A D M E. Lääkeaineinteraktiot. Haitalliset lääkeaineinteraktiot. Lääkeaineinteraktiot. Farmakokineettiset interaktiot. Farmakokineettiset interaktiot

Transkriptio

1 Lääkeaineinteraktiot Lääkeaineiden yhteisvaikutuksista Lääkehoidon erityiskysymyksiä (H52) Hyödyllisiä Haitallisia Haittavaikutukset Teho Anni-Maija Linden, FaT, yliopistonlehtori Biolääketieteen laitos, Farmakologia Helsingin yliopisto Farmakokineettisiä q la:n pitoisuus kohdekudoksessa muuttuu Farmakodynaamisia q lääkeaineen vaikutus muuttuu Lääkeaineinteraktiot Riskejä lisäävät potilaasta johtuvat tekijät Ikä (vanhukset ja polyfarmasia) Raskaus Alkoholin käyttö, tupakointi Sairaudet - munuaisten vajaatoiminta - maksasairaus - sydämen rytmihäiriöalttius Farmakogenetiikka - sydämen rytmihäiriöalttius - metaboliakyky (cyp-entsyymien polymorfiat) Haitalliset lääkeaineinteraktiot Usein ennustettavissa (ainakin pitkään käytössä olleet lääkkeet) Kliinisesti merkittäviä silloin kun lääkkeellä on, voimakas farmakologinen vaikutus vitaalitoimintoihin kapea terapeuttinen leveys suuri ensikierron metabolia Tällaisia ovat esimerkiksi verenohennuslääkkeet (esim. varfariini) sydänlääke digoksiini rytmihäiriölääkkeet epilepsialääkkeet immunosupressantit (esim. siklosporiini) syöpälääkkeet (esim. metotreksaatti) Farmakokineettiset interaktiot Lääkeaineen vaiheet elimistössä Imeytyminen Maksa Eritys Kudosten varastot PLASMA Vaikutuskohta Vapaa lääkeaine Metaboliitit Sitoutunut Farmakokineettiset interaktiot 1.Imeytyminen 2.Jakautuminen elimistössä 3.Metabolia 4.Erittyminen A D M E H. Karppanen 1

2 1. Imeytyminen, lääkeaineinteraktiot 1. Imeytyminen Ruoka yleensä hidastaa imeytymistä lisää hyötyosuutta: - sienilääke itrakonatsoli: vapautuu ja imeytyy parhaiten happamassa, itrakonatsoli-kapseli heti ruoan jälkeen, ph alhainen - kefuroksiimiaksetiili: oraalisuspensio otetaan aterian yhteydessä; tabletti ruokailun jälkeen ph:n muutokset - antasidit, H2-salpaajat, protonipumpun salpaajat nostavat ph:ta - itrakonatsolin imeytyminen vähenee, kun ph korkea Kelatoituvat lääkeaineet ja Ca 2+, Mg 2+, Al 3+, Fe2+ tai 3+ - Tetrasykliinit ja fluorokinolonit muodostavat imeytymättömän kelaatin Adsorboivat aineet - Lääkehiili voi pienentää hyötyosuutta - maidon Ca 2+ kelatoi tetrasykliineja, fluorokinoloneja Motiliteettiin vaikuttavat - opioidit ja antikolinergit voivat hidastaa muiden lääkkeiden imeytymistä, koska hidastavat suolen toimintaa (aiheuttavat ummetusta) 1. Imeytyminen 1. Imeytyminen Ensikierron metabolia (first pass) Ohutsuolen limakalvolla ja maksassa tapahtuva lääkeaineen metabolia ennen kuin se pääsee systeemiverenkiertoon. Biologinen hyötyosuus Kerta-annos rautatabletti (40 mg Fe3+) ja doksisykliini p.o. (200 mg) Ensikierron metabolia kirjasta: Neuvonen ym. Kliininen farmakologia ja lääkehoito, 2002 kirjasta: Neuvonen et al. Kliinien farmakologia ja lääkehoito, 2002 Suuri ensikierron metabolia Aiheuttaa helposti suuria ja arvaamattomia