Signalointi: G-proteiinikytkentäiset reseptorit ja oreksiinit

Koko: px

Aloita esitys sivulta:

Download "Signalointi: G-proteiinikytkentäiset reseptorit ja oreksiinit"

Juha Pakarinen
6 vuotta sitten
Katselukertoja:

1 Jyrki ukkonen H, läinlääketieteellisten biotieteiden osasto ignalointi: -proteiinikytkentäiset reseptorit ja oreksiinit

2 -proteiinikytkentäiset reseptorit uurin solukalvoreseptoriperhe ksi suurimmista geeniperheistä geeniä eri nisäkkäissä (+ vaihtoehtoinen silmukointi) satoja hyönteisissä myös hiivassa ärkein lääkeainekohde iestintä n.k. -proteiinien kautta reseptorin aktivoituminen konformaation muutos () solunsisäinen -proteiini aktivoituu

3 "uaniininukleotidisäädellyt" proteiinit: -sykli -proteiinikytketyt reseptorit suurin reseptorigeeniperhe viestintä toisiolähetit

4 "uaniininukleotidisäädellyt" proteiinit (aasit) /-sitovia protiineja Hydrolysoivat :a :ksi /-vaihto/hydrolyysi-syklo säätelee aktiviteettia sitoutuneena = inaktiivinen sitoutuneena = aktiivinen i hydrolysoidaan X X vaihdetaan :n paikalle

5 "uaniininukleotidisäädellyt" proteiinit (aasit) uut proteiinit säätelevät aktiviteettia solunsisäiset ja -ulkoiset signaalit säätelevät näitä proteiineja X aktiivinen inaktiivinen X

6 "uaniininukleotidisäädellyt" proteiinit (aasit) onomeeriset -proteeinit Heterotrimeeriset -proteeinit uut aasit

7 "uaniininukleotidisäädellyt" proteiinit (aasit) onomeeriset -proteiinit = as-superperhe > 150 jäsentä ihmisellä esim. kasvutekijäreseptorit säätelevät Heterotrimeeriset -proteiinit + + ; > 30 -proteiinikytkentäiset reseptorit () säätelevät uut aasit esim. tubuliini ~ 50 jäsentä ihmisellä

family 39 members ho family 22 members ab family 63 members an family 1

8 onomeeriset -proteiinit kutsutaan myös pieniksi -proteiineiksi tai assuperperheeksi >150 jäsentä ihmisellä ortologit as superfamily as family 39 members ho family 22 members ab family 63 members an family 1 member rf family 30 members Other 10 members ennerberg,. et al. J ell ci 2005;118:

9 onomeeriset -proteiinit sim. as-perhe esim. H-, - and -ras solujakautuminen ja selviytyminen (esim. - ja 3viestitiet) usein mutatoitunut syövässä (pysyvästi aktivoituneet mutantit) X i X

Heterotrimeeriset -proteiinit - - -kompleksi (kirjoitetaan usein ) 31 tunnettua versiota ihmisellä :n pohjalta jaetaan heterotrimeeriset -proteiinit neljään perheeseen: i

10 Heterotrimeeriset -proteiinit - - -kompleksi (kirjoitetaan usein ) 31 tunnettua versiota ihmisellä :n pohjalta jaetaan heterotrimeeriset -proteiinit neljään perheeseen: i : s : i, o, z, t, gust s, olf q : q, 11, 14, 15/16 12/13 : 12, 13 -proteiinikytkentäiset reseptorit () aktivoivat reseptoreille preferenssi tietyille -proteiineille B 15-32

11 -proteiiniyhteenveto as ntsyymi- tai entsyymikytketyt reseptorit

12 uurin solukalvoreseptoriperhe ksi suurimmista geeniperheistä ärkein lääkeainekohde oi muodostaa di-/oligomeerejä iestintä n.k. -proteiinien kautta reseptorin aktivoituminen konformaation muutos solunsisäinen heterotrimeerinen -proteiini aktivoituu -proteiinikytkentäiset reseptorit () Q Q Q H H H H Q Q Q Q Q H Q Q H Q H OOH H Q Q H *

13 ignaloivat heterotrimeeristen -proteiinien kautta + + Jaetaan -alayksikön mukaan perheisiin s i q : viestintä 12/13 signaalit välittyvät - tai -alayksiköiden kautta s i q 12

