VALMISTEYHTEENVETO. Yksi kalvopäällysteinen depottabletti sisältää 20 mg nisoldipiinia

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Syscor 20 mg depottabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen depottabletti sisältää 20 mg nisoldipiinia Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi kalvopäällysteinen depottabletti sisältää 111 mg laktoosimonohydraattia (ks. kohta 4.4). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Depottabletti. Valmisteen kuvaus Harmaankeltainen, pyöreä, kalvopäällystetty depottabletti. Merkinnät NIS 20 ja Bayer-risti. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Käyttöaiheet Kroonisen stabiilin angina pectoriksen ja hypertension hoito Annostus ja antotapa Annostus Verenpaineen hoidossa suositeltu alkuannos on yksi 10 mg:n depottabletti kerran vuorokaudessa. Annostusta voidaan tarvittaessa nostaa yleensä viikon välein yksilöllisen tarpeen mukaan maksimiannokseen 40 mg kerran vuorokaudessa saakka. Angina pectoriksen hoidossa suositeltu annos on mg kerran vuorokaudessa. Hoito tulisi aloittaa annoksella 20 mg kerran vuorokaudessa. Tavallisia Syscor-tabletteja käyttäneet potilaat voidaan turvallisesti siirtää depottablettihoitoon. Verenpaineen hoidossa suositeltu alkuannos on 10 mg ja angina pectoriksen hoidossa 20 mg kerran vuorokaudessa. Annosta voidaan myöhemmin nostaa kliinisen tarpeen mukaan. Samanaikainen hoito CYP3A4:n toimintaa estävillä tai edistävillä lääkkeillä voi vaatia nisoldipiiniannoksen muuttamista tai nisoldipiinihoidon välttämistä kokonaan (ks. kohta 4.5). Koska nisoldipiini metaboloituu maksassa, tulisi hoito maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla aloittaa annoksella 10 mg kerran vuorokaudessa sekä verenpaineen että angina pectoriksen hoidossa. Kliinistä vastetta tulisi seurata huolellisesti, koska lääkkeen vaikutukset voivat voimistua ja pitkittyä (ks. kohta 5.2). Annostusta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta 5.2).

2 2 Vanhuksilla saattaa esiintyä kohonneita nisoldipiinin pitoisuuksia plasmassa, joten hoito tulisi aloittaa pienimmällä annoksella 10 mg kerran vuorokaudessa sekä verenpaineen että angina pectoriksen hoidossa (ks. kohta 5.2). Antotapa Syscor-depottabletit niellään kokonaisina pienen nestemäärän kera. Depottabletit tulee ottaa kerran vuorokaudessa noin 24 tunnin välein, mieluiten aamulla ennen aamiaista (ks. kohta 4.5). On tärkeää, että depottabletit niellään kokonaisina. Jos depottabletit purraan rikki tai muuten rikotaan, niiden rakenne vaurioituu ja ympärivuorokautinen teho häviää (ks. kohta 4.4). Syscor-depottabletteja ei tule ottaa yhdessä greippimehun kanssa. Greippiä ei pidä nauttia nisoldipiinihoidon aikana. Hoito Syscor-depottableteilla voidaan aloittaa aikaisintaan neljän päivän kuluttua greippimehun nauttimisesta (ks. kohta 4.5). Hoidon kestoaika Hoidon kestoaikaa ei ole rajoitettu Vasta-aiheet Syscor-depottabletteja ei pidä käyttää: - jos potilas on yliherkkä vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille - sokkitapauksissa - raskauden ja imetyksen aikana (ks. kohta 4.6) - jos potilas saa sydäninfarktin ensimmäisten 12 hoitovuorokauden aikana - jos ilmenee epästabiilia angina pectorista. Nisoldipiini metaboloituu sytokromi P450:n 3A4-isoentsyymin kautta. Siksi sellaiset lääkkeet, joiden tiedetään olevan voimakkaita CYP3A4:n estäjiä tai induktoreita, saattavat muuttaa nisoldipiinin ensikierron metaboliaa tai poistumista elimistöstä (ks. kohdat 