A D M E. Lääkeaineinteraktiot. Haitalliset lääkeaineinteraktiot. Lääkeaineinteraktiot. Farmakokineettiset interaktiot. Farmakokineettiset interaktiot

Transkriptio

1 Lääkeaineinteraktiot Lääkeaineiden yhteisvaikutuksista Lääkehoidon erityiskysymyksiä (H52) Hyödyllisiä Haitallisia Haittavaikutukset Teho Anni-Maija Linden, FaT, yliopistonlehtori Biolääketieteen laitos, Farmakologia Helsingin yliopisto Farmakokineettisiä Farmakodynaamisia Lääkeaineinteraktiot Riskejä lisäävät potilaasta johtuvat tekijät: Ikä (vanhukset ja polyfarmasia) Raskaus Alkoholin käyttö, tupakointi Sairaudet - munuaisten vajaatoiminta - maksasairaus - sydämen rytmihäiriöalttius Farmakogenetiikka - sydämen rytmihäiriöalttius - metaboliakyky (cyp-entsyymien polymorfiat) Haitalliset lääkeaineinteraktiot Usein ennustettavissa (ainakin pitkään käytössä olleet lääkkeet) Kliinisesti merkittäviä silloin kun lääkkeellä on, voimakas farmakologinen vaikutus vitaalitoimintoihin kapea terapeuttinen leveys suuri ensikierron metabolia Tälläisiä ovat esimerkiksi verenohennuslääke varfariini sydänlääke digoksiini rytmihäiriölääkkeet epilepsialääkkeet immunosupressantit (siklosporiini) syöpälääkkeet (metotreksaatti) Farmakokineettiset interaktiot Lääkeaineen vaiheet elimistössä Imeytyminen Maksa Eritys Kudosten varastot PLASMA Vaikutuskohta Vapaa lääkeaine Metaboliitit Sitoutunut Farmakokineettiset interaktiot 1.Imeytyminen 2.Jakautuminen kudoksiin 3.Metabolia 4.Erittyminen A D M E H. Karppanen 1

2 1. Imeytyminen 1. Imeytyminen Ruoka yleensä hidastaa imeytymistä lisää hyötyosuutta: - sienilääke itrakonatsoli (imeytyy vain happamasta, heti ruoan jälkeen ph laskee) - kefuroksiimi, otetaan aterian yhteydessä voi pienentää hyötyosuutta - maidon Ca 2+ kelatoi tetrasykliinin, doksisykliinin, fluorokinoloneja ph:n muutokset - antasidit, H2-salpaajat, protonipumpun salpaajat nostavat ph:ta - itrakonatsolin imeytyminen vähenee, kun ph korkea Kelatoituvat lääkeaineet ja Ca 2+, Mg 2+, Al 3+, Fe2+ tai 3+ - Tetrasykliinit ja fluorokinolonit muodostavat imeytymättömän kompleksin Adsorboivat aineet - Lääkehiili Motiliteettiin vaikuttavat - opioidit ja antikolinergit voivat hidastaa muiden lääkkeiden imeytymistä, koska hidastavat suolen toimintaa (aiheuttavat ummetusta) 1. Imeytyminen 1. Imeytyminen Ensikierron metabolia (first pass) Ohutsuolen limakalvolla ja maksassa tapahtuva lääkeaineen metabolia ennen kuin se pääsee systeemiverenkiertoon. Biologinen hyötyosuus Kerta-annos rautatabletti (40 mg Fe3+) ja doksisykliini p.o. (200 mg) Ensikierron metabolia AUC = area under the curve kirjasta: Neuvonen ym. Kliininen farmakologia ja lääkehoito, 2002 kirjasta: Neuvonen et al. Kliinien farmakologia ja lääkehoito, 2002 Suuri ensikierron metabolia Ensikierron metabolian muutokset aiheuttavat helposti suuria ja arvaamattomia lääkeainepitoisuusvaihteluita! Suuri ensikierron metabolia esim. Midatsolaami (70-85 %), varfariini (yli 90 %) CYP-entsyymien inhibiittorit Hyötyosuus nousee arvaamattoman suureksi Inhibiittoreita: atsoli-sienilääkkeet, erytromysiini, muut