14 : viestintä B 15.3 B 15-32

15 : viestintä i

16 : viestintä

17 : viestintä

18 : viestintä

19 : viestintä

20 : viestintä

21 : viestintä i

22 : viestintä i

23 : viestintä

24 : viestintä ikku- lberts -proteiinien vaikutuskohteet 1. ionikanavat 2. toisiolähettejä tuottavat entsyymit 3. muut mm. monomeeristen - proteiinien säätelytekijät

25 oisiolähetit (second messengers) ieniä orgaanisia tai inorgaanisia molekyylejä/ioneja lassisesti :n kautta, mutta myös muiden reseptoreiden opea tuotanto ja amplifikaatio esiliukoisia: c, c, a 2+, 3 (inositoli-1,4,5- trisfosfaatti), O... asvaliukoisia: arakidonihappo, (diasyyliglyseroli), 3 (fosfatidyyli-inositoli-3,4,5- trisfosfaatti)... ikku- lberts

26 oisiolähetit c (syklinen ) B many more i s adenylaattisyklaasi c fosfodiesteraasi B 15-34

27 oisiolähetit c (syklinen ) adenylaattisyklaasi integroi signaaleja mpey et al., B, 1994 c joka paikassa mm. sileä lihas sydänlihas adiposyytit aivot ong et al., euron, 1999

29 2 - hydrolyysi oisiolähetit: fosfolipaasi- () -reitti employees.csbsju.e du/hjakubowski/clas ses/ch331/signaltra ns/picycle.gif q 2 3 = diasyyliglyseroli 3 = inositoli-1,4,5-trisfosfaatti

30 oisiolähetit: fosfolipaasi- () 3 -signalointi kalsiumin vapautukseen B 15-39

31 oisiolähetit ohteita ennen kaikkea proteiinikinaasit ionikanavat

32 hteenveto uaniininukleotidisäädellyt proteiinit monomeeriset -proteiinit: as jne. heterotrimeeriset ( ) -proteiinit i -, s -, q - ja 12/13 -perheet muut aasit suurin reseptorigeeniperhe viestivät ennen kaikkea heterotrimeeristen -proteiinien kautta ionikaviin, toisioläheteillä jne.

33 oreksiinit (neuropeptidejä) ja oreksiinireseptorit () fysiologiset vasteet aivoissa ja muualla lyhyellä ja pitkällä aikavälillä patologiat miksi eri kudoksissa erilaiset vasteet? signalointikompleksit signaloinnin manipulaatio lääkeaineilla oreksiinijärjestelmä lääkeaineiden kohteena

34 Oreksiinit prepro-oreksiini ( aa) oreksiini- (33 aa) oreksiini-b (28 aa) Oreksiini- ja -B neuropeptidejä

35 Oreksiinireseptorit Q Q Q H H H H Q Q Q Q Q H Q Q H Q H OOH H Q Q H * Q Q Q H H H H Q Q Q Q Q Q Q H H Q H H 2 Q Q Q H H OOH Q * OX 1 OX 2 OX 1 - ja OX 2 -reseptorit -proteiinikytkentäisiä monimutkainen solutason signalointi

36 Oreksiinit keskushermostossa Oreksiiniergiset somat ateraalinen hypothalamus

37 Oreksiinit keskushermostossa Oreksiiniergiset aksonit Hypothalamus, thalamus, aivorunko, selkäydin, aivokuori...

38 Oreksiinien keskushermostovaikutuksia isääntynyt ruokahalu (ja metabolinen nopeus?) anatomia oreksiini-injektio aivojen ventrikkelitilaan lisää ruokahalua lyhyellä tähtäimellä mahd. lisääntynyt metabolinen nopeus akurai et al., ell 92, , 1998

39 Oreksiinien keskushermostovaikutuksia alvetilan ja unirytmin säätely anatomia oreksiini-injektio aivojen ventrikkelitilaan lisää valveillaoloaikaa ja vähentää uniaikaa (ennen kaikkea -unta) sairaudet ctrl oreksiini- 0 arousal 1 2 Hagan et al., 96, , 1999

