Käypä hoito -suositus

Transkriptio

1 Käypä hoito -suositus Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Lastenneurologinen Yhdistys ry:n ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä Epileptinen kohtaus (pitkittynyt) Päivitetty Käypä hoito -suositus perustuu systemaattisesti koottuun tutkimustietoon, jonka näytön aste, luotettavuus, arvioidaan alla olevan taulukon mukaan. Suositus on tarkoitettu tukemaan päätöksiä sekä kliinisissä tilanteissa että potilasryhmien hoitoa suunniteltaessa. Paikalliset versiot saattavat tarkentaa esim. sairaanhoitopiirin käytäntöä yksityiskohdissa. Suositus ja näytönastekatsaukset päivitetään kolmen vuoden välein elektronisina, päivitystiivistelmät julkaistaan Duodecim-lehdessä. Suosituksen kirjoittajien sidonnaisuudet näkyvät elektronisissa versioissa. Kommentit ja kehittämisehdotukset voidaan lähettää Internetissä palaute tai lähettämällä se osoitteeseen Käypä hoito, Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, PL 713, Helsinki. NÄYTÖN VARMUUSASTEEN ILMOITTAMINEN KÄYPÄ HOITO -SUOSITUKSISSA Koodi Näytön aste Selitys A Vahva tutkimusnäyttö Useita menetelmällisesti tasokkaita 1 tutkimuksia, joiden tulokset samansuuntaiset B Kohtalainen tutkimusnäyttö Ainakin yksi menetelmällisesti tasokas tutkimus tai useita kelvollisia 2 tutkimuksia C Niukka tutkimusnäyttö Ainakin yksi kelvollinen tieteellinen tutkimus D Ei tutkimusnäyttöä Asiantuntijoiden tulkinta (paras arvio) tiedosta, joka ei täytä tutkimukseen perustuvan näytön vaatimuksia 1 Menetelmällisesti tasokas = vahva tutkimusasetelma (kontrolloitu koeasetelma tai hyvä epidemiologinen tutkimus), tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. 2 Kelvollinen = täyttää vähimmäisvaatimukset tieteellisten menetelmien osalta; tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. Koko suositus näytönastekatsauksineen ja sähköisine taustamateriaaleineen on saatavissa osoitteessa PDF-versio sisältää suositustekstin, keskeiset taulukot ja kuvat sekä kirjallisuusviitteet typistetyssä muodossa. Vastuun ra jaus Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta ja hoidosta hoitopäätöksiä tehtäessä

2 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Epileptinen kohtaus (pitkittynyt) Keskeinen sanoma Pitkittynyt epileptinen kohtaus on hengenvaarallinen hätätilanne, joka vaatii välitöntä hoitoa. Yli viisi minuuttia kestänyttä epileptistä kohtausta on hoidettava kuten uhkaavaa status epilepticusta. Hoitovaste heikkenee kohtauksen pitkittyessä; ennusteeseen voidaan vaikuttaa mahdollisimman tehokkaalla varhaisella hoidolla. Kuolleisuus ja vammautumisen riski lisääntyvät, kun epileptinen kohtaus on kestänyt yli 30 minuuttia. Ensi ja toisen vaiheen lääkehoitoon vastaamattoman status epilepticuksen arvioinnissa ja hoidossa on hyötyä EEG-tutkimuksesta. Pitkittyneen epileptisen kohtauksen etiologia on selvitettävä. Kolmannen vaiheen tehokas hoito on riittävän syvä anestesia EEG-monitorointia hyödyntäen paikassa, jossa verenkierron seuranta ja ventilaattorihoito ovat mahdollisia toteuttaa (teho- tai valvontaosasto). Status epilepticuksen ilmaantuvuutta voidaan vähentää epilepsian tehokkaalla hoidolla. 2 Tavoitteet Antaa yhteinen suositus lasten ja aikuisten hoidosta ja tehostaa pitkittyneiden epileptisten kohtauksien hoitoa. Kuvata toimiva hoitoketju ensihoidosta teho-osastolle. Kohderyhmät Lasten ja aikuisten pitkittyneiden epileptisten kohtausten välittömään ensihoitoon ja kuljetukseen osallistuvat työntekijät ja perusterveydenhuollon henkilökunta sekä status epilepticusta erikoissairaanhoidossa hoitavat lääkärit ja muut työntekijät. Aiheen rajaus Vastasyntyneiden (alle kuukauden ikäisten) kohtausoireet on rajattu tämän suosituksen ulkopuolelle, koska niiden etiologia, tyypit, diagnostiikka ja ennuste ovat oleellisesti erilaiset kuin muissa ikäryhmissä. Määritelmät Epileptinen kohtaus on poikkeavan purkauksellisen aivosähkötoiminnan seurauksena ilmenevä ohimenevä aivotoiminnan häiriö [1]. Epilepsia on taipumus saada toistuvasti epileptisiä kohtauksia ilman erityisiä altistavia tekijöitä. Status epilepticus on tila, jossa epileptinen kohtaus kestää yli 30 minuuttia tai koh taukset toistuvat niin tiheästi, että potilas ei toivu niiden välillä. Yli viisi minuuttia kestänyttä pitkittynyttä epileptistä kohtausta pidetään uhkaavana status epilepticuksena, johon tulee suhtautua hoidon kannalta kuten status epilepticukseen. Kun kyseessä on vaikeahoitoinen epilepsia, Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