makrolidit CYP-entsyymien induktorit Terapeuttista pitoisuutta ei saavuteta Induktoreita: karbamatsepiini, fenytoiini, rifampisiini Farmakokineettiset interaktiot 2. Jakautuminen Plasman proteiineihin sitoutuneen la:n syrjäyttäminen - Sitoutumisasteen oltava suuri että kliinistä merkitystä (yli 90 %) - Harvoin kliinisesti merkittäviä interaktioita - NSAID:t voivat syrjäyttää varfariinia Kuljettajaproteiinit siirtävät aktiivisesti vierasaineita solukalvojen läpi - Inhibitio (induktio) voi aiheuttaa kliinisesti merkittäviä interaktioita - Kujettajaproteiinien interaktiot voivat vaikuttaa imeytymis-, jakautumis-, metabolia- ja erittymisvaiheissa 2

3 aivokudos Suolen epiteelisolut Veriaivoesteen endoteelisolut Maksan hepatosyytit Munuaisten tubulussolut Kuljetusproteiinit ABC (ATP-binding casette) perhe, efflux P-glykoproteiini (MDR1 / ABCB1-geeni) - inhibiittorit usein myös CYP3A4:n inhibiittoreita (esim. verapamiili, itrakonatsoli, makrolidit, siklosporiini) - induktorit myös samoja kuin cyp-induktorit (esim. rifampisiini, mäkikuisma) SLC (solute carrier) perhe, uptake OATP (organic anion transporting polypeptides) - Uptake-transportteri hepatosyyteissä OAT (organic anion transporters) - Uptake-transporttereita tubulussoluissa Useita muita, vähemmän tunnettuja Eliminaatiovaiheen interaktiot 3. Maksametabolia Tärkein lääkeaineinteraktioiden kannalta. Sytokromi P450-entsyymiperhe (CYP-entsyymit) maksassa Inhibitio nopeaa, heti kun inhiboiva lääke sitoutuu Induktio hitaampaa, lisääntynyt ekspressio, päiviä-viikkoja Lääkityksen muuttamiset salakavalia Perimä, polymorfiamuodot cyp-entsyymeistä Melkein puolet lääkeaineista metaboloituu kokonaan tai osittain CYP3A4:n kautta. Jos metabolia vain yhden entsyymin kautta interaktioriski kasvaa. Lääkeaine usein inhiboi tai indusoi sitä CYP-entsyymiä, jonka substraatti se on Tärkeitä CYP:ien inhibiittoreita ja substraatteja CYP Inhibiittoreita (esim.) Substraatteja (esim.) CYP3A4 atsoli-sienilääkkeet (itra-, ketokonatsoli eniten) makrolidit (erytro-, klaritromysiini eniten) diltiatseemi, verapamiili HIV-proteaasi-inhibiittoreita (ritonaviiri, sakinaviiri) siklosporiini greippimehu CYP2C9 atsolit (flu-, mikonatsoli eniten) metronidatsoli amiodaroni disulfiraami midatsolaami useat statiinit Ca-salpaajat (verisuoniselekt.) siklosporiini HIV-proteaasi-inhibiittorit glukokortikoideja etinyyliestradioli siklosporiini takrolimuusi buspironi varfariini (R) terfenadiini*, sisapridi* varfariini (S) fenytoiini ibuprofeeni glipitsidi *poistettu markkinoilta haittojen ja interaktioiden takia Tärkeitä CYP:ien inhibiittoreita ja substraatteja CYP Inhibiittoreita Substraatteja CYP2D6 fluoksetiini, paroksetiini terbinafiini useat neuroleptit useat trisykliset AD:t CYP1A2 fluvoksamiini siprofloksasiini norfloksasiini e-pillerit kodeiini, tramadoli metoprololi, propranololi useat AD:t (amitriptyliini) useat antipsykootit (tioridatsiini) tamoksifeeni klotsapiini teofylliini titsanidiini Midatsolaami - erytromysiini CYP3A4 Makrolidit inhiboivat -erytromysiini -klaritromysiini -telitromysiini -roksitromysiini ja atsitromysiini vähiten CYP2C19 flu-, vorikonatsoli fluoksetiini fluvoksamiini diatsepaami (myös CYP3A4) useat trisykliset AD:t 3