lääkeainepitoisuusvaihteluita! Jos hyötyosuus normaalisti 10 %, ensikierron metabolian inhibitio voi nostaa hyötyosuuden lähelle 100 % jopa 10 x Cmax, AUC Suuri (yli 90 %) ensikierron metabolia esim. midatsolaami, useat Ca-salpaajat (esim. felodipiini), simvastatiini, titsanidiini CYP-entsyymien inhibiittorit vähentävät ensikierron metaboliaa esim. atsoli-sienilääkkeet, makrolidit pitoisuudet liian korkeita CYP-entsyymien induktorit lisäävät ensikierron metaboliaa karbamatsepiini, fenytoiini, rifampisiini pitoisuudet liian alhaiset Farmakokineettiset interaktiot 2. Jakautuminen Plasman proteiineihin (esim. albumiini) sitoutuneen la:n syrjäyttäminen, vapaan la:n pit. kasvu - Sitoutumisasteen oltava suuri että kliinistä merkitystä (yli 90 %) - Harvoin kliinisesti merkittäviä interaktioita, joiden yksinomainen syy Kuljetusproteiinit (transportterit) siirtävät aktiivisesti vierasaineita solukalvojen läpi - Inhibitio voi aiheuttaa kliinisesti merkittäviä interaktioita - Transportterien interaktiot: - imeytymis-, jakautumis- ja erittymisvaiheissa 2

3 Kuljetusproteiinit Efflux-transportterit (ulosheitto) P-glykoproteiini (MDR1 / ABCB1-geeni) - inhibiittorit usein myös CYP3A4:n inhibiittoreita (esim. verapamiili, itrakonatsoli, makrolidit, siklosporiini) - induktorit myös samoja kuin cyp-induktorit (esim. rifampisiini, mäkikuisma) Imeytymisvaihe Suolen epiteelisolut Jakautuminen Erittyminen Maksan hepatosyytit Uptake-transportterit (sisäänotto) OATP (organic anion transporting polypeptides) - uptake-transportteri hepatosyyteissä - gemfibrotsiili, siklosporiiniestävät statiinien pääsyn maksaan OAT (organic anion transporters) - uptake-transporttereitamunuaisten tubulussoluissa Jakautuminen Veriaivoesteen endoteelisolut Erittyminen Munuaisten tubulussolut Useita muita, vähemmän tunnettuja aivokudos Eliminaatiovaiheen interaktiot 3. Maksametabolia Tärkein vaihe lääkeaineinteraktioiden kannalta Sytokromi P450-entsyymiperhe (=CYP-entsyymit) maksassa Inhibitio nopeaa, heti kun inhiboiva lääke sitoutuu Induktio hitaampaa, lisääntynyt ekspressio, päiviä-viikkoja Jos metabolia vain yhden CYP-entsyymin kautta interaktioriski kasvaa. CYP3A4 Tärkeimmät CYP-entsyymit lähes puolet lääkkeistä metaboloituu kokonaan tai osittain CYP3A4:n kautta CYP2C9 Varfariini lääkemolekyyli reaktiiviseksi lääkemolekyyli konjugaatin avulla vesiliukoisemmaksi CYP2D6 Useat CNS lääkkeet CYP1A2 CYP2C19 CYP:n suhteelliset osuudet lääkemetaboliasta. Lange s Basic and Clinical Pharmacology, 11th ed, 2009 Tärkeitä CYP:ien inhibiittoreita ja substraatteja CYP Inhibiittoreita (esim.) Substraatteja (esim.) CYP3A4 atsoli-sienilääkkeet (itra-, ketokonatsoli eniten) makrolidit (erytro-, klaritromysiini eniten) diltiatseemi, verapamiili HIV-proteaasi-inhibiittoreita (ritonaviiri, sakinaviiri) siklosporiini greippimehu CYP2C9 atsolit (flu-, mikonatsoli eniten) metronidatsoli amiodaroni disulfiraami midatsolaami useat statiinit Ca-salpaajat (verisuoniselekt.) siklosporiini HIV-proteaasi-inhibiittorit glukokortikoideja etinyyliestradioli siklosporiini takrolimuusi buspironi varfariini (R) terfenadiini*, sisapridi* varfariini (S) fenytoiini ibuprofeeni glipitsidi *poistettu markkinoilta haittojen ja interaktioiden takia Midatsolaami - erytromysiini CYP3A4 Makrolidit inhiboivat -erytromysiini -klaritromysiini -telitromysiini -roksitromysiini ja atsitromysiini vähiten 3