3 voidaan tarvittaessa yhdessä hoitavan lääkärin kanssa sopia yksilöllisesti myös muista kriteereistä, joiden perusteella potilaan tilannetta pidetään uhkaavana status epilepticuksena. Ilmaantuvuus Ensihoitojärjestelmän aktivointiin johtavia, pitkittyneitä tai odottamattomissa tilanteissa ilmeneviä kouristuskohtauksia ilmaantuu Suomessa noin neljä tapausta tuhatta henkilöä kohti vuodessa. Näistä osa on jo loppunut ensihoitajien saapuessa paikalle. Sairaalahoitoon johtavan status epilepticuksen vuosittainen ilmaantuvuus on noin 0,2/1 000 [2 4] C, ja se on suurimmillaan lapsuusiässä ja ikääntyneillä. Eri tutkimusten mukaan %:lla status epilepticus -potilaista on aiemmin diagnosoitu epilepsia [4]. Pitkittyneen epileptisen kohtauksen ennuste Valtaosa epileptisistä kohtauksista on lyhyitä (1 4 minuuttia) [5, 6] C ja loppuu ilman erityistoimenpiteitä. Epileptisen kohtauksen kestettyä yli viisi minuuttia riski status epilepticuksen kehittymiseen on merkittävä [3, 6] C. Status epilepticuksen kestettyä yli 30 minuuttia kuolleisuus lisääntyy [7, 8] C. Kuolleisuus status epilepticukseen näyttäisi olevan 30 päivän aikana kohtauksen loppumisen jälkeen keskimäärin 20 % [2 4] C. Kuolleisuus lienee lapsilla (0 3 %) merkittävästi pienempi kuin aikuisilla [3, 4] C ja suurin ikääntyneillä (38 %) [4]. Status epilepticuksesta toipuneilla on todettu vaihteleva määrä jälkioireita (neurologisia löydöksiä, kognitiivisia häiriöitä, aivoatrofiaa ja epilepsiaa). Usein on kuitenkin vaikeaa tai mahdotonta erottaa, mitkä jälkioireista ovat seurausta status epilepticuksesta ja mitkä liittyvät status epilepticuksen aiheuttaneeseen etiologiseen tekijään. Etiologia Etiologiasta riippumatta status epilepticuksen oireenmukainen hoito annetaan samojen periaatteiden mukaisesti. Etiologian selvittämiseen ja etiologian mukaiseen hoitoon on syytä paneutua, sillä potilaan iän lisäksi status epilepticuksen ennusteeseen vaikuttaa merkittävästi etiologia, joka on erilainen lapsilla ja aikuisilla [9, 10]. Aikuisilla yleisimmät syyt ovat epilepsian huono hoitotasapaino (pienet lääkeainepitoisuudet), aiemmat neurologiset sairaudet ja akuutit symptomaattiset syyt, kuten aivoverenkierron häiriöt ja vakavat rytmihäiriöt (kammiotakykardia ja -värinä), jotka voivat anoksian kautta laukaista pitkittyneen kouristuskohtauksen [10]. Lapsilla yleisimmät syyt ovat kuume, aiem mat neurologiset sairaudet ja keskushermostoinfektiot [9]. Status epilepticuksen tyypit Status epilepticuksen luokittelu Kansainvälisen epilepsiaseuran (ILAE) suosituksen mukaisesti on esitetty osoitteessa [www. ilae-epilepsy.org/visitors/centre/ctf/]. Tajuttomuus-kouristuskohtauksina ilmenevä status epilepticus Status epilepticuksen tavallisin tyyppi (noin 70 % kaikista tapauksista [4]) ilmenee tajuttomuus-kouristuskohtauksina. Tajuttomuuteen liittyvät motoriset oireet ovat aluksi selkeitä toonisia, kloonisia tai toonis-kloonisia kouristeluja, ja niihin liittyvät yleistyvät epileptiformiset purkaukset EEG:ssä. Kohtauksen pitkittyessä ja tajuttomuuden jatkuessa motoriset oireet voivat lievittyä ja vaihdella velttoudesta lievään raajojen tai vartalon nykinään, nystagmukseen ja katseen deviaatioon. Tästä tilasta käytetään nimitystä vähäoireinen kouristuksellinen status epilepticus. 3 Pitkittynyt epileptinen kohtaus

4 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 4 Vaikka se on oireiltaan vähäinen, EEG:ssä jatkuvat edelleen sähköiset purkaukset, ja tilaa on hoidettava yhtä aktiivisesti kuin kouristuksin ilmenevää status epilepticusta. Vähäoireiseen status epilepticukseen liittyvä kuolleisuus (65 %) on todettu suuremmaksi kuin kouristukselliseen tyyppiin liittyvä [9]. Poissaolokohtauksina (absence) ilmenevä status epilepticus Potilaalla esiintyy tunneista vuorokausiin kestävä pitkittynyt hämärätila, johon saattaa liittyä lieviä automatismeja tai myoklonisia nykinöitä. Oikeaan diagnoosiin pääseminen vaatii usein EEG-rekisteröinnin. EEG:ssä todetaan lähes jatkuva, yleistynyt 2 3 Hz:n monipiikki-hidasaaltopurkaus, joka on epäsäännöllinen verrattuna tyypillisessä poissaolokohtauksessa nähtävään 3 Hz:n piikki-hidasaaltopurkaukseen. Purkaustoiminta ei ole aivan keskeytymätöntä, vaan välillä saattaa esiintyä lyhyitä vaimeita vaiheita. Tila on hyväennusteinen oikealla lääkityksellä hoidettuna [11]. Myoklonisina kohtauksina ilmenevä status epilepticus Myoklonisina kohtauksina ilmenevä status epilepticus liittyy useimmiten yleistyneisiin epilepsiaoireyhtymiin, kuten eteneviin myoklonusepilepsioihin. Potilaalla esiintyy massiivisten molemminpuolisten myoklonioiden pitkittyneitä sarjoja ilman tajunnan heikkenemistä. EEG:ssä todetaan piikki-hidasaalto- ja moni piikki-hidasaaltopurkauksia. Etenevässä myoklonusepilepsiassa esiintyy myös hankalaa subkortikaalista myokloniaa ilman selvää EEG-korrelaatiota. On tärkeää erottaa myoklonisina kohtauksina ilmenevä status epilepticus, jossa tajunta siis säilyy normaalina, tajuttomuus-kouristuskohtauksin ilmenevästä status epilepticuksesta, sillä tilojen lääkehoidot eroavat osittain toisistaan. Myokloninen status epilepticus on erotettava myös vaikeisiin aivovaurioihin kuten anoksiseen tai hypoksiseen aivovaurioon liittyvistä ei-epileptisistä multifokaalisista myoklonioista, joista kärsivän potilaan ennuste on huono ja joiden hoito ei yleensä paranna ennustetta [12]. Paikallisalkuisina tajunnanhämärtymiskohtauksina ilmenevä status epilepticus Paikallisalkuisina tajunnanhämärtymiskohtauksina ilmenevä status epilepticus alkaa usein sarjana erillisiä kohtauksia. Tilanteen pitkittyessä potilas reagoi yhä huonommin ympäristöön kohtausten välillä, ja lisäksi hänellä esiintyy muita oireita, kuten automatismeja, toimintojen pysähtymistä tai puhehäiriöitä. Paikallisalkuisina tajunnanhämärtymiskohtauksina ilmenevä status epilepticus on siis usein syklinen tila, jossa täydellinen reagoimattomuus ja osittainen reagointi vuorottelevat. EEG:n purkaustoiminta korreloi näihin kliinisen tilan vaihteluihin. Tämän tautimuodon diagnostiikka ja erottaminen poissaolokohtauksin ilmenevästä status epilepticuksesta onnistuu usein vain EEG-rekisteröinnin avulla. Tila ei uhkaa vitaalitoimintoja niin nopeasti kuin kouristuksin ilmenevä status epilepticus, mutta hoitamattomana pitkäaikaisennuste on samanlainen [11]. Paikallisalkuisina kohtauksina ilman tajunnanhäiriötä ilmenevä status epilepticus Paikallisalkuisina kohtauksina ilman tajunnanhäiriötä ilmenevä status epilepticus on tila, jossa paikallinen epileptinen aktiivisuus aiheuttaa jatkuvia motorisia, somatosensorisia tai esimerkiksi afasiaoireita. Tilaan ei liity tajunnan heikentymistä. EEG:ssä näkyy ainoastaan paikallinen purkaustoiminta tai se voi olla normaali, jos poikkeava purkaustoiminta rajoittuu hyvin pienelle isoaivokuoren alueelle. Tila ei yleensä uhkaa välittömästi henkeä, mutta pitkäaikaisennuste riippuu etiologisesta tekijästä (aivokasvain, enkefaliitti, aivo absessi). Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

5 Taulukko 1. Status epilepticuksen hoidon tavoitteet. Vitaalitoimintojen turvaaminen Kliinisten kohtausoireiden ja aivojen poikkeavan sähköisen purkaustoiminnan mahdollisimman nopea lopettaminen Kohtausoireiden uusiutumisen esto Systeemisten komplikaatioiden toteaminen ja hoito Etiologisten tekijöiden selvittäminen ja hoito Kuolleisuuden ja toimintakykyä rajoittavien jälkioireiden minimointi. Näissä tilanteissa on tärkeää sulkea pois kuvantamistutkimuksilla välitöntä kirurgista hoitoa vaativat etiologiat. Hoidon tavoite Hoidon ensisijaisena tavoitteena on kliinisten kohtausoireiden ja aivojen poikkeavan sähköisen purkaustoiminnan mahdollisimman nopea lopettaminen (taulukko 1). Status epilepticuksen mahdollisimman nopea ja tehokas hoito on tärkeää, sillä kouristuksellisen status epilepticuksen kestettyä yli 30 minuuttia elimistön (kuten aivosolujen) vauriot alkavat olla korjaantumattomia ja kuolleisuus lisääntyy. Status epilepticuksen hoidon viivästyminen lisännee kuolleisuutta [13, 14] C. Epilepsiakohtausten ensiapu Epilepsialiitto on julkaissut asiantuntijoiden laatimat ohjeet epilepsiaa sairastavan ensiavusta, ks. Ohjeet kattavat tavanomaisen kohtauksen ensiavun ja neuvovat, milloin tulee ottaa yhteyttä ensihoitojärjestelmään. Epilepsiapotilaalle, jolla on riski pitkittyneeseen epileptiseen kohtaukseen, voidaan määrätä ensiapulääkkeeksi bukkaalista midatsolaamia tai rektaalista diatsepaamia. Näiden lääkkeiden käyttö edellyttää omaisen tai avustajan informointia ja ohjausta. Ensiapulääkettä annetaan heti, kun kohtauk sen todetaan kestävän normaalia pidempään tai uusiutuvan. Bukkaalinen midatsolaami on ilmeisesti tehokas pitkittyneiden epileptisten kohtausten ensihoidossa [15, 16] B. Bukkaalisen midatsolaamin suositeltava annos on 0,25 mg/kg (enintään 10 mg). Ensihoidossa voidaan käyttää bukkaalisesti suonensisäistä valmistemuotoa, mutta varsinkin toistuvampaan käyttöön omaisille ja hoitokoteihin on mahdollista määrätä erityisluvalla saatavaa bukkaaliseen hoitoon tarkoitettua valmistetta. Tutkimukset bukkaalisen hoidon tehosta on tehty suonensisäisellä valmisteella ja tutkimustieto bukkaalisen valmisteen tehosta ja turvallisuudesta puuttuu. Jäljempänä oleva annostaulukko 2 koskee molempia midatsolaamimuotoja. Rektaalinen diatsepaami on tehokas sarjakohtausten keskeyttämisessä ja kohtauksien uusiutumisen ehkäisyssä [17, 18] A. Rektaalisen diatsepaamin suositeltava annos alle 15 kg painaville on 5 mg (0,5 mg/kg) ja muille 10 mg. Yhteydenotto ensihoitojärjestelmään Epilepsiapotilaan kohtauksen kestäessä yli viisi minuuttia, toistuessa ilman tajunnan korjaantumista tai pitkittyessä yli hoitavan lääkärin kanssa sovitun ajan tulee soittaa hätäkeskuksen numeroon 112. Julkisella paikalla tapahtuvan tai tuntemattomasta syystä johtuvan tajuttomuus-kouristuskohtauksen yhteydessä silminnäkijän tulee soittaa heti numeroon 112. Näissä tilanteissa hätäkeskuksen tulee arvioida tilanne Hätäkeskuslaitoksen valtakunnallisen riskinarvion mukaan ja 5 Pitkittynyt epileptinen kohtaus

