Lääkehoidon yhteisvaikutukset ja ongelmatilanteet: potilastapauksia

Transkriptio

1 Lääkehoidon yhteisvaikutukset ja ongelmatilanteet: potilastapauksia Matti Itkonen, Erikoistuva lääkäri Helsingin yliopisto/ HUS, Kliininen farmakologia

2 Potilastapaus 1 54 v. mies, lääkityksenä metoprololi 100 mg/ pv angina pectorikseen, pulssi 64/min. Aloitetaan fluoksetiini 20 mg/ pv depressioon, 2 vrk:ssa pulssi 36/min, letharginen.

3 2009 Mikko Niemi CYP2D6:n aktiivisuus vaihtelee perinnöllisesti UM = erittäin nopea metabolia (7-8 %) IM = keskinopea metabolia (3 %) EM = nopea metabolia (normaali) (n. 85%) PM = hidas metabolia (3 %) Zanger et al. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004;369:23-37

4 Potilastapaus 1 Fluoksetiinin aiheuttaman CYP2D6:n inhibition vuoksi metoprololin pitoisuudet kasvavat ja betasalpaus voimistuu -> bradykardia ja hypotensio Fluoksetiinin pitkän puoliintumisajan vuoksi interaktio huomioitava pitkään lääkkeen lopettamisen jälkeen, jopa 1 kk Hoitona metoprololin tauotus, osastoseuranta, tarv. väliaikainen tahdistus, glukagoni jne. Jatkossa voinnin korjaannuttua annoslasku tai vaihto sopivampaan betasalpaajaan, jolla ei ole interaktiota fluoksetiinin kanssa

5 Potilastapaus 2 Keski-ikäinen nainen, käyttänyt felodipiinia (Hydac) hypertoniaan vuosia ongelmitta. Varpaankynsien sieni-infektion vuoksi aloitetaan itrakonatsoli (Sporanox) po 200 mg/pv; 4. päivänä tämän jälkeen nilkat ja sääret turvoksissa, kengät eivät mahdu jalkaan. Mistä johtuu, mitä teet?

6 Itrakonatsolin (CYP3A4-esto) vaikutus felodipiinin pitoisuuksiin Itrakonatsoli 200 mg x 1 AUC x 6 Plasebo Time (h) (Jalava et al. 1997)

7 CYP3A4-estäjän (itra/ketokonatsoli) vaikutus kalsiuminestäjiin Odotettavissa oleva AUC-nousu Nisoldipiini (Syscor) x Lerkanidipiini (Zanidip) x Nimodipiini (Nimotop) x 8-20 Felodipiini (Hydac, Plendil...) x 4-10 Isradipiini (Lomir) x 5-8 Nilvadipiini (Escor) x 5-8 Nifedipiini (Adalat, Nifangin) x 4-10 Amlodipiini (Norvasc...) x >2--? Seurauksena hypotonia, turvotukset, migreeni...

8 Potilastapaus 2 Hoidoksi itrakonatsolin lopetus ja felodipiinin tauotus esim. kahdeksi viikoksi. Jatkossa kynsisienen hoidoksi esim. terbinafiini, jolla ei ole CYP3A4- interaktioita, vaikka CYP2D6- estovaikutus löytyykin

9 Potilastapaus 3 49-vuotiaalla miehellä on perussairautena familiaalinen kombinoitunut hyperlipidemia, minkä vuoksi hän on ollut seurannassa kardiologian poliklinikalla. Taustalla on ajoittaista periodista runsasta alkoholinkäyttöä. Ainoana säännöllisenä lääkityksenä on ollut pitkään simvastatiini, jonka annos nostettiin 6 viikkoa aiemmin tasolle 80 mg 1 x 1. Lisäksi neljä vuorokautta sitten aloitettiin perusterveydenhuollossa jokin antibiootti bronkiitin hoitoon. Nyt potilas on yliopistollisen keskussairaalan päivystyksessä lihaskipujen ja heikkouden vuoksi. Toisena sairaalapäivänä plasman kreatiinikinaasi on U/l (viitearvot U/l) ja myoglobiini µg/l (<70 µg/l). Mistä voisi olla kyse?

10 Statiinien ja makrolidien interaktio Antibiootti bronkiittiin Makrolidi esim. klaritromysiini tai telitromysiini? Useat makrolidit estävät CYP3A4- entsyymin toimintaa simvastatiinin pitoisuudet nousevat ja myotoksisten haittojen riski kasvaa merkittävästi Telitromysiinin kanssa simvastatiinilaktonin AUC 9.3-kertainen ja aktiivisen simvastatiini-hapon 11- kertainen

11 Statiinit ja CYP3A4-inhibitio Neuvonen ym., CPT 2006;80(6):

12 Potilastapaus 3 Klaritromysiinin (500 mg 1 x 2) aiheuttama CYP3A4- inhibitio aiheutti simvastatiinin pitoisuuksien nousun ja rabdomyolyysin Tärkeimpänä hoitona nesteytys. Tarvittaessa dialyysi, virtsan alkalisointi, elektrolyyttihäiriöiden (varovainen) korjaus, mahd. diureettihoito. Luonnollisesti makrolidin lopetus.