40 r. ignot, tanford University arkolepsia ihmisellä sporaadinen autoimmuuni? 2000: oreksiinit puuttuvat selkäydinnesteestä oreksiiniatuottavien neuronien kuolema? koiran perinnöllinen narkolepsia 1999: toimivat OX 2 -reseptorit puuttuvat

41 oiran perinnöllinen hmisen sporadinen oreksiinit OX 2 -reseptori oreksiini oreksiinireseptori

42 arkolepsia hemelli et al., ell 98, , % eri ihmispopulaatioissa Oireet päiväsaikaan hypersomnia katapleksia, hallusinaatiot nukahtaessa ja herätessä, uniparalyysi jne. diagnostisesti mm. lyhyt nukahtamisaika (erityisesti uneen) pidetään siis ennen kaikkea unen säätelyhäiriönä Oreksiinien siis ajatellaan stabiloivan valvetilan ja unen

43 arkolepsia päillään autoimmuuniksi sairaudeksi mitä todisteita tästä voisi olla? vahva assosiaatio H-QB1*0602:n kanssa

44 Oreksiinit kehossa keskushermosto periferia erilliset systeemit

45 Oreksiinien molekylaarinen viestintä iestimolekyyliin (tässä oreksiini) ei itsessään ole rakennettu viestiä, vaan viestin sisältö riippuu siitä, keitä sen vastaanottajat ovat. sim.: jos oreksiini injisoidaan tiettyihin tumakkeisiin, saadaan ruokahaluvaste, toisista taas valvetila, kolmansista stressivaste jne. miten tämä saadaan aikaan?

46 X eksitaatio, toisiolähetit synaptinen plastisiteetti solukuolema jakautuminen

47 opeat oreksiinivasteet: neuroeksitaatio riksson et al., J. eurosci. 21, , 2001 timuloitu synaptinen aktiviteetti (lisääntynyt välittäjäainevapautus [presynaptinen]) epolarisaatio (postsynaptinen)

proteiinikinaasi alendowicz et al., J. teroid. Biochem. ol. Biol.

48 Oreksiinit stimuloivat glukokortikoidivapautusta lisämunuaisen kuoresta opeat oreksiinivasteet: periferia reseptori + adenylaattisyklaasi c proteiinikinaasi alendowicz et al., J. teroid. Biochem. ol. Biol. 1999; azzocchi et al., J. lin. ndocrinol. etab., 2001 hormonisensitiivinen lipaasi jne.

49 itkäaikaiset oreksiinivasteet: ohjelmoitu solukuolema periferiassa ikaansaavat ohjelmoidun solukuoleman tietyissä solutyypeissä ehdotettu olevan spesifinen syöpäsoluilla: mm. paksunsuolen syöpäsolut kuolisivat, mutta normaalit epiteelisolut eivät

50 ikä määrää? oreksiinit euronaalinen soluja- eksitaatio kaantuminen/ selviytyminen/ erilaistuminen solukuolema

51 ikä määrää? ol Biol ell 15-9 ol Biol ell 15-8

52 -proteiinikytkentäiset reseptorit s i q 12

53 -proteiinivasteet Oreksiinireseptorit s i q B H

55 ignalointikompleksit olut ovat kompartmentalisoituneita eri "kokotasoja" organelleista yksittäisten molekyylien muodostamiin komplekseihin ignalointikompleksit varmistavat spesifisiteetin nopeuden ekonomian

56 ignalointikompleksit sim. post-synaptic densities () perustuvat proteiini-proteiini-interaktioille reienkamp, urr. Opinion harmacol, 2002

57 ignalointikompleksit daptoriproteiinit liittävät yhteen muita proteiineja reienkamp, urr. Opinion harmacol, 2002

58 ääkeaineet ja reseptorivälitteinen viestintä

59 ääkeaineet ja reseptorivälitteinen viestintä olekylaariset kohteet ja vaikutustavat? Oreksiini indikaatiot ja lääkeaineiden vaikutustavat?

Samankaltaiset tiedostot

G-PROTEIINIKYTKENTÄISET RESEPTORIT

G-PROTEIINIKYTKENTÄISET RESEPTORIT PAULI TURUNEN Medicum/fysiologia email pauli.m.turunen@helsinki.fi Alberts ym. Molecular Biology of the Cell kpl 15 MENU 8.1.2018 Mitä ovat G-proteiinit? Toimintaperiaate