4 Oraalinen antikoagulantti varfariini TARKISTA INTERAKTIOT AINA!! Lisääntynyt vaikutus vuotovaara Vähentynyt vaikutus tukosriski Aktiivisempi S-muoto metaboloituu CYP2C9:n kautta R-muoto metaboloituu CYP3A4:n kautta CYP2C9 Tärkeitä CYP:ien inhibiittoreita ja substraatteja CYP Inhibiittoreita Substraatteja CYP2D6 fluoksetiini, paroksetiini terbinafiini useat neuroleptit useat trisykliset AD:t kodeiini, tramadoli metoprololi, propranololi useat AD:t (amitriptyliini) useat antipsykootit (tioridatsiini) tamoksifeeni CYP2C9-nhibiittoreita: metronidatsoli ja sienilääkkeet flukonatsoli, mikonatsoli, ekonatsoli (myös oraaliliuoksista ja geeleistä inhiboivia pitoisuuksia) ASA ja NSAID:t lisäävät vuotoriskiä (GI-kanavan vuotoriski) SSRI-lääkkeet lisäävät vuotoriskiä (verihiutaleiden aggregoituminen voi häiriintyä) Ravinto, antibiootit (K-vit. saanti), alkoholi (varfariinin metabolia) CYP1A2 fluvoksamiini siprofloksasiini norfloksasiini e-pillerit CYP2C19 flu-, vorikonatsoli fluoksetiini fluvoksamiini klotsapiini teofylliini titsanidiini diatsepaami (myös CYP3A4) useat trisykliset AD:t Eräitä tärkeitä CYP:n induktoreita Eliminaatiovaiheen interaktiot 4. Munuaiseritys CYP1A2 tupakointi CYP2D6 ei tunneta CYP2C9 fenobarbitaali fenytoiini karbamatsepiini rifampisiini CYP2C19 fenobarbitaali fenytoiini karbamatsepiini rifampisiini CYP3A4 fenobarbitaali fenytoiini karbamatsepiini rifampisiini HIV-proteaasiinhibiittoreita mäkikuisma P-glykoproteiini (P-gp) munuaistubuluksissa - Estäjiä: itrakonatsoli, makrolidit - Digoksiinin, dabigatraanin erittyminen virtsaan vähenee jos estetään Muita transporttereita munuaistubuluksissa - Huolehtivat esim. metotreksaatin, indometasiinin, penisilliinin erittymistä virtsaan - Kilpailua - Vanha kihtilääke probenesidi estää Uptake (punaiset) Export (siniset) König, Muller, Fromm, 2013, Pharmacol Rev Munuaiseritys Glomerulusfiltraation väheneminen - NSAID:t (myös COX-2 selektiiviset) voivat haitata munuaisten verenkiertoa, pahentaa vajaatoimintaa, jos muutenkin vajaatoimintaa Natriumtasapaino vaikuttaa litiumin eritykseen - indometasiini, muut NSAID:t, diureetit, ACE-estäjät vähentävä Li + eritystä - muuten diureeteilla vähän interaktioita, eivät yleensä lisää la:n erittymistä Virtsan ph:n muutokset, merkitystä myrkytysten hoidossa 4. Munaiseritys Penisilliini ja metotreksaatti ja NSAID SFINX suositus (C2): Metotreksaattihoidetuille potilaille, erityisesti neutropeniaa sairastaville suositellaan muita kuin beetalaktaamiantibiootteja. Kombinaatio voi olla erityisen vaarallinen, jos metotreksaatin annos on korkea tai jos käytössä on myös NSAID. Harkitse metotreksaatin väliaikaista keskeyttämistä infektion ajaksi. Metotreksaatti, suuret annokset: syöpä Metotreksaatti, pienemmät annokset: reuma, psoriaasi 4

