LÄÄKKEIDEN VAIKUTUSMEKANISMIT

Transkriptio

1 TADEM-TALK: KOVETIOAALISTE LÄÄKKEIDE VAIKUTUSMEKAISMIT TAPAUSESIMERKEI Professori Janne Backman ja LT Pauliina Molander Post graduate -koulutus ämeenlinna

2 Tiopuriinit Atsatiopriini ja 6-merkaptopuriini (6-MP) Aihiolääketyyppisiä antimetaboliitteja. e muuttuvat elimistössä aktiivisiksi metaboliatuotteiksi, joilla on sytotoksisia ja immunosuppressiivisia vaikutuksia. Atsatiopriinin hyötyosuus oraalisessa käytössä on noin 50 %. Tiopuriinien terapeuttinen leveys on pieni. Tärkeimpiä haittavaikutuksia ovat pahoinvointi, leuko- ja trombosytopenia sekä maksavaurio. Sekä hematotoksisuuden että maksavaurion riski riippuu tiopuriinin annoksesta.

3 Maksatoksisuus? MYELOSUPRESSIO

4 Crohnin taudin endoskooppisen paranemisen korrelaatio atsatiopriinin metaboliittien pitoisuuteen Angelberger ym. Inflamm Bowel Dis 2013;19:

5 6-Tioguaniininukleotidit, verestä B -6-TG Menetelmä mittaa 6-tioguaniininukleotidien yhteenlaskettua määrää sekä 6- metyylimerkaptopuriiniribonukleotidieja punasoluissa. Kirjallisuuden mukaan 6-tioguaniininukleotidien puoliintumisajat ovat useita vuorokausia, joten niiden pitoisuudet verisoluissa saavuttavat vakaan tason vasta noin 2-4 viikon kuluessa säännöllisen lääkityksen aloittamisesta. äyte 6-TG-määritystä varten tulisi tämän vuoksi ajoittaa vähintään 4 viikon päähän hoidon aloituksesta tai annosmuutoksesta. Alihankintalaboratorion mukaan Crohnin taudissa hoitoalueeksi on ehdotettu: 6-TG µmol/l ( pmol/8x108 punasolua) 6-me-MP alle 50 µmol/l (<5000 pmol/8x108 punasolua)

6 Atsatiopriinin metabolia 3 C O 2 S atsatiopriini TPMT = tiopuriini-s-metyylitransferaasi XO = ksantiinioksidaasi PRT = hypoksantiinifosforibosyylitrasferaasi IMPD = inosiinimonofosfaattidehydrogenaasi C 3 S 6-metyylimerkaptopuriini (inaktiivinen) TPMT TPMT S 6-merkaptopuriini PRT XO TIMP 6-tioinosiini 5-monofosfaatti O S 6-tioureahappo (inaktiivinen) IMPD 6-MMP ribonukleotidejä 6-TG nukleotidejä puriinisynteesin esto DA-synteesin esto

7 Atsatiopriinin metabolia - Allopurinolin vaikutus 3 C O 2 S atsatiopriini ALLOPURIOLI -estää ksantiinioksidaasia C 3 S 6-metyylimerkaptopuriini (inaktiivinen) TPMT TPMT S 6-merkaptopuriini PRT XO TIMP 6-tioinosiini 5-monofosfaatti O S 6-tioureahappo (inaktiivinen) IMPD 6-MMP ribonukleotidejä Luuydinlaman riski 6-TG nukleotidejä puriinisynteesin esto DA-synteesin esto

8 6-TG ja 6-MMP -pitoisuuksia allopurinolihoidon aikana Ksantiinioksidaasin estäjä allopurinoli noin 4 5-kertaistaa 6-MP-pitoisuudet. Govani SM, et al. J Crohns Colitis ;4(4):

9 Atsatiopriinin metabolia - Allopurinolin vaikutus 3 C O 2 S atsatiopriini ALLOPURIOLI -estää ksantiinioksidaasia C 3 S 6-metyylimerkaptopuriini (inaktiivinen) TPMT TPMT S 6-merkaptopuriini PRT XO TIMP 6-tioinosiini 5-monofosfaatti O S 6-tioureahappo (inaktiivinen) IMPD 6-MMP ribonukleotidejä Luuydinlaman riski 6-TG nukleotidejä puriinisynteesin esto Maksatoksisuus? DA-synteesin esto

10 Tiopuriinimetaboliittien määrittäminen käytännössä Puuttuva 6-TG/ 6-MMP Matala 6-TG/ 6-MMP Matala 6-TG/ Korkea 6-MMP Terapeuttinen 6-TG/6-MMP Korkea 6-TG/ 6-MMP = onadherentti = Ali-annostus = Tiopuriini resistentti = Tiopuriini refraktaari = Yli-annostus Koulutus Annos-nosto Allopurinoli Muu lääke Annos-lasku Modifioitu: Gearry RB et al. J Gastroenterol epatol 2005;20: Sparrow MP. J Gastroenterol epatol 2008;4(7):

11 TPMT-geenitestin käyttö Esim. USLABin molekyyligenetiikan laboratorion testi: TPMT*2, *3A, ja *3C -alleelit, kattaa yli 95 % TPMT-puutoksesta TPMT-puutteisilla (homotsygootit) neutropenia ilmenee väistämättä tavanomaisilla tiopuriiniannoksilla Suositeltu tiopuriinien aloitusannos yhden varianttialleelin kantajilla n. 50 % tavanomaisesta kahden varianttialleelin kantajilla n. 10 % tavanomaisesta Geenitestin käyttö estää lähes täysin TPMT-puutokseen liittyvät neutropeniat annosriippuva haitta: neutropeniaa ilmenee myös ilman TPMT-puutosta Populaatiotasolla testi estää n. puolet neutropenioista Testi mahdollistaa tehokkaan annostuksen heti hoidon alussa Testin kustannusvaikuttavuus osoitettu ainakin ALL:ssa (van den Akker-van Marle ym. Pharmacogenomics 2006) Ei vähennä TVK-seurannan tarvetta! Ei ennusta maksatoksisuutta tms. haittoja!