4.5 ja 4.4). Tästä syystä nisoldipiinia ei saa käyttää yhdessä - pitkäaikaisen, entsyymitoimintaa indusoivan lääkehoidon kanssa (esim. rifampisiini, fenytoiini, karbamatsepiini tai fenobarbitaali) - tiettyjen makrolidiantibioottien kanssa (esim. erytromysiini) - tiettyjen HIV-proteaasin estäjien kanssa (esim. ritonaviiri) - tiettyjen, atsolien ryhmään kuuluvien sienilääkkeiden kanssa (esim. ketokonatsoli) - nefatsodonin kanssa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Syscor-depottabletit on nieltävä kokonaisina; niitä ei saa purra tai muuten rikkoa (ks. kohta 4.2). Kuten muidenkin verisuonistoon vaikuttavien lääkeaineiden käytön yhteydessä, angina pectoris - kohtauksia saattaa esiintyä nisoldipiinihoitoa aloitettaessa, joskin tämä on hyvin harvinaista. Yksittäisiä sydäninfarktitapauksia on kuvattu, vaikka näissä tapauksissa ei ollut mahdollista erottaa syytä perussairauden luonnollisesta kulusta. Varovaisuutta on noudatettava, kun potilaalla on hyvin alhainen verenpaine (vaikea hypotensio; systolinen verenpaine alle 90 mmhg) tai vaikea aorttastenoosi. Vaikka NYHA II-IV-luokan sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tehdyt, akuuttia hemodynamiikkaa selvittävät tutkimukset eivät ole osoittaneet nisoldipiinilla olevan negatiivisia inotrooppisia vaikutuksia, ei nisoldipiinin turvallisuutta sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ole osoitettu. Sen vuoksi Syscor-depottablettien käytössä sydämen vajaatoimintaa sairastavilla

3 3 potilailla tai potilailla, joilla on sydämen kammioiden toimintahäiriö, tulee noudattaa varovaisuutta, erityisesti yhteiskäytössä beetasalpaajan kanssa. Nisoldipiinin vaikutus voi voimistua ja pitkittyä potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Tällaisten potilaiden hoito tulisi aloittaa pienimmällä mahdollisella annoksella ja potilasta tulisi seurata huolellisesti hoidon aikana. Nisoldipiini metaboloituu sytokromi P450:n 3A4-isoentsyymin kautta. Siksi tämän entsyymijärjestelmän toimintaa edistävät tai estävät lääkkeet saattavat muuttaa nisoldipiinin ensikierron metaboliaa tai poistumista elimistöstä (ks. kohdat 4.5 ja 4.3). Sytokromi P450:n 3A4-isoentsyymin heikkoja tai kohtalaisia estäjiä, jotka siksi saattavat johtaa suurentuneisiin nisoldipiinipitoisuuksiin plasmassa, ovat esim.: - kinupristiini/dalfopristiini, - fluoksetiini, - natriumvalproaatti, - simetidiini. Jos näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti nisoldipiinin kanssa, on potilaan verenpainetta seurattava ja tarvittaessa harkittava nisoldipiiniannoksen pienentämistä. Lapsia ei tulisi hoitaa Syscor-depottableteilla, koska lääkkeen käytöstä tällä ikäryhmällä ei ole kokemusta. Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia, joten potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosiintoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Lääkkeet, jotka vaikuttavat nisoldipiinin toimintaan: Nisoldipiini metaboloituu sytokromi P450 3A4-entsyymin välityksellä (tätä entsyymiä esiintyy suolen seinämässä ja maksassa). Lääkeaineet, jotka joko estävät tai indusoivat tätä entsyymijärjestelmää voivat sen vuoksi muuttaa nisoldipiinin puhdistumaa tai ensikierron metaboliaa (ks. kohdat 4.3 sekä 4.4). Yhteisvaikutusten laajuus ja kesto on huomioitava, kun nisoldipiinia käytetään yhdessä seuraavien lääkkeiden kanssa: Rifampisiini: Samankaltaisen kemiallisen rakenteen omaavalla, kalsiumkanavia salpaavalla nifedipiinillä saatujen kokemusten