6 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Taulukko 2. Bukkaalisen midatsolaamin annos painon mukaan ensiapulääkkeenä pitkittyneen epileptisen kohtauksen hoidossa. Paino (Ikä) Annos <10 kg (6 12 kk) 2,5 mg = 0,25 ml kg (1 4 v) 5 mg = 0,5 ml kg (5 9 v) 7,5 mg = 0,75 ml Yli 40 kg (>10v ja aikuiset) 10 mg = 1 ml 6 lähettää paikalle tarkoituksenmukaisin ensihoitoyksikkö. Lääkäriyksikön käytöstä annetaan paikalliset ohjeet. Jos soittaja tietää, että kouristelevalla potilaalla on epilepsia ja on nähnyt aikaisemmin tämän kouristelevan, voi hälytyspäivystäjä antaa ohjeeksi potilaan vammautumisen ehkäisemisen ja jos mahdollista opastaa soittajaa antamaan potilaan kotikäyttöön tarkoitettua ensiapulääkettä (rektaalista diatsepaamia tai bukkaalista midatsolaamia), mikäli tätä ei vielä ole tehty. Päivystyksellinen poliklinikka-arvio on aina aiheellinen ensimmäisen kouristelu kohtauk sen jälkeen riippumatta potilaan voinnista kohtauksen jälkeen. Päivystävä lääkäri arvioi tällöin, suoritetaanko tarvittavat jatkotutkimukset päivystysluonteisina vai myöhemmin kiireellisinä polikliinisesti. Kouristelevan potilaan ensihoito Jos potilas kouristelee edelleen ensihoitohenkilöstön saapuessa paikalle: hoito aloitetaan peruselintoimintojen arvioimisella ja turvaamisella aloitetaan lisähapen anto maskilla hengityksen avustamiseen tulee varautua kouristuksen pitkittyessä tai kouristuksen lauettua kouristelun loputtua potilas asetetaan kylkiasentoon varmistaen samalla hengityksen riittävyys suoniyhteys avataan mahdollisimman nopeasti, ja samalla otetaan verinäyte veren glukoosipitoisuuden mittausta varten infuusionesteeksi sopii fysiologinen keittosuolaliuos tai Ringerin tyyppiset liuokset. Ensivaiheen lääkehoito sairaalassa ja muualla Status epilepticus -potilaan hoidon, tutkimusten ja lääkityksen ajoitus on esitetty hoitokaaviossa 1. Ellei suoniyhteyttä saada nopeasti avattua, voidaan hoito aloittaa rektaalisella diatsepaamilla tai bukkaalisella midatsolaamilla [15, 16] B. Rektaalisen diatsepaamin suositettava annos on: * aikuisille ja yli 15 kg:n painoisille lapsille 10 mg, * alle 15 kg:n painoisille lapsille 5 mg (0,5 mg/kg). anto voidaan toistaa kerran. Bukkaalisen midatsolaamin suositettava annos on 0,25 mg/kg, enintään 10 mg, ks. myös annostaulukko 2. Suoniyhteyden avaamisen jälkeen lääkevaihtoehdot ovat: diatsepaami * aikuisille ja yli 40 kg:n painoisille lapsille 10 mg laskimoon * alle 40 kg:n painoisille lapsille 0,3 mg/kg (enintään 10 mg) laskimoon loratsepaami * aikuisille ja yli 40 kg:n painoisille lapsille 4 mg laskimoon * alle 40 kg:n painoisille lapsille 0,1 mg/kg (enintään 4 mg) laskimoon Molempien lääkeaineiden vaikutukset alkavat 2 3 minuutissa, mutta diatsepaamin vaikutus kestää vain minuuttia, kun taas loratsepaamin vaikutus kestää tuntia. Loratsepaamin anto voidaan toistaa ker- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

7 Pitkittynyt epileptinen kohtaus (status epilepticuksen esivaihe) Ensihoito sairaalan ulkopuolella (maallikko tai ensihoitohenkilöstö) Aika Lääkehoito Muu hoito Tutkimukset 5 min Aikuiset: Midatsolaami Lapset: Midatsolaami 0,25 mg/kg bukk. 10 mg bukk. tai diatsepaami tai diatsepaami 5 mg (0,5 mg/kg) 10 mg rekt. rekt. Voidaan uusia tarvittaessa - ilmatiet - hengitys - verenkierto - verensokerin pikamittaus Uhkaava status epilepticus Ensivaiheen hoito sairaalan ulkopuolella (ensihoitohenkilöstö) tai sairaalassa Aika Lääkehoito Muu hoito Tutkimukset sairaalassa 5-30 min Aikuiset: Loratsepaami 4 mg i.v. tai diatsepaami 10 mg i.v. Lapset: Loratsepaami 0,1 mg/kg i.v. (enintään 4 mg) tai diatsepaami 0,3 mg/kg i.v. (enintään 10 mg) Voidaan uusia tarvittaessa - imu, happinaamari, tarvittaessa paljeventilaatio - SpO 2, verenpaine, EKG - korjaa hypoglykemia, tarvittaessa asidoosi - suoniyhteys; 0,9-prosenttinen NaCl/Ringer - muista: tiamiini 100 mg i.v. (aikuiset) - verensokeri, verikaasuanalyysi, natrium, kalium - kalsium, perusverenkuva, CRP, kreatiinikinaasi - myrkkynäytteet - maksan ja munuaisten toiminta - epilepsialääkkeiden pitoisuudet Status epilepticus Toisen vaiheen hoito sairaalan päivystyspoliklinikalla Aika Lääkehoito Muu hoito Tutkimukset min Fosfenytoiini i.v mg FE/kg, 150 mg FE/min tai lapsilla fenobarbitaali i.v. 15 mg/kg, mg/min - vitaalitoimintojen turvaamiinen - tarvittaessa verenpaineen tuki - pääpuoli koholle, pää keskiasentoon - varaudu intubaatioon - muista: pyridoksiini 100 mg i.v. (alle 18 kk ikäiset) - perussyyn selvittely - thoraxröntgen - tietokonetomografia - aivo-selkäydinneste - EEG Hoitoon vastaamaton status epilepticus Kolmannen vaiheen hoito sairaalan teho- tai valvontaosastolla Aika Lääkehoito Muu hoito Tutkimukset yli 60 min Riittävän syvä anestesia: tiopentaali i.v. 3 5 mg/kg boluksena, sitten 3 5 mg/kg/h tai midatsolaami i.v. 0,2 mg/kg boluksina tarvittaessa ad 2 mg/kg, sitten 0,05 2 mg/kg/h tai aikuisilla propofoli i.v. 1-2 mg/kg boluksina tarvittaessa ad 10 mg/kg, sitten 2-10 mg/kg/h ja lisäksi aloitettua i.v. fenobarbitaali- tai fosfenytoiinilääkitystä jatketaan - ilmatien turvaaminen, kontrolloitu ventilaatio - seuranta: verenkierto, EKG, ventilaatio - muista kallonsisäinen paine, tarvittaessa seuranta ja hoito - aiemman epilepsialääkityksen jatkaminen ja tehostaminen tarvittaessa - anestesian jatkaminen 12 tuntia, propofolin annon hidas lopettaminen < < < - jatkuva EEG-seuranta irritatiivisen aivosähkötoiminnan loppumisen varmistamiseksi ja anestesian syvyyden arvioimiseksi - seurantanäytteet: verikaasuanalyysi, kalium, natrium, verensokeri, laktaatti, kreatiinikinaasi tai myoglobiini, lääkeainepitoisuudet Hoitokaavio 1. Tajuttomuus-kouristuskohtauksina ilmenevän status epilepticuksen hoitokaavio. Ajat kohtauksen alusta. 7 Pitkittynyt epileptinen kohtaus

