Lääkehoidon yhteisvaikutukset ja ja ongelmatilanteet: potilastapauksia

Transkriptio

1 Lääkehoidon yhteisvaikutukset ja ja ongelmatilanteet: potilastapauksia Matti Itkonen, Erikoistuva lääkäri Helsingin yliopisto/ HUS, Kliininen farmakologia

2 Potilastapaus 1 54 v. mies, lääkityksenä metoprololi 100 mg/ pv angina pectorikseen, pulssi 64/min. Aloitetaan fluoksetiini 20 mg/ pv depressioon, 2 vrk:ssa pulssi 36/min, letharginen.

3 2009 Mikko Niemi CYP2D6:n aktiivisuus vaihtelee perinnöllisesti UM = erittäin nopea metabolia (7-8 %) IM = keskinopea metabolia (3 %) EM = nopea metabolia (normaali) (n. 85%) PM = hidas metabolia (3 %) Zanger et al. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004;369:23 37

4 Potilastapaus 1 Fluoksetiinin aiheuttaman CYP2D6:n inhibition vuoksi metoprololin pitoisuudet kasvavat ja betasalpaus voimistuu -> bradykardia ja hypotensio Fluoksetiinin pitkän puoliintumisajan vuoksi interaktio huomioitava pitkään lääkkeen lopettamisen jälkeen, jopa 1 kk Hoitona metoprololin tauotus, osastoseuranta, tarv. väliaikainen tahdistus, glukagoni jne. Jatkossa voinnin korjaannuttua annoslasku tai vaihto sopivampaan betasalpaajaan, jolla ei ole interaktiota fluoksetiinin kanssa

5 Potilastapaus 2 Keski-ikäinen nainen, käyttänyt felodipiinia (Hydac) hypertoniaan vuosia ongelmitta. Varpaankynsien sieni-infektion vuoksi aloitetaan itrakonatsoli (Sporanox) po 200 mg/pv; 4. päivänä tämän jälkeen nilkat ja sääret turvoksissa, kengät eivät mahdu jalkaan. Mistä johtuu, mitä teet?

6 Itrakonatsolin (CYP3A4-esto) vaikutus felodipiinin pitoisuuksiin Itrakonatsoli 200 mg x 1 AUC x 6 Plasebo Time (h) (Jalava et al. 1997)

7 CYP3A4-estäjän (itra/ketokonatsoli) vaikutus kalsiuminestäjiin Odotettavissa oleva AUC-nousu Nisoldipiini (Syscor) x Lerkanidipiini (Zanidip) x Nimodipiini (Nimotop) x 8-20 Felodipiini (Hydac, Plendil...) x 4-10 Isradipiini (Lomir) x 5-8 Nilvadipiini (Escor) x 5-8 Nifedipiini (Adalat, Nifangin) x 4-10 Amlodipiini (Norvasc...) x >2--? Seurauksena hypotonia, turvotukset, migreeni...

8 Potilastapaus 2 Hoidoksi itrakonatsolin lopetus ja felodipiinin tauotus esim. kahdeksi viikoksi. Jatkossa kynsisienen hoidoksi esim. terbinafiini, jolla ei ole CYP3A4- interaktioita, vaikka CYP2D6- estovaikutus löytyykin

9 Potilastapaus 3 Keski-ikäinen mies, lentokoneessa ottaa triatsolaamitabletin (Halcion 0,25 mg). Kuorsaa äänekkäästi 4 tuntia, hengityskatkoja. Koneen laskeuduttua ei saada kunnolla hereille. Sairaalaan epäillyn aivoverenkiertohäiriön takia. Vaimo kertoo potilaan käyneen viikkoa aikaisemmin ihotautilääkärillä ja saaneen tältä jonkun antibioottikuurin. Mistä voisi olla kyse?

