen osallistuneet nuoret aikuiset

13 Verinäyte Puolustusvasteen ominaisuuksien tutkiminen Pandemrix-rokotetta kohtaan (O.Vaarala, THL) DNA eristys geeniperimän tutkimuksiin (HLADQB1*0602) Veren valkosolujen erottaminen Veren plasman erottaminen vasta-ainemäärityksiin Adjuvantti (AS03)- vasta-ainetesti Virusvasta-ainetesti Veren valkosolut - AS03 H1N1 AS03+ H1N1 Valkosolujen kasvattaminen rokote komponenttien kanssa Valkosolujen geenien ilmentymisen muutosten mittaaminen soluista Valkosolujen erittämien välittäjäaineiden mittaaminen solujen kasvatusliuoksesta

14 Väliraportin jälkeen aloitettavat tutkimukset Geeniperimän laajempi kartoitus Muut mikrobivasteet Autoimmuunivasteet Adjuvantin vaikutus eri valkosoluihin (ei potilasnäytteitä) Yhteistyötahot: THL:n GETY, dos. Pentti Tienari ja prof. Anu Wartiovaara (HY) Ulkopuoliset neuvonantajat: Prof. Juha Kere, KI