8 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 8 ran; diatsepaamin lyhyemmän vaikutusajan vuoksi sen anto voidaan joutua uusimaan useamman kerran (enimmäisannos aikuisilla mg, lapsilla 1 mg/kg) Loratsepaami ja diatsepaami ovat ilmeisesti tehokkaita ensivaiheen lääkkeinä [19] B, eikä niiden vaikutuksessa liene kliinisesti merkittävää eroa [13, 20, 21] C. Loratsepaami on erityislupavalmiste. Sairaalassa selvitetään välittömien hoitotoimien jälkeen anamneesia ja arvioidaan potilaan yleis- ja neurologinen tila. Anamneesissa tärkeitä seikkoja ovat muun muassa mahdollinen tiedossa oleva epilepsia, muut sairaudet, vammat ja huumaavien tai päihdyttävien aineiden käyttö. Kliinisessä tutkimuksessa etsitään paikallisia neurologisia löydöksiä ja viitteitä etiologisista tekijöistä, kuten infektiosta tai traumoista. Hoitovasteen arviointi ensimmäisen vaiheen lääkityksen jälkeen Jos kohtaukset eivät lopu tai ne uusiutuvat ensivaiheen lääkityksen jälkeen, aloitetaan toisen vaiheen lääkehoito. Kaikissa tapauksissa tulee arvioida kohtausten uusiutumisen riski. Jos riski on suuri, potilas tarvitsee ensivaiheen lääkitystä pidempivaikutteisen lääkehoidon. * Tässä hoidossa annetaan kyllästysannos toisen vaiheen lääkettä (fosfenytoiinia tai fenobarbitaalia) suoneen. Tavallisilla suun kautta annettavilla epilepsialääkkeillä ei tavoitepitoisuuksia saavuteta riittävän nopeasti [22]. Jos potilas on saanut saman vuorokauden aikana kolme yleistynyttä tajuttomuus-kouristuskohtausta, on tilanteeseen suhtauduttava samoin kuin uhkaavaan status epilepticukseen Epilepsialääkitys kannattaa yleensä aloittaa antamalla kyllästysannos toisen vaiheen lääkettä ellei potilaan epilepsian vaikeahoitoisuuden vuoksi ole häntä hoitavan lääkärin kanssa muuta sovittu. Toisen vaiheen lääkehoito sairaalassa Toisen vaiheen lääkehoito ei saa viivästyttää anestesian aloittamista. Toisen vaiheen lääkitys toteutetaan yleensä yhdellä lääkeaineella. Fosfenytoiini tai fenobarbitaali on yleensä ensisijainen vaihtoehto ja toissijainen valproaatti tai levetirasetaami. Aikuisilla toisen vaiheen lääke on ensisijaisesti fosfenytoiini (aihiolääke, joka muuttuu elimistössä fenytoiiniksi noin 20 minuutissa). Fosfenytoiinia suositellaan annettavaksi kyllästysannos 18 mg FE/kg (FE = fenytoiiniekvivalentti) laskimoinfuusiona nopeudella 150 mg FE/min. Lapsille ja iäkkäille voidaan turvallisuussyistä antaa pienempi, viranomaisten hyväksymä annos 15 mg FE/kg. Laskimoinfuusiota varten fosfenytoiini laimennetaan 0,9-prosenttiseen natriumkloridi-infuusionesteeseen (25 mg FE/ ml). Laimennuksesta kannattaa tehdä ohje päivystyspoliklinikkaa varten (valmisteyhteenvedosta löytyy laimennusohje kyllästysannokselle 15 mg FE/kg). Fosfenytoiinin kyllästysannoksella 18 mg FE/kg, joka annetaan laskimoinfuusiona nopeudella 150 mg FE/min, saavutettaneen riittävän pitkään (yli 24 tuntia) hoitoalueella säilyvä lääkeainepitoisuus [23] C. Annokset on alun perin määritetty käyttäen fenytoiinia, mutta fosfenytoiinilla ilmeisesti saavutetaan ekvivalentilla annoksella ja nopeudella fenytoiinin lailla hoitopitoisuus status epilepticuksessa [22, 24] B. Lapsille voidaan antaa fosfenytoiinin sijasta fenobarbitaalia toisen vaiheen lääkkeenä. Fenobarbitaalia suositellaan annettavaksi 15 mg/kg (enintään 500 mg) hitaana laskimoinfuusiona (30 mg/min, enintään 100 mg/min). Tällä annoksella saavutettaneen riittävän pitkään (yli 24 tuntia) hoitoalueella säilyvä lääkeainepitoisuus [25] C. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

9 Valproaattia [26 28] C voidaan antaa fosfenytoiinin sijasta toisen vaiheen lääkkeenä potilaille, joille fenytoiini ei sovi (esim. yliherkkyys tai fosfenytoiinin vakavien haittavaikutuksien riski). Myös potilaille, joilla on käytössä valproaattilääkitys tai jotka sairastavat etenevää myoklonusepilepsiaa tai joilla on myokloninen tai poissaolostatus, voidaan antaa suoneen valproaattia fosfenytoiinin sijasta. Valproaatin käyttöä tulee välttää epäiltäessä mitokondriosairauksia tai synnynnäisiä aineenvaihduntasairauksia monielinvaurion riskin vuoksi [29] C. Status epilepticus ei ole valproaatin virallisesti hyväksytty käyttöaihe. Laskimoon annettavan valproaatin kyllästysannos lienee mg/kg, ja se annetaan infuusionopeudella 3 mg/kg/ min (tai 200 mg/min) [30 32] C. Valproaattia voidaan antaa injektionesteenä tai