4 Eräitä tärkeitä CYP:n induktoreita Perimän vaikutus CYP-entsyymeihin CYP1A2 tupakointi CYP2D6 ei tunneta CYP2C9 fenobarbitaali fenytoiini karbamatsepiini rifampisiini CYP2C19 fenobarbitaali fenytoiini karbamatsepiini rifampisiini CYP3A4 fenobarbitaali fenytoiini karbamatsepiini rifampisiini HIV-proteaasiinhibiittoreita mäkikuisma Perimä vaikuttaa metaboliaan ja voi pahentaa interaktioita. Kodeiini ja tramadoli eivät metaboloidu aktiivisiksi muodoikseen jos CYP2D6 ei toimi. Keskeisimmät sytokromip-450 entsyymien polymorfiat (metaboliastatus) ja niiden yleisyys Pohjois-Eurooppalaisessa populaatiossa. CYP entsyymi Ultranopea metaboloija Normaali aktiivisuus CYP2C9 ei tunneta 99% 1% CYP2C19 ei tunneta 97% 3% Hidas metaboloija CYP2D6 1 3% 91 94% 5 7% Kari Laine, Työterveyslääkäri 2005 Vaikutus lääkehoidon tehoon / turvallisuuteen Varfariini, Losartaani, Fenytoiini, Amiodaromi Fenytoiini, Proguaniili (malarialääke), Omepratsoli Kodeiini, Tramadoli, Trisykliset antidepressiivit, Suuriannos neuroleptit, Beetasalpaajat, Rytmihäiriölääkkeet Eliminaatiovaiheen interaktiot 4. Munuaiseritys 4. Munaiseritys Glomerulusfiltraation väheneminen - NSAID:t (myös COX-2 selektiiviset) voivat haitata munuaisten verenkiertoa jos muutenkin vajaatoimintaa Natriumtasapaino vaikuttaa litiumineritykseen - indometasiini, muut NSAID:t, diureetit, ACE-estäjät vähentävä Li + eritystä Virtsan ph:n muutokset, merkitystä myrkytysten hoidossa P-glykoproteiini (P-gp) munuaistubuluksissa - Estäjiä: itrakonatsoli, makrolidit, siklosporiini - Digoksiinin, dabigatraanin erittyminen virtsaan vähenee jos estetään Muita transporttereita munuaistubuluksissa - Probenesidi (vanha kihtilääke) estää useita transporttereita, vähentää esim. metotreksaatin, indometasiinin, penisilliinin erittymistä virtsaan Uptake (punaiset) Export (siniset) König, Muller, Fromm, 2013, Pharmacol Rev Munaiseritys Penisilliini ja metotreksaatti SFINX suositus (C2): Metotreksaattihoidetuille potilaille, erityisesti neutropeniaa sairastaville suositellaan muita kuin beetalaktaamiantibiootteja. Kombinaatio voi olla erityisen vaarallinen, jos metotreksaatin annos on korkea tai jos käytössä on myös NSAID. Harkitse metotreksaatin väliaikaista keskeyttämistä infektion ajaksi. Metotreksaatti, suuret annokset: syöpä Metotreksaatti, pienemmät annokset: reuma, psoriaasi Farmakodynaamiset interaktiot Reseptoritasolla morfiini (agonisti) buprenorfiini (osittaisagonisti) morfiini (agonisti) naloksoni (antagonisti) bentsodiatsepiinit (agonisti) flumatseniili (antagonisti) Välittäjäainetasolla Serotoniinin pitoisuuden kasvu synapsiraossa serotoniinisyndrooman riski Fysiologinen yhteisvaikutus Keskushermostoa lamaavat lääkkeet ja alkoholi Rytmihäiriöriskin lisääntyminen: - diureettien aiheuttama hypokalemia + sydämen EKG:n QTaikaa pidentävä lääke 4