perusteella on odotettavissa, että rifampisiini nopeuttaa nisoldipiinin metaboliaa entsyymi-induktion vuoksi. Sen vuoksi Syscor-depottablettien vaikutus voi heiketä, jos ne otetaan yhdessä rifampisiinin kanssa. Rifampisiinin ja nisoldipiinin samanaikainen käyttö on siksi vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Sytokromi P450:n 3A4-isoentsyymin toimintaa indusoivat lääkkeet, kuten fenytoiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini: Pitkäkestoinen samanaikainen fenytoiinin käyttö alentaa nisoldipiinin biologista hyötyosuutta. Sen vuoksi Syscor-depottabletteja ei tule käyttää yhdessä fenytoiinin kanssa. Nisoldipiinin ja karbamatsepiinin tai fenobarbitaalin välillä ei ole tehty interaktiotutkimuksia. Koska näiden molempien lääkkeiden on todettu entsyymi-induktion vuoksi pienentävän nisoldipiinin kanssa samankaltaisen kemiallisen rakenteen omaavan, kalsiumkanavia salpaavan nimodipiinin pitoisuuksia plasmassa, ei nisoldipiinipitoisuuksien pienenemistä ja vaikutuksen heikkenemistä samanaikaisen käytön yhteydessä voida pois sulkea (ks. kohta 4.3). Makrolidiantibiootit (esim. erytromysiini): Nisoldipiinin ja makrolidiantibioottien välillä ei ole tehty interaktiotutkimuksia. Koska tiettyjen makrolidiantibioottien tiedetään estävän sytokromi P450:n 3A4- isoentsyymin toimintaa, ei interaktiomahdollisuutta voida tässä vaiheessa sulkea pois.

4 Makrolidiantibiootteja ei siis saa käyttää samanaikaisesti Syscor-depottablettien kanssa (ks. kohta 4.3). Vaikka atsitromysiini onkin rakenteeltaan sukua makrolidiantibiooteille, sillä ei ole CYP 3A4:n toimintaa estävää vaikutusta. Näin ollen sen käyttö ei ole vasta-aiheista. HIV-proteaasin estäjät (esim. ritonaviiri): Nisoldipiinin ja tiettyjen HIV-proteaasin estäjien mahdollisia yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu. Tähän ryhmään kuuluvien lääkeaineiden on raportoitu olevan tehokkaita sytokromi P450:n 3A4-järjestelmän estäjiä. Tämän takia mahdollista nisoldipiinipitoisuuden huomattavaa ja kliinisesti merkityksellistä kasvua plasmassa ei voida sulkea pois näiden proteaasi-inhibiittorien samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. kohta 4.3). Atsolirakenteiset sienilääkkeet (esim. ketokonatsoli): Samanaikaisen 200 mg ketokonatsoliannoksen ottaminen nostaa nisoldipiinin biologisen hyötyosuuden yli 20-kertaiseksi. Yhteisvaikutuksen suuruudesta johtuen ei tällöin voida suositella edes nisoldipiiniannoksen pienentämistä (ks. kohta 4.3). Nefatsodoni: Nisoldipiinin ja nefatsodonin mahdollisia yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu. Tämän masennuslääkkeen on raportoitu olevan tehokas sytokromi P450:n 3A4-järjestelmän estäjä. Tämän takia mahdollista kliinisesti merkittävää nisoldipiinin pitoisuuden kasvua plasmassa ei voida sulkea pois nefatsodonin samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. kohta 4.3). Kun seuraavia heikkoja tai kohtalaisia sytokromi P450:n 3A4 -järjestelmän estäjiä käytetään samanaikaisesti nisoldipiinin kanssa, on potilaan verenpainetta seurattava ja tarvittaessa harkittava nisoldipiiniannoksen pienentämistä (ks. kohta 4.2): Fluoksetiini: Kun dihydropyridiineihin kuuluvaa kalsiuminestäjä nimodipiiniä annettiin yhtaikaa masennuslääke fluoksetiinin kanssa, tämä johti noin 50 % tavallista suurempiin nimodipiinipitoisuuksiin plasmassa. Altistuminen fluoksetiinille väheni merkittävästi, mutta samanaikainen lääkitys ei muuttanut altistumista aktiiviselle