10 Potilastapaus 3 Antibiootti ihotautilääkäriltä: Sienilääke esim. itrakonatsoli (triatsolaamin AUC 28- kertainen, Cmax 3-kertainen)? Bakteeri- tai aknelääke esim. erytromysiini (nostaa triatsolaamin AUC:n n. 2-kertaiseksi, Cmax n. 1,3 kertainen)? Em. lääkkeet estävät CYP3A4-entsyymin toimintaa triatsolaamin pitoisuudet nousevat ja sedatiivinen vaikutus tehostuu Sairaalahoito

11 Potilastapaus 4 65-vuotias mies, jolla verenpainelääkkeinä atenololi 100 mg x 1 ja hydroklooritiatsidi 12,5 mg x 1, joilla verenpaine ollut tasolla 145/90. Ennen lääkehoitoa verenpaine ollut korkeimmillaan n. 170/115. Potilas käynyt vajaa viikko sitten lääkärinvastaanotolla kontrollikäynnillä. Ajoittain pulssitaso ollut matala, n. 40/min, joten vaihdettu atenololin tilalle amlodipiini annoksella 5 mg x 1. Nyt potilaalla ollut parin päivän ajan huonovointisuutta, tykytystuntemuksia ja rasituksessa puristavaa rintakipua. RR 150/85, p 85/ min. Mistä oireet voisivat johtua?

12 Rebound -ilmiö lääkityksen lopettamisen yhteydessä Oireita tai fysiologisia muutoksia, jotka liittyvät lääkityksen nopeaan lopettamiseen Taustalla elimistön adaptaatio (esim. reseptoritai välittäjäainetasapainon muutos) Usein lääkkeillä, joille kehittyy toleranssia Riippuvuus kuuluu rebound -ilmiöihin Rebound-oireet voidaan estää lopettamalla lääkitys vähitellen!

13 Tärkeitä lääkeaineryhmiä, joiden lopettamiseen liittyy rebound β-salpaajat Glukokortikoidit Epilepsialääkkeet Bentsodiatsepiinit Euforisoivat analgeetit SSRI-lääkkeet Jossain määrin myös trisykliset depressiolääkkeet Etanoli

14 Potilastapaus 4 Kyseessä siis nopeaan beetasalpaajan (atenololi) lopetukseen liittyvä reboundtyyppinen verenpaineen ja syketaajuuden nousu Hoidoksi betasalpaajan aloitus redusoidulla annoksella. Jatkossa lopettaminen pikku hiljaa tai redusoidun annoksen käyttö yhdessä Ca-salpaajan kanssa syketasosta riippuen.

15 Potilastapaus 5 58-vuotias mies, lääkityksenä eteisvärinän estolääke sotaloli (80 mg x 2), ASA 100 mg x 1 ja verenpainelääkkeksi muutamia viikkoja sitten aloitettu hydroklooritiatsidi 25 mg x 1. Potilaalla alkanut ilmaantua toistuvia tajuttomuuskohtauksia, ja hänet tuodaan ambulanssilla PPKL:lle; ks. EKG

16 QT-ajan pidentyminen lääkkeiden haittavaikutuksena pitkä QT-aika altistaa kääntyvien kärkien takykardialle mekanismi useimmiten herg-k-efluksi-kanavien toiminnan häirintä tai elektrolyyttitasapainon muutokset QT-aikaa pidentäviä lääkkeitä Ryhmän IA rytmihäiriölääkkeet: kinidiini, disopyramidi, prokaiiniamidi Ryhmän III rytmihäiriölääkkeet: amiodaroni, sotaloli.. fentiatsiinit (erit. tioridatsiini), sertindoli, haloperidoli trisykliset depressiolääkkeet erytromysiini (iv), muut makrolidisukuiset? kiniini, klorokiini, eräät fluorokinolonit? metadoni Uudemmista antidepressanteista erit. sitalopraami

17 QT-aikaa pidentävät lääkkeet Vältä kombinaatioita Vaikutus riippuu pitoisuuksista suuret annokset ja metabolianestäjät lisäävät riskiä esim. tioridatsiini + fluoksetiini (CYP2D6) Riskiä lisäävät: hypokalemia, hypomagnesemia (mm. diureetit) maksavaurio synnynnäinen pitkä QT-aika EKG-kontrollit: erityisesti rytmihäiriölääkkeet tai suuret lääkeannokset jos pyörtymiskohtauksia Elektrolyyttiseuranta jos diureetteja!