5 Paikallispuudutteiden interaktiot Lidokaiini, prilokaiini, artikaiini Vasta-aiheisia tai käytettävä varoen potilailla, joilla sydämen johtumishäiriö Käytettävä varoen potilailla, joilla rytmihäiriölääkkeitä varsinkin ryhmän I ja III sydämen johtumishäiriöt Ryhmä I rytmihäiriölääkkeet Kinidiini, disopyramidi, meksiletiini (lidokaiinin johdos, p.o.), propafenoni, flekainidi Ryhmä III rytmihäiriölääkkeet Amiodaroni, dronedaroni, ibutilidi Paikallispuudutteiden interaktiot SFINX: Paikallinen lidokaiini ja amiodaroni (B1) Yhteisvaikutus Amiodaroni voi nostaa lidokaiinin pitoisuutta seerumissa, mikä voi aiheuttaa lidokaiinitoksisuutta. Yhteiskäyttö voi lisäksi heikentää sinoatriaalista johtumista. Interaktion kliininen merkitys on todennäköisesti vähäinen paikallisanestesian (esim. dentaalianestesian) yhteydessä. Suositus Tiheät pitoisuusmittaukset ja EKG:n tarkka seuranta ovat suositeltavia yhteiskäytön aikana. Systeemisesti annostellun lidokaiinin annosta pienennetään tarvittaessa. Paikallispuudutteiden interaktiot Adrenaliini paikallispuudutteissa Vaikutusmekanismin perusteella mahdolliset interaktiot - Epäselektiiviset -salpaajat (esim. propranololi) : verenpaineen kohoaminen ( 1-vaikutus korostuu, koska verisuonien 2- salpaus estää vasodilaation) syke hidastuu - Trisykliset masennuslääkkeet, MAO-estäjät : adrenaliinin systeemiset vaik. vahvistuvat sydämentykytys, verenpaineen nousu - Ergotamiinityyppiset hyvin vähän käytetyt migreenilääkkeet: vaarallinen verenpaineen kohoaminen - Fentiatsiinityyppiset antipsykootit ( 1-salpaus) voivat estää adrenaliinin verisuonia supistavan vaikutuksen Rytmihäiriön lisääntynyt riski Lääkkeet jotka pidentävät EKG:ssä ns. QTc-aikaa (K + -kanavien aukeaminen hidastuu, repolarisaatio hidastuu) Useat psyykenlääkkeet - trisykliset AD:t (esim. amitriptyliini) - fentiatsiini-psykoosilääkkeet (esim. klooripromatsiini, perfenatsiini) Useat rytmihäiriölääkkeet (sotaloli, kinidiini, prokaiiniamidi, amiodaroni) Eräät fluorokinolonit, moksifloksasiini eniten Erytromysiini (i.v.), myös muut makrolidit Vorikonatsoli Titsanidiini (sentraalinen lihasrelaksantti) (Terfenadiini, astemitsoli, sisapridi POISTETTU MARKKINOILTA) Synnynnäisesti pitkä QTc-aika lisää riskiä Diureettien aiheuttamat elektrolyyttihäiriöt lisäävät riskiä Oraalinen antikoagulantti varfariini TARKISTA INTERAKTIOT AINA!! Lisääntynyt vaikutus vuotovaara Vähentynyt vaikutus tukosriski Aktiivisempi S-muoto metaboloituu CYP2C9:n kautta R-muoto metaboloituu CYP3A4:n kautta CYP2C9-nhibiittoreita: metronidatsoli ja sienilääkkeet flukonatsoli, mikonatsoli, ekonatsoli (myös oraaliliuoksista ja geeleistä inhiboivia pitoisuuksia) ASA ja NSAID:t lisäävät vuotoriskiä (GI-kanavan vuotoriski) SSRI-lääkkeet lisäävät vuotoriskiä (verihiutaleiden aggregoituminen voi häiriintyä) Ravinto (K-vit. saanti), alkoholi (varfariinin metabolia) Syljeneritys; kolinerginen säätely Antikolinergit tai antikolingergisia sivuvaikutuksia omaavat lääkkeet Suun kuivuminen (ummetus, virtsaretentio) Muskariinireseptorin salpaajat: - Virtsankarkailuun käytetyt (oksibutyniini, tolterodiini) - Parkinsonin taudissa käytetyt antikolinergit (esim. biperideeni) - Keuhkoahtaumataudin hoidossa (esim. ipratropiinibromidi) - GI-kanavan spasmolyytit Sivuvaikutuksena muskariinireseptorin salpaus - Fentiatsiini neuroleptit, trisykliset antidepressantit Jos sylkeä ei erity systeemiset mikrobilääkkeet eivät pääse vaikutuskohteeseensa suuhun syljen mukana 5