laimennettuna 0,9-prosenttiseen natriumkloridi-infuusionesteeseen. Kyllästysannoksen jälkeen aikuisille voidaan antaa ylläpitohoidossa alkuun 3,5 mg/kg kuuden tunnin välein ja lapsille 7,5 mg/kg yhtä pitkin välein [33]. Jos käytössä on maksaentsyymejä indusoivia lääkkeitä, saattaa sekä valproaatin kyllästysannoksen [34] D että ylläpito annoksen tarve olla selvästi normaalia suurempi, mutta luotettava näyttö tästä puuttuu. Jos sekä fosfenytoiini että valproaatti eivät sovi potilaalle esimerkiksi maksavaurion tai vaikeiden lääkeaineinteraktioiden vuoksi, voidaan toisen vaiheen lääkkeenä käyttää levetirasetaamia, vaikka status epilepticus ei ole levetirasetaamin virallisesti hyväksytty käyttöaihe ja kokemusta status epilepticuksen hoidosta tällä lääkkeellä on vähän [35 38] D. Laskimoon annettavan levetirasetaamin kyllästysannos lienee noin 20 mg/kg (aikuiselle enintään mg), ja sen voi antaa 5 15 minuutin kuluessa [39]. Ylläpitoannosta (40 mg/kg/vrk, enintään 4 000mg/vrk) jatketaan kahdesti vuorokaudessa antaen Levetirasetaami tulee sekoittaa 100 millilitraan 0,9-prosenttista keittosuolaliuosta, laktatoitua Ringerin liuosta, tai 5-prosenttista dekstroosiliuosta. Kaikkien toisen vaiheen lääkkeiden annon aikana ja sen jälkeen on potilaan peruselintoimintoja seurattava. Toisen vaiheen lääkehoito muualla kuin sairaalassa Jos potilas kouristelee diatsepaamin tai loratsepaamin tai molempien toistetun annon jälkeen muualla kuin sairaalassa ja paikalle saadaan yksikkö, johon kuuluu anestesiakoulutuksen saanut ensihoitolääkäri, voidaan aloittaa anestesia tiopentaalilla, midatsolaamilla tai aikuispotilaalle propofolilla kuljetuksen ajaksi. Luotettava näyttö anesteettien käytöstä toisen vaiheen lääkityksenä puuttuu [40] D. Ensisijaisesti potilaalle olisi pyrittävä antamaan fosfenytoiinin kyllästysannos heti tai viimeistään sairaalaan saavuttua. Fosfenytoiinin käyttö muualla kuin sairaalassa ei usein ole mahdollista lääkkeen huonon säilyvyyden vuoksi. Sairaalaan tultua arvioidaan jatkoanestesian tarve. Propofolianestesiaa ei tule käyttää alle 16-vuotiailla lapsilla, koska siihen saattaa liittyä vakavia haittavaikutuksia (metabolinen asidoosi, rabdomyolyysi) [41 44] D. Lyhytaikainen, muualla kuin sairaalassa aloitettu propofolianestesia, jota ei jatketa sairaalassa, suositellaan lopettavaksi hitaasti. Propofoli voi lisätä kohtausaktiivisuutta anestesian aloitus- tai lopetusvaiheessa tai heti lopetusvaiheen jälkeen, mutta luotettava näyttö tästä puuttuu [45] D. Hoitovasteen arviointi toisen vaiheen lääkityksen jälkeen Aikuispotilaista ensimmäisen vaiheen lääkkeisiin reagoi 31 % ja toisen vaiheen lääkehoitoon 37 %, ja 31 % status epilepticuksis- 9 Pitkittynyt epileptinen kohtaus

10 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 10 ta kestää lääkehoidoista huolimatta yli 60 minuuttia [46]. Alkuhoitoon huonosti reagoivassa status epilepticuksessa kuolleisuus on suuri ja vain pieni osa potilasta toipuu kohtausta edeltäneelle toiminnalliselle tasolle [46, 47]. Kohtauksen loppumisen varmistuminen ilman EEG-tutkimusta edellyttää motoristen oireiden loppumisen lisäksi tajunnan palautumista ainakin osittain (potilas alkaa reagoida puhutteluun). Ellei näin käy 30 minuutin kuluessa motoristen oireiden loppumisesta, on EEG:llä varmistettava, että myös jatkuva sähköinen purkausaktiivisuus (sähköinen status epilepticus) on loppunut [12, 13]. Sairaalassa on tärkeää selvittää status epilepticuksen syy myös tilanteissa, joissa tajuttomuus-kouristuskohtauksena ilmenevä status epilepticus lakkaa toisen vaiheen lääkityksen avulla. Syyn selvittämisen jälkeen keskitytään etiologian mukaiseen hoitoon tilan uusimisen ehkäisemiseksi. EEG-tutkimus Päivystys-EEG:tä tarvitaan status epilepticuksen diagnoosin ja tyypin sekä hoidon tehon varmistamiseksi [12]. Osaa status epilepticuksista ei ole mahdollista diagnosoida pelkkien kliinisten oireiden perusteella. * Teho-osastolla tajunnan epäselvän vaihtelun takia hoidettavista potilaista jopa %:lla on todettu diagnosoimaton status epilepticus [12, 48]. Noin kymmenesosalla potilaista, joiden katsotaan sairastavan status epilepticusta, ei kyseessä olekaan tämä tila, vaan oireisto on psykogeeninen, niin sanottu pseudostatus [13]. * Tällaisen potilaan diagnosointi onnistuu vain EEG:n avulla, ja näin vältytään aiheettomalta tehohoidolta. * Pelkän kliinisen tilanteen perusteella pseudostatuksen diagnoosin tekeminen ja tehohoidon antamatta jättäminen on käytännössä mahdotonta, kun potilas kouristelee. Yli kymmenesosalla potilaista sähköinen purkausaktiivisuus aivoissa jatkuu, vaikka kliiniset kohtausoireet loppuvat [49]. EEG-seuranta mahdollistaa anestesian syvyyden arvioinnin ja helpottaa sitä [47, 50] Paikallisina tajunnanhämärtymiskohtauksina ilmenevän ja poissa olo koh tauk sina ilmenevän status epilepticuksen erottaminen toisistaan on vaikeaa ilman EEG:tä. * Erottamisella on merkitystä hoidon kannalta, sillä