18 Potilastapaus 5 Kyseessä on QT-aikaa pidentävän sotalolin ja hypokalemialle altistavan hydroklooritiatsidin yhteiskäyttöön liittyvästä TdP:sta ja sen aiheuttamista tajunnanmenetyskohtauksista

19 Potilastapaus 6 78-vuotiaalla naisella on ollut vuosikausia osteoporoosi ja toistuvia depressioepisodeja. Masennuslääkityksenä on paroksetiini 20 mg päivässä, jolla depressio-oireet ovat pysyneet remissiossa. Nyt hänelle on aloitettu lannerangan kompressiomurtumakipujen takia tramadoli annoksella 50 mg kolmesti päivässä. Kolmen päivän kuluessa ilmaantunut pahoinvointia, hikoilua ja ärtyisyyttä, ja neljäntenä sekavuutta ja lihasheikkoutta. Mistä on kysymys?

20 Tramadoli on aihiolääke, jonka metabolia riippuu CYP2D6-entsyymistä monoaminerginen vaikutus = serotonergisia vaikutuksia CYP2D6 opioidivaikutus Laugesen et al. Clin Pharmacol Ther 2005;77:

21 Paroksetiinin vaikutus tramadolin ja M1:n pitoisuuksiin Tramadoli (150 mg) Yhdistelmässä serotonergiset vaikutukset korostuvat ja opioidivaikutus heikkenee M1-tramadoli Lume Paroksetiini 20 mg x 1 Laugesen et al. Clin Pharmacol Ther 2005;77:

22 Potilastapaus 6 Kyseessä siis tramadolin ja paroksetiinin yhteiskäytön (additiivinen serotonerginen vaikutus, paroksetiinin CYP2D6:n esto tramadolin metabolian häiriintyminen) aiheuttama serotoniinisyndrooma

23 Potilastapaus 7 30 v. nainen, käyttänyt depressioon 6 viikon ajan Seronil (fluoksetiini), annos 20 mg x 2. Lopettaa omin päin lääkityksen pahoinvoinnin ja ilmavaivojen vuoksi, mutta kolmen päivän kuluttua rupeaa käyttämään ystävälleen depression hoitoon määrättyjä Aurorix (moklobemidi) 150 mg tabletteja x 2/pv. Mitä on odotettavissa?

24 Serotoniinioireyhtymän mekanismit Birmes P ym. CMAJ 2003;168: ; Boyer EW & Shannon M. NEJM 2005; 352:

25 Serotoniinioireyhtymän oireet Boyer EW & Shannon M. NEJM 2005; 352:

26 Sentraalinen serotoniinioireyhtymä - Liiallinen serotonerginen aktiivisuus - Autonomiset vaikutukset: takykardia, mydriaasi, ripuli, lämmönnousu, diaforeesi (hikoilu) - Psyykkiset: euforia, agitaatio, sekavuus, aggressiivisuus - Neuromuskulaariset: vapina, hyperrefleksia, kouristelu, tajuttomuus (exitus) Moklobemidi (MAO-A), selegiliini (MAO-B), linetsolidi (MAO-A/B) + 5-HT uptaken estäjä (esim. sitalopraami, fluvoksamiini, fluoksetiini, sertraliini, paroksetiini, klomipramiini, tratsodoni, venlafaksiini) pienikin kombinaation yliannos vaarallinen, joskus yhdessä hoitoannoksillakin oireita 5-HT:n esiaste (tryptofaani) + muu serotonerginen lääke/aine: mirtatsapiini, buspironi, petidiini, tramadoli, amfetamiinijohdannainen (erit. MDMA); ainakin suurina pitoisuuksina

27 Serotoniinioireyhtymän hoito Aiheuttaneen lääkityksen lopettaminen Imeytymisen estäminen Oireenmukainen hoito vaikeissa, etenevissä tehohoito! hengitys, kouristelu hypertermian hoito fysikaalinen jäähdytys, lihasrelaksaatio (diatsepaami) Lääkehoito metysergidi (po/ pr), serotoniiniantagonisti propranololi, klooripromatsiini nitroinfuusio?

28 Potilastapaus 7 Fluoksetiinin (liittyen myös sen pitkään puoliintumisaikaan) yhteiskäytöstä moklobemidin kanssa on odotettavissa merkittävä serotoniinisyndrooman riskin kasvu