6 Serotoniinisydrooman riski Tramadoli (ja dekstrometorfaani yskänlääke) opioidireseptorivaikutuksen lisäksi estää serotoniinin takaisinottoa SSRI (esim. fluoksetiini) ja trisykliset masennuslääkkeet estävät takaisinottoa MAO-A-inhibiittori (moklobemidi) estää serotoniinin hajoamista Jos yhdistetään, serotoniinipitoisuus synapsiraossa kasvaa liian suureksi Serotoniinisydroomariski kasvaa - Sekavuus, levottomuus, hyperrefleksia, verenpaineen nousu, takykardia, kuume, hikoilu, vapina, lihaskouristukset Keskushermostoa lamaavat lääkkeet Bentsodiatsepiinit Opioidit Alkoholi Antipsykootit (esim. promatsiini) Trisykliset antidepressantit (doksepiini, amitriptyliini) Vanhemmat, väsyttävät antihistamiinit Sentraalinen lihasrelaksantti, titsanidiini (Sirdalud ) Väsyttävä Verenpainelääkkeiden kanssa voi alentaa RR likaa CYP1A2-estäjät esim. fluvoksamiini ja siprofloksasiini lisäävät pitoisuutta 10-30x Sydämen QTc-aika pitenee yliannostuksissa Sairauksien vaikutus Maksasairaus otettava huomioon Sairauksien vaikutus Vaikea maksasairaus; vältettäviä lääkkeitä Hoitoalue Analgesia Gastroenterologiset sairaudet Infektiosairaudet Psyyken sairaudet Sydän- ja verisuonisairaudet Muut sairaudet Lääkeaineet Opioidit Metoklopramidi Amfoterisiini-B, beetalaktaamit, erytromysiini, klindamysiini, metronidatsoli, vankomysiini Bentsodiatsepiinit, klooripromatsiini,serotoniinin takaisinoton estäjät, tsopikloni Labetaloli, metoprololi, propranololi, verapamiili (rytmihäiriölääkkeet) Prednisoni, siklosporiini, teofyllamiini Esimerkkejä lääkeaineista, joiden annoksien pienentämistä tulisi harkita maksasairailla potilailla Lääkeaine ACE-estäjät Aminoglykosidit AT II-estäjät Bentsodiatsepiinit NSAID:t Nifedipiini Parasetamoli Tsopikloni Haittavaikutus Hypotensio, akuutti munuaisten vajaatoiminta Akuutti munuaisten vajaatoiminta Hypotensio, akuutti munuaisten vajaatoiminta Uneliaisuuden ja sekavuuden lisääntyminen Akuutti munuaisten vajaatoiminta, ruuansulatuskanavan verenvuodot Hypotensio, portapaineen nousu Hepatotoksisuus Uneliaisuuden ja sekavuuden lisääntyminen Esimerkkejä lääkeaineista, joiden käyttöä tulisi välttää vaikeaa maksasairautta sairastavilla potilailla muuttuneen farmakodynamiikan (vaikutuksen herkistyminen) vuoksi. Sairauksien vaikutus Munuaisten vajaatoiminta Tietokanta Terveysportissa: renbase Lääkkeiden oikea ja turvallinen käyttö munuaisten vajaatoimintaa sairastavalla potilaalla Munuaisen vajaatoimintaluokat tietokannan laskurilla: potilaan GFR (glomerulus filtration rate)-arvon laskeminen seerumin kretiniiniarvon, iän ja sukupuolen perusteella Lääkkeiden luokitus: A. Annosmuutosta/annosvälimuutosta