metaboliitille, norfluoksetiinille. Tämän vuoksi plasman nisoldipiinipitoisuuden kliinisesti merkittävää suurentumista samanaikaisen fluoksetiinihoidon yhteydessä ei voida pois sulkea (ks. kohta 4.4). Kinupristiini/dalfopristiini: Rakenteeltaan samankaltaisella kalsiuminestäjä nifedipiinillä saatuihin kokemuksiin perustuen kinupristiinin/dalfopristiinin samanaikainen käyttö saattaa johtaa nisoldipiinin pitoisuuden kasvuun plasmassa (ks. kohta 4.4). Natriumvalproaatti: Samankaltaisen kemiallisen rakenteen omaavalla kalsiuminestäjä nimodipiinillä saatujen kokemusten perusteella on odotettavissa, että natriumvalproaatti estää myös nisoldipiinin metaboliaa. Tästä johtuva pitoisuuksien kasvu plasmassa voi aiheuttaa lääkkeen vaikutuksen voimistumista (ks. kohta 4.4). Simetidiini: Nisoldipiinin vaikutus voi voimistua samanaikaisessa käytössä simetidiinin kanssa. Kahdesti päivässä otetun 400 mg simetidiiniannoksen on todettu nostavan nisoldipiinin biologista hyötyosuutta (AUC) ja huippupitoisuutta plasmassa (C max ) %:lla (ks. kohta 4.4). Kinidiini: Kinidiinin käyttö saattaa hieman alentaa nisoldipiinin biologista hyötyosuutta (AUC). Tämän yhteisvaikutuksen kliininen merkitys on todennäköisesti vähäinen. Näiden lääkkeiden yhteiskäytössä tulisi kuitenkin muistaa, että Syscor-annoksen nostaminen saattaa olla tarpeen halutun kliinisen vaikutuksen aikaansaamiseksi. Nisoldipiinin vaikutukset muiden lääkkeiden toimintaan: Verenpainetta alentavat lääkkeet: Nisoldipiini saattaa lisätä samanaikaisesti käytettyjen verenpainelääkkeiden verenpainetta alentavaa vaikutusta. Tällaisia verenpainelääkkeitä ovat esim.: - diureetit, - beetasalpaajat, - ACE:n estäjät, - angiotensiini II -reseptori 1:n (AT1) salpaajat, 4

5 5 - muut kalsiuminestäjät, - alfa-adrenergisten reseptorien salpaajat, - PDE-5:n estäjät, - alfametyylidopa. Kun Syscor-depottabletteja käytetään yhdessä beetasalpaajien kanssa, potilasta tulee seurata huolellisesti, koska yksittäistapauksissa voi ilmaantua sydämen vajaatoiminnan oireita. Mahdolliset yhteisvaikutukset ruoka-aineiden kanssa: Greippimehu: Greippimehu toimii sytokromi P450:n 3A4-järjestelmän estäjänä. Näin ollen nisoldipiinin ja greippimehun samanaikainen käyttö johtaa suurentuneisiin nisoldipiinipitoisuuksiin plasmassa ja tavallista pitempään nisoldipiinin vaikutusaikaan. Nämä muutokset johtuvat nisoldipiinin vähentyneestä ensikierron metaboliasta tai puhdistuman pienentymisestä. Edellä kuvatun vaikutuksen seurauksena verenpainetta alentava teho voi voimistua. Tämä vaikutus voi jatkua ainakin 4 vuorokauden ajan greippimehun juomisen jälkeen. Greipin tai greippimehun nauttimista on siksi vältettävä nisoldipiinihoidon aikana (ks. kohta 4.2). Syscor-depottablettien ja samanaikaisesti nautitun ruoan välillä on havaittu yhteisvaikutus, jonka seurauksena nisoldipiinin huippupitoisuus plasmassa suurenee ja sen AUC-arvo (biologinen hyötyosuus) pienenee. Syscor-depottabletit tulisi sen vuoksi ottaa tyhjään mahaan, toisin sanoen ennen aamiaista (ks. kohta 4.2). Tiedetään, ettei nisoldipiinilla ole yhteisvaikutuksia seuraavien lääkeaineiden kanssa: Digoksiini: Syscor-depottableteilla ei ole vaikutusta beeta-asetyylidigoksiinin farmakokinetiikkaan. Magnesiumia ja alumiinia sisältävät antasidit: Magnesiumia tai alumiinia sisältävät antasidit eivät vaikuta Syscor-depottablettien farmakokinetiikkaan. Kinidiini: Syscor-depottableteilla ei ole vaikutusta kinidiinin farmakokinetiikkaan. Ranitidiini: Ranitidiinillä ei ole