13 Potilastapaus 4 65-vuotias mies, jolla verenpainelääkkeinä atenololi 100 mg x 1 ja hydroklooritiatsidi 12,5 mg x 1, joilla verenpaine ollut tasolla 145/90. Ennen lääkehoitoa verenpaine ollut korkeimmillaan n. 170/115. Potilas käynyt vajaa viikko sitten lääkärinvastaanotolla kontrollikäynnillä. Ajoittain pulssitaso ollut matala, n. 40/min, joten vaihdettu atenololin tilalle amlodipiini annoksella 5 mg x 1. Nyt potilaalla ollut parin päivän ajan huonovointisuutta, tykytystuntemuksia ja rasituksessa puristavaa rintakipua. RR 150/85, p 85/ min. Mistä oireet voisivat johtua?

14 Rebound -ilmiö lääkityksen lopettamisen yhteydessä Oireita tai fysiologisia muutoksia, jotka liittyvät lääkityksen nopeaan lopettamiseen Taustalla elimistön adaptaatio (esim. reseptori- tai välittäjäainetasapainon muutos) Usein lääkkeillä, joille kehittyy toleranssia Riippuvuus kuuluu rebound -ilmiöihin Rebound-oireet voidaan estää lopettamalla lääkitys vähitellen!

15 Tärkeitä lääkeaineryhmiä, joiden lopettamiseen liittyy rebound b-salpaajat Glukokortikoidit Epilepsialääkkeet Bentsodiatsepiinit Euforisoivat analgeetit SSRI- ja SNRI-lääkkeet Jossain määrin myös trisykliset depressiolääkkeet (Etanoli)

16 Potilastapaus 4 Kyseessä siis nopeaan beetasalpaajan (atenololi) lopetukseen liittyvä rebound- tyyppinen verenpaineen ja syketaajuuden nousu Hoidoksi betasalpaajan aloitus redusoidulla annoksella. Jatkossa lopettaminen pikku hiljaa tai redusoidun annoksen käyttö yhdessä Ca-salpaajan kanssa syketasosta riippuen.

17 Potilastapaus 5 58-vuotias mies, lääkityksenä eteisvärinän estolääke sotaloli (80 mg x 2), ASA 100 mg x 1 ja verenpainelääkkeksi muutamia viikkoja sitten aloitettu hydroklooritiatsidi 25 mg x 1. Potilaalla alkanut ilmaantua toistuvia tajuttomuuskohtauksia, ja hänet tuodaan ambulanssilla PPKL:lle; ks. EKG

18 QT-ajan pidentyminen lääkkeiden haittavaikutuksena Pitkä QT-aika altistaa kääntyvien kärkien takykardialle Mekanismi useimmiten herg-k-efluksi-kanavien toiminnan muutokset tai elektrolyyttihäiriöt QT-aikaa pidentäviä lääkkeitä Ryhmän IA rytmihäiriölääkkeet, esim. kinidiini, disopyramidi Ryhmän III rytmihäiriölääkkeet, esim. amiodaroni, sotaloli Fentiatsiinit (erit. tioridatsiini), sertindoli, haloperidoli Trisykliset depressiolääkkeet Erytromysiini (erit. i.v.), myös eräät muut makrolidit Kiniini, klorokiini, eräät fluorokinolonit Metadoni Uudemmista antidepressanteista erit. sitalopraami

19 QT-aikaa pidentävät lääkkeet Vältä kombinaatioita Vaikutus riippuu pitoisuuksista Suuret annokset ja metaboliaestäjät lisäävät riskiä Esim. tioridatsiini + fluoksetiini (CYP2D6) Riskiä lisäävät: Hypokalemia, hypomagnesemia (mm. diureetit) Maksavaurio Synnynnäinen pitkä QT-aika EKG-kontrollit: Erityisesti jos rytmihäiriölääkkeitä tai suuret lääkeannokset Jos pyörtymiskohtauksia Elektrolyyttiseuranta jos diureetteja!

20 Potilastapaus 5 Kyseessä on QT-aikaa pidentävän sotalolin ja hypokalemialle altistavan hydroklooritiatsidin yhteiskäyttöön liittyvästä TdP:sta ja sen aiheuttamista tajunnanmenetyskohtauksista

21 Potilastapaus 6 78-vuotiaalla naisella on ollut vuosikausia osteoporoosi ja toistuvia depressioepisodeja. Masennuslääkityksenä on paroksetiini 20 mg päivässä, jolla depressio-oireet ovat pysyneet remissiossa. Nyt hänelle on aloitettu lannerangan kompressiomurtumakipujen takia tramadoli annoksella 50 mg kolmesti päivässä. Kolmen päivän kuluessa ilmaantunut pahoinvointia, hikoilua ja ärtyisyyttä, ja neljäntenä sekavuutta ja lihasheikkoutta. Mistä on kysymys?