käytettävät lääkkeet ja kohtausten ennusteet ovat erilaiset. EEG-tutkimus voidaan suorittaa joko täydellisenä, vähintään 12-kanavaisena tai suppeana 2 8-kanavaisena seurantatutkimuksena. Status epilepticuksen diagnostiikassa olisi suositeltavaa tehdä täydellinen tutkimus. Hoitovasteen ja erityisesti anestesian syvyyden seurannassa voidaan käyttää myös suppeaa tutkimusta. EEG-tutkimuksella voidaan selvittää, onko kyseessä status epilepticus ja tehoaako hoito, sekä useimmiten tyydyttävästi vastata kysymykseen status epilepticuksen tyypistä erotusdiagnostisissa ongelmatapauksissa. Täydellistä päivystys-eeg-rekisteröintiä ei kaikissa tilanteissa ja hoitopaikoissa ole saatavissa, mutta sen puute ei saa viivästyttää hoitoa, kun kliiniset oireet viittaavat status epilepticukseen. Status epilepticuksen tyypin vaikutus toisen vaiheen lääkityksen valintaan Poissaolo (absence) kohtauksina ilmenevän status epilepticuksen ensilinjan lääkkeinä käytetään suonensisäisiä bentsodiatsepiineja tavalliseen tapaan annettuina. Poissaolo (absence) kohtaukset voivat provosoitua fenytoiinin ja fenobarbitaalin kaltaisista lääkkeistä [51 53], ja sen vuoksi toisen linjan lääkkeeksi sopii paremmin valproaatti. Kolmannen linjan lääkkeitä ei yleensä tarvita, mutta kohtaustyypin mukaista peruslääkitystä on syytä tehostaa heti Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

11 status epilepticuksen jälkeen. Myoklonisina kohtauksina ilmenevä status epilepticus hoidetaan ensisijaisesti suonensisäisellä bentsodiatsepiinilla. Myoklonisissa kohtauksissa voidaan antaa diatsepaamin ja loratsepaamin lisäksi myös klonatsepaamia suoneen aikuisille 0,5 1 mg ja lapsille 0,05 0,1 mg/kg, enintään 1 mg. Myös myokloniset kohtaukset myo klonusepilepsioissa saattavat provosoitua fenytoiinin annon jälkeen [51, 53], minkä takia fenytoiinin käyttöä ei suositella myoklonisessa status epilepticuksessa. Paikallisina tajunnanhämärtymiskohtauksina ja paikallisina kohtauksina ilman tajunnan muutosta ilmenevä status epilepticus hoidetaan kuten tajuttomuus-kouristuskohtauksina ilmenevä tautimuoto. Jatkohoito ja kolmannen vaiheen hoito sairaalassa Jos status epilepticus jatkuu, potilas tarvitsee hoitopaikan, jossa verenkierron invasiivinen seuranta ja ventilaattorihoito voidaan toteuttaa. Myös status epilepticuksen etiologian selvitys ja syynmukainen hoito ovat ensiarvoisen tärkeitä (esimerkiksi aivovamma, aivoverenkierron häiriö tai enkefaliitti). Aivojen kuvantaminen ja keskushermostoinfektioiden selvittelyt. Hoitoon reagoimattoman status epilepticuksen diagnoosi täytyy arvioida uudelleen: onko kyseessä todellakin toonis-klooninen status epilepticus vai voisiko kyseessä olla (esimerkiksi hapenpuutteen aiheuttama) myoklonus tai vaikean aivovaurion aiheuttama voimistunut lihastonus (niin sanottu deserebraatiorigiditeetti). Anestesiaa syvennetään, kunnes kouristukset loppuvat. Sen jälkeen pyritään seuraamaan anestesian syvyyttä jatkuvan EEGrekisteröinnin avulla. Riittävän syvä anestesia lienee tehokas aikuisten status epilepticuksen hoidossa, olipa lääkityksenä tiopentaali, propofoli tai midatsolaami, mutta luotettava näyttö tästä puuttuu [47, 50] D. Lapsilla vaihtoehdot ovat tiopentaali ja midatsolaami. Propofolianestesiaa ei tule käyttää alle 16-vuotiaiden status epilepticuksen hoidossa, koska siihen saattaa liittyä vakavia haittavaikutuksia (metabolinen asidoosi, alentunut sydänlihaksen supistuvuus, rabdomyolyysi) [41 44] D. Myös aikuisilla tehohoitopotilailla propofolin pitkäaikaiskäyttöön suurina annoksina saattaa liittyä vakavia kardiovaskulaarisia haittavaikutuksia (propofoli-infuusio-oireyhtymä), mutta luotettava näyttö tästä puuttuu [54 57] D. Aivovamma lienee propofoli-infuusiooireyhtymän riskitekijä, mutta luotettava näyttö puuttuu [55]. Propofolia käytettäessä on syytä seurata merkkejä verenkiertovajauksesta, laktaattiasidoosista tai rabdomyolyysista. Ensisijaisena tavoitteena anestesian syvyyden suhteen on purkauksellisen aktiivisuuden loppuminen aivosähkökäyrässä ja toissijaisena EEG:llä osoitettava purskevaimentuma. Status epilepticus saattaa laueta barbituraatilla niissäkin tilanteissa, joissa se ei laukea pysyvästi propofolilla tai midatsolaamilla [47]. Anestesiaa jatketaan status epilepticuksen laukeamisen jälkeen 12 tuntia, minkä jälkeen propofolin anto lopetetaan hitaasti, esimerkiksi 6 12 tunnin aikana EEG:tä seuraten, sillä lopetusvaiheessa epileptiset kohtaukset saattavat ilmaantua uudelleen [45] D. Tiopentaalin ja midatsolaamin käytön asteittainen lopettaminen ei ole tarpeen, koska nämä lääkkeet kumuloituvat pitkän anestesian aikana elimistöön ja niiden poistuminen elimistöstä on hidasta [58]. Jos status epilepticus uusiutuu, syvennetään anestesiaa, kunnes saavutetaan purskevaimentuma EEG:ssä, ja anestesiaa jatketaan uudelleen vähintään 12 tuntia. Jälkihoito Kun status on lauennut, on varmistettava riittävän pitkä parenteraalinen epilepsialääkitys antamalla fosfenytoiinia viimeistään 11 Pitkittynyt epileptinen kohtaus