5 Farmakodynaamiset interaktiot Reseptoritasolla yhtä aikaa monta antikolinergia (muskariinireseptorin salpaajaa) morfiini (agonisti) buprenorfiini (osittaisagonisti) Välittäjäainetasolla Serotoniinin pitoisuuden kasvu synapsiraossa serotoniinisyndrooman riski Fysiologinen yhteisvaikutus NSAID:t ja muut vuotavan ulkusriskiä lisäävät lääkeet Keskushermostoa lamaavat lääkkeet ja alkoholi Rytmihäiriöriskin lisääntyminen: - diureettien aiheuttama hypokalemia + sydämen EKG:n QTaikaa pidentävä lääke Paikallispuudutteiden interaktiot Lidokaiini, prilokaiini, artikaiini Vasta-aiheisia tai käytettävä varoen potilailla, joilla sydämen johtumishäiriö (AV-katkos, sick-sinusoireyhtymä) Käytettävä varoen potilailla, joilla rytmihäiriölääkkeitä varsinkin ryhmän I ja III sydämen johtumishäiriöt Ryhmä I rytmihäiriölääkkeet Kinidiini, disopyramidi, meksiletiini (lidokaiinin johdos, p.o.), propafenoni, flekainidi Ryhmä III rytmihäiriölääkkeet Amiodaroni, dronedaroni, ibutilidi Paikallispuudutteiden interaktiot Adrenaliini paikallispuudutteissa Epäselektiiviset β-salpaajat (esim. propranololi) : verenpaineen kohoaminen (α1-vaikutus korostuu, koska verisuonien β2-salpaus estää vasodilaation) syke hidastuu, vakava bradykardia Trisykliset masennuslääkkeet, COMT- tai MAO- estäjät : adrenaliinin systeemiset vaik. voivat vahvistua takykardia, rytmihäiriöt, verenpaineen nousu - COMT-estäjä, entakaponi (Parkinsonin tautilääke), MAO-A-estäjä, moklobemidi (masennuslääke) Muut, voivat lisätä adrenaliinin sydän/verisuonivaikutuksia - Digoksiini (sydänlääke, toksiset annokset rytmihäiriöriski) - Tyroksiini (takykardia, suuret annokset) - Sympatomimeetit (ADHD lääkkeet, amfetamiinijohdokset, kokaiini) Tulehduskipulääkkeet, NSAID:t Ulkusriskin lisääntyminen Systeemiset glukokortikoidit mahan limakalvon suojan heikentyminen Verenvuotoriskin lisääntyminen lisää vuotavan ulkuksen riskiä Vuotoriskin lisääntyminen Antikoagulantit (varfariini, uudemmat antikoagulantit) hyytymistekijöiden esto ASA, klopidogreeli verihiutaleiden aggregaation esto SSRI-masennuslääkkeet verihiutaleiden aggregaation esto Munuaistoiminnan heikentyminen ACE-estäjät (-priilit), AT-estäjät (sartaanit), diureetit Verenpainelääkkeiden tehon heikentyminen Rytmihäiriön lisääntynyt riski Lääkkeet jotka pidentävät EKG:ssä ns. QTc-aikaa K + -kanavien aukeaminen hidastuu, repolarisaatio hidastuu Useat psyykenlääkkeet - trisykliset AD:t (esim. amitriptyliini) - fentiatsiini-psykoosilääkkeet (esim. klooripromatsiini, perfenatsiini) Useat rytmihäiriölääkkeet (sotaloli, kinidiini, prokaiiniamidi, amiodaroni) Fluorokinolonit, moksifloksasiini eniten Erytromysiini (i.v.), myös muut makrolidit Sienilääke vorikonatsoli,myös muut atsolit