22 Tramadoli on aihiolääke, jonka metabolia riippuu CYP2D6-entsyymistä CYP2D6 monoaminerginen vaikutus = mm. serotonergisia vaikutuksia opioidivaikutus Laugesen et al. Clin Pharmacol Ther 2005;77:

23 Paroksetiinin vaikutus tramadolin ja M1:n pitoisuuksiin Tramadoli (150 mg) Yhdistelmässä serotonergiset vaikutukset korostuvat ja opioidivaikutus heikkenee M1-tramadoli Lume Paroksetiini 20 mg x 1 Laugesen et al. Clin Pharmacol Ther 2005;77:

24 Potilastapaus 6 Kyseessä siis tramadolin ja paroksetiinin yhteiskäytön (additiivinen serotonerginen vaikutus, paroksetiinin CYP2D6:n esto tramadolin metabolian häiriintyminen) aiheuttama serotoniinisyndrooma

25 Potilastapaus 7 30 v. nainen, käyttänyt depressioon 6 viikon ajan Seronil (fluoksetiini), annos 20 mg x 2. Lopettaa omin päin lääkityksen pahoinvoinnin ja ilmavaivojen vuoksi, mutta kolmen päivän kuluttua rupeaa käyttämään ystävälleen depression hoitoon määrättyjä Aurorix (moklobemidi) 150 mg tabletteja x 2/pv. Mitä on odotettavissa?

26 Serotoniinioireyhtymän mekanismit Birmes P ym. CMAJ 2003;168: ; Boyer EW & Shannon M. NEJM 2005; 352:

27 Sentraalinen serotoniinioireyhtymä Yleensä vaatii usean serotonergisen lääkkeen samanaikaisen käytön MAO-estäjät riskialtteimpia: Moklobemidi (MAO-A), selegiliini (MAO-B), linetsolidi (MAO-A/B) Muita mahdollisia aiheuttajia: 5-HT:n esiaste (tryptofaani) 5-HT:n vapauttaja, esim. mirtatsapiini, amfetamiinit (erit. MDMA) 5-HT:n takaisinoton estäjä (esim. sitalopraami, fluvoksamiini, fluoksetiini, sertraliini, paroksetiini, klomipramiini, tratsodoni, venlafaksiini) 5-HT-agonistit, esim. buspironi, triptaanit, hallusinogeenit Litium (5-HT-agonismi, 5-HT:n metaboliittien lisääntyminen)

28 Serotoniinisyndrooman oireet Autonomiset vaikutukset: Takykardia, mydriaasi, ripuli, lämmönnousu, hikoilu Psyykkiset: Euforia, agitaatio, sekavuus, aggressiivisuus Neuromuskulaariset: Vapina, hyperrefleksia, kouristelu, tajuttomuus Boyer EW & Shannon M. NEJM 2005; 352:

29 Serotoniinioireyhtymän hoito Aiheuttaneen lääkityksen lopettaminen Imeytymisen estäminen Oireenmukainen hoito Vaikeissa ja etenevissä tapauksissa tehohoito! Hengityksen tukeminen, kouristelun hoito Hypertermian hoito Fysikaalinen jäähdytys, lihasrelaksaatio (diatsepaami) Lääkehoito Syproheptadiini (serotoniiniantagonisti), toissijaisesti metysergidi Klooripromatsiini tarv. (Dantroleeni?)

30 Potilastapaus 7 Fluoksetiinin yhteiskäytöstä moklobemidin kanssa on odotettavissa merkittävä serotoniinisyndrooman riskin kasvu

31 Antidepressiivien verihiutalevaikutuksiin liittyvät interaktiot Serotoniinin takaisinottoa estävät masennuslääkkeet (muutkin kuin SSRIt) lisäävät vuotoriskiä Vähentävät verihiutaleiden serotoniinitasoa ja sitä kautta aggregaatiota Erityisesti fluoksetiini, sertraliini, paroksetiini, klomipramiini > sitalopraami, fluvoksamiini, venlafaksiini Maha-suolikanavan vuotoriski yhteiskäytössä muiden veren hyytymistä heikentävien lääkkeiden kanssa: ASA:n ja NSAID:n käyttäjien GI-vuotoriski 2-5 -kertainen(1:200-1:80/ v. sairaalaan vuodon takia) Glukokortikoidit, varfariini Vuotoalttius (esim. aiempi vuoto, ikä) Mahahaavan estohoito?

32 Lääkkeiden haitalliset vaikutukset Lääkkeen annoksesta riippuvat haitat - Elinjärjestelmäkohtaiset haitat, jotka syntyvän pitoisuusriippuvalla mekanismilla - Lääkityksen aloitukseen, antotapaan, kestoon, annosteluun, lopetukseen liittyvät ongelmat - esim. lääkitysvirheet, rebound-ilmiöt Lääkkeen yhteisvaikutukset - farmakokineettiset - farmakodynaamiset Lääkkeen annoksesta riippumattomat haitat - allergia, idiosynkrasia Potilaan yksilöominaisuuksista riippuvat haitat - ikä, sukupuoli - genetiikka, rotu - sairaudet (munuaiset, maksa ) - lääkitykset - aiempi allergisaatio Haitat sikiölle raskauden aikana - teratogeenisuus - muut sikiövaikutukset