Narkolepsian genetiikka ja immunologia

Transkriptio

1 Narkolepsian genetiikka ja immunologia Pentti Tienari LT, Dosentti, Neurologian erikoislääkäri HYKS, Neurologian klinikka HY, Biomedicum, Molekyylineurologian tutkimusohjelma

2 Narkolepsia Orexin hermosolujen vaurio - soluja on hypothalamuksessa 50, ,000 Hypothalamus Hypothalamus sijaitsee väliaivoissa ja säätelee useita toimintoja, mm. hormonien eritystä vireystilaa nälän ja janon tunnetta stressinsietoa tunne-elämää.

3 Hypothlamuksen orexin hermosoluihin rajoittuva vaurio ei näy aivojen magneettikuvauksessa 5-15% jäljellä Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy. Neuron 27:469 (2000) Thannickal TC, Siegel JM ym.

4 Hypothalamuksessa on 50, ,000 orexin-hermosolua Ne muodostavat runsaasti yhteyksiä muihin aivojen osiin ja säätelevät mm. vireystilaa ja raajojen lihastonusta suoraan tai välillisesti usealla alueella aivoissa ja selkäytimessä

5 Mistä Orexin/hypocretin hermosolujen vaurio johtuu narkolepsiassa? Soluja on 50, ,000 Vaurio ei näy MRI:ssä Solut ovat laajalti yhteydessä muihin aivojen osiin ja selkäytimeen Hypothalamus Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy. Neuron 27:469 (2000) Thannickal TC, Siegel JM ym.

6 Narkolepsian genetiikkaa - HLA HLA = Human Leukocyte Antigen antigen HLA a HLA HLA b APC=Antigen Presenting Cell -Makrofaagi -B-lymfosyytti -Epiteelisolu -Muu mikrobin infektoima solu TCR=T-cell receptor HLA-DRa/b HLA-DQa/b

7 Narkolepsian genetiikkaa - HLA Yksi voimakkaimmista HLA assosiaatioista havaittu Narkolepsia-kataplexiassa HLA-DR15,DQ6 haplotyyppi lissä narkolepsia ja MS-taudin riskiä. Sama haplotyyppi suojaa Tyypin-1 diabetekselta. HLA-DR15,DQ6 Narkolepsia-kataplexia % Ei-kataplektinen narkolepsia 40-50% MS-tauti 60% Muu väestö 23% Tyypin-1 diabetes 5% Muita HLA-assosioituneita sairauksia: Nivelreuma: HLA-DR4, Tyypin-1 diabetes ja Keliakia: HLA-DR4,DQ8, HLA-DR3,DQ2 Keliakia: HLA-DR3,DQ2, HLA-DR4,DQ8

8 Narkolepsia HLA-yhteys eri väestöissä HLA-DQB1*0602 assosioituu voimakkaimmin HLA-DQB1*0602 Narkolepsia-kataplexia Muu väestö Caucasians % 22% African American 90-95% 34% Japanese 100% 12%

9 Genetics outside HLA: Orexin/hypocretin Peyron et al. (Nat Med Sep;6(9):991-7) Dominantti LEU16ARG mutaatio Orexin-peptidissä yhdellä lapsipotilaalla. Kataplexia ja hypersomnia alkoivat 6 kk iässä. Orexin-pitoisuus mittaamattomissa likvorissa. Varhaiset REM episodit MSLT-tutkimuksessa. Orexin (33 aminohapon peptidi) Orexin receptor

10 Genetics outside HLA genome-wide association studies TCRA locus (T-cell Receptor Alpha-chain) OR 1.69, p<10-21 (Hallmayer et al 2009) OR1.55, p = (Hor et al 2010) Narcolepsy is strongly associated with the T-cell receptor alpha locus. Hallmayer J, Faraco J, Lin L, Hesselson S, Winkelmann J, Kawashima M, Mayer G, Plazzi G, Nevsimalova S, Bourgin P, Hong Honda Y, Honda M, Högl B, Longstreth WT Jr, Montplaisir J, Kemlink D, Einen M, Chen J, Musone SL, Akana M, Miyagawa T, Duan J, Desautels A, Erhardt C, Hesla PE, Poli F, Frauscher B, Jeong JH, Lee SP, Ton TG, Kvale M, Kolesar L, Dobrovolná M, Nepom GT, Salomon D, Wichmann HE, Rouleau GA, Gieger C, Levinson DF, Gejman PV, Meitinger T, Young T, Peppard P, Tokunaga K, Kwok PY, Risch N, Mignot E. Nat Genet Jun;41(6): Genome-wide association study identifies new HLA class II haplotypes strongly protective against narcolepsy. Hor H, Kutalik Z, Dauvilliers Y, Valsesia A, Lammers GJ, Donjacour CE, Iranzo A, Santamaria J, Peraita Adrados R, Vicario JL, Overeem S, Arnulf I, Theodorou I, Jennum P, Knudsen S, Bassetti C, Mathis J, Lecendreux M, Mayer G, Geisler P, Benetó A, Petit B, Pfister C, Bürki JV, Didelot G, Billiard M, Ercilla G, Verduijn W, Claas FH, Vollenwider P, Waeber G, Waterworth DM, Mooser V, Heinzer R, Beckmann JS, Bergmann S, Tafti M. Nat Genet Sep;42(9):786-9