mahdollista Titsanidiini (sentraalinen lihasrelaksantti) Synnynnäisesti pitkä QTc-aika lisää riskiä Diureettien aiheuttamat elektrolyyttihäiriöt lisäävät riskiä Serotoniinisydrooman riski Tramadoli opioidireseptorivaikutuksenlisäksi estää serotoniinin (5-HT) takaisinottoa SSRI (esim. fluoksetiini) ja trisykliset masennuslääkkeet estävät takaisinottoa Myös dekstrometorfaani (yskänlääke) voi estää takaisinottoa MAO-A-inhibiittori (moklobemidi) estää serotoniinin hajoamista Jos yhdistetään, serotoniinipitoisuus synapsiraossa kasvaa liian suureksi Serotoniinisydroomariski kasvaa - Sekavuus, levottomuus, hyperrefleksia, verenpaineen nousu, takykardia, kuume, hikoilu, vapina, lihaskouristukset 5

6 Keskushermostoa lamaavat lääkkeet Bentsodiatsepiinit Opioidit Alkoholi Antipsykootit (esim. promatsiini) Trisykliset antidepressantit (doksepiini, amitriptyliini) Vanhemmat, väsyttävät antihistamiinit Sentraalinen lihasrelaksantti, titsanidiini Väsyttävä, laskee verenpainetta CYP1A2-estäjät esim. fluvoksamiini ja siprofloksasiini lisäävät pitoisuutta 10-30x Sydämen QTc-aika pitenee yliannostuksissa SFINX Terveysportti Mistä tietoa interaktioista? Sisällöstä vastaavat Medbase Oy, Karoliininen Instituutti (Kliinisen farmakologian osasto) sekä Stockholms läns landsting (Lääkeyksikkö) Ruotsissa Huom! - ei itsestäänselviä vaikutusmekanismiin perustuvia interaktioita (esim. additiivinen sedaatio) Pharmaca Fennican valmisteyhteenvedot, asiantuntijakirjoitus ja taulukot Katsaus hammaslääkärin määräämiin lääkkeisiin / Hammaslääkärilehti Osa I Lääkehoidon indikaatiot ja käytetyimmät lääkkeet (18/2006) Osa II Ennen lääkehoitoa huomioitavat asiat ja mahdolliset haittatapahtumat (19/2006) Therapia Odontologica / Kliininen farmakologia Haitalliset lääkeyhteisvaikutukset (2008, PJ Neuvonen) Interaktioiden luokittelu (1) Interaktioiden luokittelu (2) Kliininen merkitys A Interaktiolla ei todennäköisesti ole kliinistä merkitystä. B Interaktion kliinistä merkitystä ei tunneta. C Interaktio voi aiheuttaa muutoksia vaikutuksissaja tehossa tai lisätä haittavaikutusten ilmenemistä. Tämä voidaan kuitenkin hallita yksilöllisillä annosmuutoksilla tai mittaamalla lääkeainepitoisuuttatai muuta hoidon turvallisuusparametria. D Yhteiskäytön kliiniset seuraukset voivat olla vakavia, liittyen haittavaikutuksiin tai hoidon epäonnistumiseen. Interaktion merkitystä on vaikeaa tai mahdotonta hallita yksilöllisillä annosmuutoksilla. Kombinaatiota tulisi välttää. Dokumentaation taso 0 Yhteiskäytön seuraukset on päätelty samankaltaisten lääkeaineiden aiheuttaman interaktion perusteella. 1 Interaktio on kuvattu tulkinnanvaraisessa tapausselostuksessa tai prekliinisissä kokeissa. 2 Interaktio on kuvattu hyvin dokumentoiduissa tapausselostuksissa. 3 Interaktio on kuvattu terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa tai potilailla tehdyssä pilottitutkimuksessa. 4 Interaktio on kuvattu kontrolloiduissa potilailla tehdyissä tutkimuksissa. 6