12 Maksatoksisuus? MYELOSUPRESSIO

13 TPMT-aktiivisuuden vaihtelu Schaeffeler ym. Pharmacogenetics 2004;14:

14 TPMT-genotyypin vaikutus 6-merkaptopuriinin luuydintoksisuuteen (ALL-potilailla) Samanlaisia tuloksia mm. tulehduksellisissa suolistosairauksissa (Schwab et al. 2002). Cheok ja Evans. at Rev Cancer 2006;6:

15 TPMT-geenitesti: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) -suositus *1/*1 2-3 mg/kg/pv *1/var var/var 1-1,5 mg/kg/pv vaihtoehtoinen lääke tai 10 % annos 3sti viikossa UOM! Myös UDT15-geenin muunnokset lisäävät voimakkaasti tiopuriinien aktiivisten metaboliittien pitoisuutta ja altistavat luuydintoksisuudelle (useita julkaisuja ) - Ko. muunnokset ovat yleisempiä kaukoidässä Relling et al. Clin Pharmacol Ther Mar;89(3): and Clin Pharmacol Ther Apr;93(4):324-5

16 TPMT-geenitesti: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) -suositus *1/*1 2-3 mg/kg/pv *1/var var/var 1-1,5 mg/kg/pv vaihtoehtoinen lääke tai 10 % annos 3sti viikossa UOM! Myös UDT15-geenin muunnokset lisäävät voimakkaasti tiopuriinien aktiivisten metaboliittien pitoisuutta ja altistavat luuydintoksisuudelle (useita julkaisuja ) - Ko. muunnokset ovat yleisempiä kaukoidässä Relling et al. Clin Pharmacol Ther Mar;89(3): and Clin Pharmacol Ther Apr;93(4):324-5

17 TPMT-geenitesti tarvitaanko? TPMT:n vähentynyttä aktiivisuutta aiheuttavat polymorfiat löydetään luotettavasti geenitestillä. Keskisuuren TPMT-aktiivisuuden omaavilla potilailla on suurempi luuydintoksisuuden riski verrattuna normaalin TPMT-aktiivisuuden omaaviin. Autoimmuunisairauksien hoidossa suositellaan atsatiopriinin aloitusannokseksi 50% tavanomaisesta annoksesta ja annoksen sovittamista vasteen mukaan. -> Testi mahdollistaa tehokkaan annostuksen heti hoidon alussa TPMT-puutteisilla atsatiopriiniannos tulisi olla % normaalista ja 50 % heterotsygooteilla. Testin kustannusvaikuttavuus osoitettu ainakin ALL:ssa (van den Akker-van Marle ym. Pharmacogenomics 2006) Ei vähennä TVK-seurannan tarvetta! Ei ennusta maksatoksisuutta tms. haittoja!

18 Siklosporiini Käyttö elinsiirron jälkeen ja autoimmuunitaudeissa Mullisti hyljinnänestolääkityksen 1970/1980-luvulla Vaihteleva farmakokinetiikka imeytyminen, ensikierron metabolia CYP3A4, interaktiot aittoja ypertensio, munuaisvaurio, infektioriski, maligniteetit, ienhyperplasia oidon tehon (ja haittojen) kannalta sopiva/riittävä pitoisuus riippuu oidettavasta elimestä tai taudista Esim. välittömästi elinsiirron jälkeen tavoitepitoisuus korkeampi Muusta hoidosta Muu lääkitys voi vähentää siklosporiinin tarvetta Suuriin pitoisuuksiin liittyy mm. munuaisvaurioriski Kertyy punasoluihin, mittaus kokoverestä Tolypocladium inflatum Gams

19 Kalsineuriinin estäjien vaikutusmekanismi Kalsineuriini (Ca) on kalsiumista ja kalmoduliinista riippuva seriini/treoniiniproteiinifosfataasi, joka aktivoi T-soluja Kalsineuriini aktivoi aktivoidun T-solun tumatekijän (FAT) defosforyloimalla sen Aktivoitu FAT translokoituu tumaan, jossa se upreguloi IL-2:n ekspressiota, mikä johtaa T-soluresponssin stimulaatioon Sommerer et al. ephrol Dial Transplant (2009) 24: 21 27

20 Siklosporiinin yhteisvaikutukset ostavat CyA-pitoisuutta CYP3A4/P-gp-estäjät: Itrakonatsoli, vorikonatsoli, flukonatsoli, posakonatsoli, mikonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, diltiatseemi, IVproteaasi-inhibiittorit, nefatsodoni, greippimehu... Laskevat CyA-pitoisuutta Metabolian induktio Rifampisiini, karbamatsepiini, fenytoiini, nevirapiini, mäkikuisma CyA nostaa lääkkeen pitoisuutta Useimpien statiinien AUC x lihashaitat Repaglinidin AUC x 3 Munuaistoksisuus Amfoterisiini B, aminoglykosidit, sisplatiini, SAIDt, RTGvarjoaineet