vaikutusta Syscor-depottablettien farmakokinetiikkaan Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Nisoldipiinin käyttö on kontraindisoitu raskauden aikana. Syscor-depottablettien turvallisuutta raskauden aikana ei ole osoitettu. Koe-eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa sikiöiden sormien ja varpaiden kehityshäiriöiden on todettu lisääntyneen suurilla, emolle toksisilla annoksilla (ks. kohta 4.3). Imetys Nisoldipiinin käyttö on kontraindisoitu imettävillä äideillä, koska nisoldipiini saattaa erittyä äidinmaitoon (ks. kohta 4.3). Koeputkihedelmöitys Yksittäisissä koeputkihedelmöitystapauksissa samankaltainen kalsiuminestäjä nifedipiini on yhdistetty palautuvaan biokemialliseen muutokseen siittiön pään alueella, mikä saattaa johtaa siittiöiden heikentyneeseen toimintaan. Miehillä, joilla koeputkihedelmöitys epäonnistuu toistuvasti ja kun muuta syytä ei löydetä, tulisi nisoldipiinin mahdollinen vaikutus ottaa huomioon Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Kuten joidenkin muidenkin antihypertensiivisten aineiden käytön yhteydessä, myös Syscordepottabletteja käytettäessä voivat yksilökohtaisesti vaihtelevat reaktiot heikentää ajokykyä tai kykyä

6 6 käyttää koneita. Tämä korostuu erityisesti hoidon alussa, lääkitystä vaihdettaessa ja alkoholin käytön yhteydessä Haittavaikutukset Alla olevassa taulukossa on esitetty plasebokontrolloiduissa nisoldipiinitutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset CIOMS III:n yleisyysluokituksen mukaisessa järjestyksessä (kliinisten tutkimusten tietokantaan on kerätty 3 508:n nisoldipiinia saaneen henkilön ja 2 075:n plasebovalmistetta saaneen henkilön tiedot; tilanne ). Kahta poikkeusta lukuun ottamatta (= ödeema, jonka esiintyvyys oli 8,6 %; ja päänsärky, jota ilmeni 6,0 %:lla koehenkilöistä), kaikkien alla olevassa taulukossa "yleisiksi" luokiteltujen haittavaikutusten esiintyvyys oli alle 3 %. Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen ilmoitetut haittavaikutukset on merkitty kursiivilla (tilanne ). Elinjärjestelmä Immuunijärjestelmä Psyykkiset häiriöt Yleiset 1 %, <10 % Melko harvinaiset 0,1 %, <1 % allergiset reaktiot, ihottuma ahdistuneisuuteen liittyvät reaktiot, unihäiriöt, masennus Uneliaisuus, par-/dysestesia Harvinaiset 0,01 %, <0,1 % tavallisesta poikkeavat unet, kiihtyneisyys Hermosto Päänsärky, huimaus migreeni, pyörrytys, vapina Silmät näköhäiriöt silmäkipu Kuulo ja tasapainoelin Sydän sydämentykytys rintakipu, poikkeavuudet EKG:ssä takykardia Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi edeema, vasodilataatio nenän tukkoisuus suolisto- ja vatsakivut, ummetus, ripuli, pahoinvointi, oksentelu, gastroenteriitti tinnitus hypotensio nenäverenvuoto, hengenahdistus suun kuivuminen, ienhyperplasia maksan entsyymiarvojen ohimenevä nousu Hyvin harvinaiset <0,01 % anafylaktiset/ anafylaktoidiset reaktiot, allerginen turvotus/ angioedeema (mukaan lukien kurkunpään turvotus*)

7 7 Elinjärjestelmä Yleiset 1 %, <10 % Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat * = voi olla henkeä uhkaava Melko harvinaiset 0,1 %, <1 % myastenia polyuria erektiohäiriöt huonovointisuus Harvinaiset 0,01 %, <0,1 % nivelkipu, lihaskipu Hyvin harvinaiset <0,01 % Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9. Yliannostus Oireet Nisoldipiinin yliannostusoireita ovat verenpaineen lasku, sokki ja sydämen rytmihäiriöt (takykardia ja bradykardia). Yliannostuksen hoito Yleisiä hoitotoimenpiteitä ovat