Epilepsialääkkeiden farmakologiaa

Transkriptio

1 Epilepsialääkkeiden farmakologiaa Esa Korpi Lääketieteellinen tiedekunta, biolääketieteen laitos, farmakologia Epileptisten kohtausten ja oireyhtymien jakoa (prevalenssi Suomessa noin 1%, potilasta) Paikallisalkuinen epilepsia (fokaalinen, osittainen) valta-osa aikuisten symptomaattisista epilepsioista Yleistyneet idiopaattiset epilepsiat (kouristukselliset ja ilman kouristuksia; yleensä ensioireet < 20 v) toonis-klooniset kohtaukset poissaoloepilepsia myokloninen epilepsia Muut epilepsiaoireyhtymät infantiilispasmit progressiivinen myoklonusepilepsia (EPM1-geenivirhe) Pitkittynyt epilepsiakohtaus ja status epilepticus 1

2 Epileptisten kohtausten insidenssi eri ikäisillä (Hauser, 1993) Incidence / Age-specific incidence of epilepsies Generalized Partial Age (years) - Kuolleisuus 2-3 kertainen muuhun väestöön verrattuna Epilepsian neurobiologiaa Hippokampuksen muutos? => temporaaliepilepsia (McCormick & Contreras, 2001) Talamokortikaalisen yhteyden muutos? => poissaolo-epilepsia (McNamara, 1994) 2

3 Pitkittynyt kohtaus ja status epilepticus (Käypä hoito Duodecim: Pitkittynyt epileptinen kohtaus 2005) yli 2 min kestänyt epilepsiakohtaus on pitkittynyt kohtaus (5-30 min uhkaava SE) => diatsepaamia pr tarv. toistuvia iv loratsepaami- tai diatsepaami-injektioita ambulanssissa matkalla ensiapuun; lääkäriambulanssissa tarv. propofolia iv sairaalassa min => iv fosfenytoiinia tai levetirasetaamia, ja jos kohtaus ei lopu niin anesteetteja esim. propofolia tai fenobarbitaalia 12 t (EEG valvonta) Epilepsialääkkeet, aivoja suojaavia lääkeaineita n. 70% epileptikosta saa kohtaukset hallintaan lääkkeillä ja neuvonnalla, 20-30% refraktaarisia eli kohtaukset uusivat lääkkeistä huolimatta (=> kirurgia? ketogeeninen dieetti?) => hoitotavoite ongelmia: maksametabolian induktio tai inhibitio (muut antiepileptit, oraaliset kontraseptiivit ja antikoagulantit, sukupuolisteroidit ja D-vitamiini, kalsiumsalpaajat, antibiootit) kognitiivisen tason madaltuminen => ongelmaryhmät: lapset, kehitysvammaiset, raskausiässä olevat naiset (teratogeenisyys), vanhukset mono- vs. polyterapia, komplianssi pitoisuuksien monitorointi Tunnettava ainakin karbamatsepiini, okskarbatsepiini, valproaatti, lamotrigiini, topiramaatti, levetirasetaami, (fenytoiini?) 3

4 Epilepsialääkkeiden indikaatiot (Käypä hoito Duodecim: Aikuisten epilepsiat 2008; Pitkittynyt epileptinen kohtaus 2005; Lasten epilepsiat ja kuumekouristukset 2007) Paikallisalkuinen epilepsia: ensisijaisesti okskarpatsepiini tai karbamatsepiini vaihtoehtoisesti lamotrigiini, levetirasetaami, topiramaatti, valproaatti, gabapentiini, pregabaliini, lakosamidi, tsonisamidi Yleistyneet idiopaattiset epilepsiat: ensisijaisesti valproaatti vaihtoehtoisesti lamotrigiini, topiramaatti, levetirasetaami, tsonisamidi poissaoloepilepsiaan valproaatti, etosuksimidi, levetirasetaami, lamotrigiini, topiramaatti Muut epilepsiaoireyhtymät Infantiilispasmit: ACTH tai vigabatriini Progressiivinen myoklonusepilepsia: valproaatti, topiramaatti, etc. bentsot Epilepsialääkkeiden vaikutuskohtia hermostossa (Stefan & Feuerstein, Pharmacol Ther 2007) Stiripentoli Lakosamidi K + Retigabiini Lakosamidi, Rufinamidi 4