ei tarvita B. Tieto puuttuu tai se on arvioitu perustuen aineen farmakokineettisiin ominaisuuksiin C. Annoksen/annosvälin muutos tarvitaan D. Käyttöä tulee välttää Munuaisten vajaatoiminta Esim. ibuprofeeni GFR ml/min (lievä munuaisten vajaatoiminta) C Ei annosmuutosta/annosväli: 8 h GFR ml/min (keskivaikea munuaisten vajaatoiminta) C Ei annosmuutosta/annosväli: 8 h GFR ml/min (vaikea munuaisten vajaatoiminta) C Ei annosmuutosta/annosväli: 12 h GFR <10 ml/min (loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta; dialyysipotilas) C Ei annosmuutosta/annosväli: 12 h Munuaistoksinen aine Ibuprofeenin farmakokinetiikka ei muutu merkittävästi munuaisten vajaatoiminnassa, mutta valmistaja suosittaa annosvälin pidentämistä. 800 mg depottablettien kohdalla suurin annossuositus on 1600 mg/vrk, jos GFR on < 10 ml/min. Ibuprofeeni ei dialysoidu. Tulehduskipulääkkeet heikentävät munuaisten verenvirtausta ja toimintaa, nostavat verenpainetta, heikentävät verenpainelääkkeiden tehoa (lukuunottamatta kalsiumkanavansalpaajia), pahentavat sydämen vajaatoimintaa ja niiden käyttöön liittyy suurentunut sydän- ja verisuonitapahtumien riski. 6

7 SFINX Mistä tietoa interaktioista? Terveysportti / Duodecim Huom! - ei itsestäänselviä vaikutusmekanismiin perustuvia interaktioita (esim. additiivinen sedaatio) Sisällöstä vastaavat Medbase Oy, Karoliininen Instituutti (Kliinisen farmakologian osasto) sekä Stockholms läns landsting (Lääkeyksikkö) Ruotsissa. Pharmaca Fennican valmisteyhteenvedot Pharmaca Fennican asiantuntijakirjoitus ja taulukot Katsaus hammaslääkärin määräämiin lääkkeisiin / Hammaslääkärilehti Osa I Lääkehoidon indikaatiot ja käytetyimmät lääkkeet (18/2006) Osa II Ennen lääkehoitoa huomioitavat asiat ja mahdolliset haittatapahtumat (19/2006) Therapia Odontologica / Kliininen farmakologia Haitalliset lääkeyhteisvaikutukset (2008, PJ Neuvonen) Interaktioiden luokittelu (1) Kliininen merkitys A Interaktiolla ei todennäköisesti ole kliinistä merkitystä. B Interaktion kliinistä merkitystä ei tunneta. C Interaktio voi aiheuttaa muutoksia vaikutuksissaja tehossa tai lisätä haittavaikutusten ilmenemistä. Tämä voidaan kuitenkin hallita yksilöllisillä annosmuutoksilla tai mittaamalla lääkeainepitoisuuttatai muuta hoidon turvallisuusparametria. D Yhteiskäytön kliiniset seuraukset voivat olla vakavia, liittyen haittavaikutuksiin tai hoidon epäonnistumiseen. Interaktion merkitystä on vaikeaa tai mahdotonta hallita yksilöllisillä annosmuutoksilla. Kombinaatiota tulisi välttää. Interaktioiden luokittelu (2) Dokumentaation taso 0 Yhteiskäytön seuraukset on päätelty samankaltaisten lääkeaineiden aiheuttaman interaktion perusteella. 1 Interaktio on kuvattu tulkinnanvaraisessa tapausselostuksessa tai prekliinisissä kokeissa. 2 Interaktio on kuvattu hyvin dokumentoiduissa tapausselostuksissa. 3 Interaktio on kuvattu terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa tai potilailla tehdyssä pilottitutkimuksessa. 4 Interaktio on kuvattu kontrolloiduissa potilailla tehdyissä tutkimuksissa. 7