12 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 24 tunnin kuluttua kyllästysannoksesta, ja sen jälkeen seurataan fenytoiinipitoisuuksia (pitoisuudet suositellaan pidettäväksi viitealueen ylärajoilla), kunnes voidaan antaa oraalisia epilepsialääkkeitä tehokkaina ylläpitoannoksina. Suonensisäistä valproaattia saaneilla potilailla jatketaan valproaatin antoa sen pitoisuuksia seuraten. Samoin jatketaan levetirasetaamilääkitystä ylläpitoannoksilla, mutta pitoisuusmittauksia sen osalta ei ole käytettävissä. Uusi suonensisäinen epilepsialääke lakosamidi voidaan myös tarvittaessa liittää lääkitykseen [59]. Oraaliset epilepsialääkkeet annetaan tar- vittaessa nenä-mahaletkun kautta ennen aneste sian lopettamista. Potilaan käyttämien epilepsialääkkeiden ja statuksen hoitoon käytettyjen lääkkeiden lisäksi voidaan tarvittaessa tehostaa epilepsialääkitystä antamalla nenä-mahaletkuun topiramaattia, joka on tehokas kaikissa kohtaustyypeissä ja jonka annosta voidaan suurentaa nopeasti ylläpitotasolle ilman merkittävää idiosynkraattisten reaktioiden lisääntynyttä vaaraa [60]. Status epilepticuksen jälkeen on syytä tehostaa pitkäaikaisesti epilepsiapotilaan peruslääkitystä uusien pitkittyneiden kohtaus ten estämiseksi ja epilepsian paremman hoitotasapainon takaamiseksi. Suomalaisen LÄÄKÄRISEURAN DUODEcIMIN, SUOMEN LASTENNEUROLOgINEN YHDISTYS ry:n ja SUOMEN NEUROLOgINEN YHDISTYS ry:n ASETTAMA TYÖRYHMÄ Puheenjohtaja: REETTA KÄLVIÄINEN, dosentti, osastonylilääkäri KYS:n neurologian klinikka Jäsenet: Kai ERIKSSON, dosentti, ylilääkäri TAYS:n lastenneurologian yksikkö OLLI HÄPPÖLÄ, dosentti HYKS:n neurologian klinikka TAPANI KERÄNEN, dosentti, osastonylilääkäri TAYS:n neurologian ja kuntoutustoimen yksikkö jouni KUROLA, LT, yleislääketieteen sekä anestesiologian ja tehohoidon erikoislääkäri KYS:n anestesiologian ja tehohoidon klinikka ANNA-LEENA KUUSELA, LT, apulaisylilääkäri TAYS:n lastenklinikka Tanja LAUKKALA (Käypä hoito -toimittaja), psykiatrian ylilääkäri Sotilaslääketieteen Keskus ESKO RUOKONEN, ylilääkäri KYS:n anestesiologian ja tehohoidon klinikka TAPANI SALMI, dosentti, osastonylilääkäri HYKS, Meilahden sairaala, kliinisen neurofysiologian osasto Asiantuntijat: PÄIVI HIRSSO, LT, avoterveydenhuollon ylilääkäri Oulun kaupunki MATTI KOTILA, LL, osastonylilääkäri, kardiologi Etelä-Pohjanmaan sairaanhoitopiiri 12 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

13 KirjallisuuTTA 1. Gastaut H. Dictionary of epilepsy. Part 1: definitions. Geneva: WHO, Knake S ym. Epilepsia 2001;42: Metsäranta P ym. Dev Med Child Neurol 2004;46: DeLorenzo RJ ym. Neurology 1996;46: Theodore WH ym. Neurology 1994;44: Shinnar S ym. Ann Neurol 2001;49: De Lorenzo RJ ym. Epilepsia 1999;40: Towne AR ym. Epilepsia 1994;35: Eriksson KJ ym. Dev Med Child Neurol 1997;39: DeLorenzo RJ ym. J Clin Neurophysiol 1995;12: Kaplan PW. John Libbey Eurotext, 2003: Privitera MD ym. Emerg Med Clin North Am 1994;12: Treiman DM ym. N Engl J Med 1998;339: Logroscino G ym. Neurology 2002;58: Appleton R ym. Cochrane Database Syst Rev 2008;(3):CD Talukdar B ym. Brain Dev 2008 Dec 27. [Epub ahead of print] 17. Cereghino JJ ym. Arch Neurol 2002;59: Kriel RL ym. Pediatr Neurol 1999;20: Alldredge BK ym. N Engl J Med 2001;345: Leppik IE ym. JAMA 1983;249: Appleton R ym. Dev Med Child Neurol 1995;37: Swadron SP ym. Acad Emerg Med 2004;11: Cranford RE ym. Neurology 1978;28: Boucher BA ym. Pharmacotherapy 1996;16: Kokwaro GO ym. Br J Clin Pharmacol 2003;56: Agarwal P ym. Seizure 2007:16; Misra UK ym. Neurology 2006;67: Gilad R ym. Acta Neurol Scand 2008;118: Bryant AE 3rd ym. Neurology 1996;46: Ramsay RE ym. Epilepsy Res 2003:52; Yu KT ym. Epilepsia 2003;44: Limdi NA ym. Epilepsia 2000;41: Dutta S ym. Epilepsy Res 2003;53: Hodges BM ym. Ann Pharmacother 2001;35: Trinka E ym. Therap Adv Neurol Dis 2009;2: Uges JW ym. Epilepsia 2009;50: Berning S ym. J Neurol May 2009 [Epub ahead of print] 38. Knake S ym. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79: Ramael S ym. Epilepsia 2006;47: Kuisma M ym. Epilepsia 1995;36: Parke TJ ym. BMJ 1992;305: Bray RJ. Paediatr Anaesth 1998;8: Kang TM. Ann Pharmacother 2002;36: Fodale V, La Monaca E. Drug Saf 2008;31: Walder B ym. Neurology 2002;58: Mayer SA ym. Arch Neurol 2002;59: Claassen J ym. Epilepsia 2002;43: Towne AR ym. Neurology 2000;54: DeLorenzo RJ ym. Epilepsia 1998;39: Parviainen I ym. Neurology 2002;59: Genton P ym. Neurology 2000;55: Panayiotopoulos CP. Arch Dis Child 1999;81: Perucca E ym. Epilepsia 1998;39: Cremer OL ym. Lancet 2001;357: Vasile B ym. Intensive Care Med 2003;29: Otterspoor LC ym. Curr Opin Anaesthesiol 2008;21: Lääkelaitos. Tiedotteet terveydenhuollon ammattilaisille, Tiedote 2/ Turcant A ym. Anesthesiology 1985;63: Biton V ym. Epilepsia 2008;49: Deckers CL ym. CNS Drugs 2003;17: Pitkittynyt epileptinen kohtaus