lääkehiilen anto, mahahuuhtelu ja vitaalitoimintojen ylläpito (hapen anto, mahdollisesti mekaaninen ventilaatio, korvausliuoksen anto). Sydämen rytmihäiriöt, erityisesti bradykardia, voidaan hoitaa oireenmukaisesti beetasympatomimeeteillä; hengenvaarallisissa tapauksissa saattaa väliaikainen tahdistimen käyttö olla tarpeen. Kardiogeenisesta sokista ja valtimoiden vasodilataatiosta johtuvan hypotension hoitoon käytetään kalsiumia. Potilaalle annetaan hitaasti ml 10 % kalsiumglukonaattiliuosta laskimonsisäisesti. Annos voidaan tarvittaessa uusia. Tämä nostaa seerumin kalsiumpitoisuuden normaalitason ylärajalle tai hiukan kohonneelle tasolle. Mikäli vaikutus ei ole riittävä, annetaan lisäksi vasokonstriktiivisia sympatomimeettejä, esim. dopamiinia tai noradrenaliinia. Näiden annos määritetään kliinisen vasteen mukaan. Nisoldipiini ei dialysoidu (sitoutuu plasman proteiineihin yli 99 %:sti). Ekstrakorporeaalinen detoksifikaatio hemoperfuusion tai plasmafereesin avulla ei todennäköisesti onnistu, koska 70-kiloisella aikuisella jakautumistilavuus on noin 300 litraa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1. Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä, ATC-koodi: C08CA07

8 8 Nisoldipiini on spesifinen ja tehokas dihydropyridiiniryhmään kuuluva kalsiuminestäjä. Nisoldipiini estää selektiivisesti hitaita jännitteestä riippuvia kalsiumkanavia. Nisoldipiinin angina pectoris rintakipuja estävään ja verenpainetta alentavaan tehoon vaikuttaa sen suuri verisuoniselektiivisyys, vasodilatoiva vaikutus ja sen seurauksena sydämen jälkikuorman pieneneminen, sekä sen natriureettiset ominaisuudet. Nisoldipiinin on todettu laajentavan selektiivisesti verisuonten sileää lihasta sekä koronaari- että perifeerisissä valtimoissa. Tutkimustulokset osoittavat nisoldipiinin vaikuttavan voimakkaammin koronaarisuoniin kuin perifeerisiin valtimoihin. Tätä havaintoa ei ole kuitenkaan vahvistettu kliinisillä tutkimuksilla. Siten käytettäessä nisoldipiinia sepelvaltimotaudin hoitoon, sydänlihaksen hapensaanti paranee sydämen jälkikuorman pienenemisen seurauksena. Hypertension hoidossa nisoldipiini vaikuttaa pääasiallisesti perifeeristen valtimoiden vasodilataatioon ja sen seurauksena perifeerisen vastuksen vähenemiseen. Terapeuttisilla annoksilla nisoldipiinilla ei ole todettu merkittävää negatiivista inotrooppista vaikutusta eikä se vaikuta impulssin syntyyn tai johtumiseen sydämessä. Nisoldipiinia on käytetty liitännäishoitona hoidettaessa sellaisia angina pectoris -potilaita, joilla on todettu lisäksi sydämen vajaatoimintaa (NYHA-luokka II), ja joille valmisteen lisääminen on hemodynaamisesti edullista ja hyvin siedettyä. Potilailla, joilla on samanaikaisesti selvä tai vaikea sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokat III-IV), ei valmisteen käytöstä ole olemassa turvallisuustietoja. Nisoldipiinille ei ole todettu kehittyvän toleranssia pitkäaikaisessakaan käytössä Farmakokinetiikka Yleiset ominaisuudet Nisoldipiini imeytyy oraalisen annoksen jälkeen lähes täydellisesti ruoansulatuskanavasta. Maksassa ja ruoansulatuskanavassa tapahtuvan voimakkaan ensikierron metabolian vuoksi systeeminen hyötyosuus on noin 4-8 % oraalisen liuoksen annon jälkeen. Metaboloitumatonta nisoldipiinia voidaan todeta plasmassa minuutin kuluttua liuoksen nauttimisesta. Nisoldipiini eliminoituu metaboloitumalla, % metaboliiteista erittyy virtsaan. Eliminaatiokinetiikka on lineaarista suositellulla annosalueella. Puoliintumisajat