11 Yhteenveto narkolepsian genetiikasta Immunologisen synapsin osat: HLA ja TCR HLA-DR15,DQ6 voimakkain geneettinen tekijä T-cell Receptor alpha-chain geenissä on toistaiseksi tuntematon heikompi riskitekijä (TCRA) Orexin mutaatiot hyvin harvinaisia (vain 1 kuvattu) HLA HLA

12 Onko narkolepsia autoimmuunitauti? Väestötason geneettinen assosiaatio HLA ja TCR geeneihin viittaa epäsuorasti immuunijärjestelmän osuuteen narkolepsiassa. HLA HLA

13 Streptokokki vasta-aineet: narkolepsia vs. controls Anti-Streptolysin-O (ASO) vasta-ainetaso Myös Streptokokin Anti DNAse B vasta-aineet olivat koholla narkolepsia potilailla Aran ym. Elevated Anti-Streptococcal Antibodies in Patients with Recent Narcolepsy Onset Sleep 2009;32(8):

14 Streptokokki-infektion jälkeen tunnettuja tiloja: Reumakuume (sydämen läppävika, niveloireita) Munuaiskeräsen tulehdus (glomerulonefriitti) Sydenhamin korea (kasvojen ja raajojen nykimishäiriö) Streptokokki-infektion ja narkolepsian yhteys vielä epäselvä

15 Autoimmuniteetti ja Narkolepsia: TRIB2 yhteys Elevated Tribbles homolog 2-specific antibody levels in narcolepsy patients. Cvetkovic-Lopes V, Bayer L, Dorsaz S, Maret S, Pradervand S, Dauvilliers Y, Lecendreux M, Lammers GJ, Donjacour CE, Du Pasquier RA, Pfister C, Petit B, Hor H, Mühlethaler M, Tafti M. J Clin Invest Mar 1;120(3): Mitä muita proteiineja orexin soluissa on? Transgeeninen hiiri sisältäen seuraavan rakenteen: Flag-tagged poly(a)-binding protein (Pabpc1) flag poly-a bdg-prot Orexin-geenin säätelyalueet ohjaavat transgeenin ilmentymään vain Orexin-soluissa

16 1. Poly-A binding proteiini kiinnittyy orexin-soluissa tuotettuihin eri proteiineja koodaaviin mrna molekyyleihin 2. FLAG-toimii rakenteena, joka tunnistetaan vasta-aineella ja näin solujen mrna-pooli saadaan kerättyä talteen (immunopresipitaatio). (immuneprecipitation) (mrna capture) AAAAAAAAAAAAAA flag poly-a bdg-prot Orexin-geenin säätelyalueet ohjaavat transgeenin ilmentymään vain Orexin-soluissa

17 TRIB2 oli löydettyjen Orexin-soluissa ekpressoituvien mrna:ien joukossa (yksi monista) TRIB2 tribbles homolog 2 (Drosophila) [ Homo sapiens ] TRIB2 tunnistettu mahdolliseksi autoantigeeniksi autoimmuuni uveiitissa. TRIB2 ilmenee runsaasti Orexin-soluissa. TRIB2 proteiinin funktiota ei tunneta.

18 TRIB2 vasta-ainetaso koholla narkolepsia-kataplexiassa. Numbers indicate the No of patients at each interval Note the decrease in titers within the first 2 3 years years after disease onset, the titers of patients remain stable but significantly higher than in controls

19 Mikä on TRIB2 vasta-aineiden merkitys? Andrew S.P. Lim, MD; Thomas E. Scammell, MD Department of Neurology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA Sleep 2010; 33:

20 Konkluusioita: HLA ja TCR geenien yhteys narkolepsiaan on edelleen tärkein linkki immuunijärjestelmään TRIB2 vasta-aine löydös on ensimmäinen laatuaan narkolepsiassa. Mielenkiintoinen avaus, mutta ei todista autoimmuunihypoteesia. Syy vai seuraus? TRIB2 vasta-aineita voi kehittyä sekundaarisesti orexin-hermosolujen vauriotuessa.