ovat noin 2 tuntia (beeta-faasi) ja tuntia (gamma-faasi). Nisoldipiini sitoutuu plasman proteiineihin yli 99 %:sti. Syscor-depottablettien yleiset ominaisuudet Syscor-depottabletit on kehitetty vapauttamaan nisoldipiinia valmisteesta kontrolloidusti siten, että valmiste voidaan annostella kerran vuorokaudessa. Valmisteen farmakokineettinen profiili on plasman huippupitoisuuksien ja pitoisuuksien fluktuaation osalta madaltunut tavalliseen Syscor-tablettiin verrattuna. Steady state -tilassa pitoisuus-aika -kuvaaja on tasomainen 0-24 tunnin ajan. Tämä osoittaa Syscor-depottablettien sopivan kerran päivässä annosteluun. Depottabletin absoluuttinen hyötyosuus on 5,5 %. Ominaisuudet potilaissa Potilaiden ikä vaikuttaa nisoldipiinin farmakokinetiikkaan siten, että vanhuksilla C max ja AUC suurin piirtein kaksinkertaistuvat (ks. kohta 4.2). Koska terveiden koehenkilöiden C max - ja AUC-arvot eivät eroa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien tai hemodialyysissa olevien anuristen potilaiden arvoista, ei näillä potilailla välttämättä tarvitse muuttaa annoksia. Munuaisten vajaatoiminnalla ei ole vaikutusta nisoldipiinin sitoutumiseen plasman proteiineihin (ks. kohta 4.2).

9 9 Maksakirroosipotilailla C max ja AUC arvot saattavat kasvaa suunnilleen 3-4-kertaisiksi. Tällaisten potilaiden hoito tulisi aloittaa annoksella 10 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta 4.2) Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Nisoldipiini on akuutin oraalisen annoksen jälkeen vain lievästi toksinen. Subakuuteissa ja subkroonisissa tutkimuksissa rotat sietivät oraalisia annoksia nisoldipiinia 100 mg/kg saakka ilman vaurioita. Hiirillä (21 kk) ja rotilla (2 vuotta) tehdyissä pitkäaikaistutkimuksissa ei todettu lääkkeestä johtuvaa karsinogeenisuutta. Pitkäaikaistutkimuksissa koirat sietivät oraalisia annoksia nisoldipiinia 3 mg/kg saakka 1 vuoden ajan ilman vaurioita. Hedelmällisyyttä sikiötoksisuutta sekä peri- ja postnataalia kehittymistä selvittäneissä tutkimuksissa rotat sietivät oraalisia annoksia nisoldipiinia 10 mg/kg saakka ilman vaurioita. Kaneilla tehdyissä tutkimuksissa ei ole todettu yleisiä sikiötoksisia tai erityisiä teratogeenisiä vaikutuksia oraalisilla annoksilla10 mg/kg saakka. Apinoilla tehdyssä sikiötoksisuustutkimuksessa emolle selvästi toksinen annos (100 mg/kg p.o) aiheutti falangeaalisia puutteita. In-vitro ja in-vivo -tutkimuksissa nisoldipiinilla ei ole todettu mutageenisia ominaisuuksia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1. Apuaineet Laktoosimonohydraatti, krospovidoni, magnesiumstearaatti, maissitärkkelys, mikrokiteinen selluloosa, natriumlauryylisulfaatti, povidoni 25, hydroksipropyyliselluloosa (matala viskositeetti), hydroksipropyyliselluloosa (keskiviskositeetti), hypromelloosi, makrogoli 4000, keltainen rautaoksidi (E 172), titaanidioksidi (E 171) Yhteensopimattomuudet Ei ole tiedossa Kestoaika 4 vuotta Säilytys Säilytä alle 25 C. Herkkä valolle. Säilytä alkuperäispakkauksessa Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

10 10 28 ja 98 tablettia, polypropyleeni/alumiini-läpipainopakkaus (väritön kalenteripakkaus) Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Vaikuttava aine nisoldipiini on herkkä valolle ja tabletti tulee siksi poistaa alkuperäispakkauksesta vasta juuri ennen käyttöä. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Bayer Pharma AG Berlin Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