5 Karbamatsepiini Na + kanavan salpaus indikaatiot: ensisijaislääke paikallisalkuisten kohtausten hoidossa voimakas P450-induktori, maksametabolia: t½ n t, mikä lyhenee autoinduktion vuoksi alle puoleen; aloitettava hitaasti, vakaaseen tilaan 2-4 vk aktiivinen epoksidimetaboliitti => toksisuus haitat: idiosynkraattiset ihottumat (tuhkarokkomainen ihottuma); annosvasteisesti näköhäiriöitä, vapinaa, ataksiaa; kognitiivisen tason laskua; ripuli, hyponatremia leukopenia, aplastinen anemia, maksavaurioita! => PVK, ALAT 6 kk teratogeeninen Okskarbatsepiini Na + kanavan salpaus indikaatio: ensisijaislääke paikallisalkuisten kohtausten hoidossa ei epoksidimetaboliittia, mutta aktiivinen 10-OH-metaboliitti ei indusoi voimakkaasti, mutta ehkäisypillerien teho saattaa alentua! t½ 5-8 t, vakaaseen tilaan 1-2 vk haitat samantapaisia kuin karbamatsepiinilla, mutta vähäisempiä hyponatremian riski vanhuksilla ristiallergiaa karbamatsepiinin kanssa allergisissa ihottumissa noin 1/3 potilaista 5

6 Valproaatti 2-propyylipentanoaatti = dipropyyliasetaatti estää Na-kanavia ja T-tyypin Ca-kanavia, potensoi GABA mekanismeja, mahd. vähentää glutamaatin vapautumista, solukalvovaikutukset? histoni-deasetylaation estäjä: kromatiinin rakenne ja geeniilmentymisen säätely => solujen erilaistuminen ja teratogeneesi? uusi syöpälääke? indikaatiot: laajatehoinen epilepsialääke. Ensisijainen lääke yleistyneissä kohtauksissa, voidaan käyttää myös poissaolokohtauksissa, vaihtoehtoinen lääke paikallisalkuisissa epilepsioissa Valproaatti (2) absorptio hyvä, proteiiniin sitoutuminen 90%, metabolia maksassa -oksidaatio ja glukuronidiaatio, estää maksan entsyymeitä (ei indusoi vaan inhiboi!), t½ 8-20 t, voi aloittaa nopeasti, vakaaseen tilaan alle 1 vk Haitat (vähemmän kuin karbamatsepiinillä): vapina, sedaatio, tasapainohäiriöitä, tukanlähtöä, painonnousua metaboliset ja hormonaaliset vaikutukset: hyperglysinemia, glysinuria, hyperammonemia rasvahappojen -oksidaation hidastuminen maksassa hormonaaliset häiriöt naisilla => polykystiset munasarjat harv. maksavaurio (oksentelu + painonlasku alkuoireena, ALAT), trombosytopenia, pankreatiitti jopa letaaleja teratogeeninen 6

7 Lamotrigiini Na-kanavien esto, Ca-kanavat? glutamaatin vapautumisen esto? Indikaatiot: laajatehoinen epilepsialääke, vaihtoehto sekä paikallisalkuisissa epilepsioissa että kaikissa yleistyneissä epilepsioissa (kuten valproaatti) nopea lähes täydellinen imeytyminen, proteiiniin sitoutuminen 50%, lineaarinen kinetiikka, metabolia maksassa glukuronidaation kautta, indusoi omaa metaboliaansa, aloitettava hitaasti, t½ n. 30 t induktorit nopeuttavat eliminaatiota, valproaatti pidentää x 2 (kilpailu glukuronidaatiossa) haitat: ihottuma (joskus vakavia allergistyyppisiä), huimaus, diplopia, väsymys, päänsärky, ataksia, ärtyneisyys, unettomuus, kohtausfrekvenssin nousu vähemmän kognitiivisia haittoja tai sedaatiota (?) teratogeeninen Topiramaatti Estää Na + kanavia, lisää GABA A reseptoreiden toimintaa ja estää AMPA-tyypin glutamaattireseptoreita, estää hiilihappoanhydraasia indikaatio: paikallisalkuisissa ja/tai yleistyneissä toonis-kloonisissa kohtauksissa, laajatehoinen vaihtoehtolääke. Voidaan käyttää monoterapiana. Lineaarinen kinetiikka, estää vain vähän muiden epilepsialääkkeiden eliminaatiota. Erittyminen munuaisten kautta. Voi vähentää vähäestrogeenisten ehkäisypillerien tehoa lisäämällä metaboliaa Sivuvaikutuksia runsaasti vars. CNS (aloitettava hitaasti): väsymystä, pahoinvointia, diplopiaa, nystagmusta, näkö- ja puhehäiriöitä, huimausta, ärtyneisyyttä, psyykkisiä muutoksia Ruokahalun väheneminen ja painon lasku, munuaiskivet, akuutti glaukooma 7

8 Levetirasetaami (S)- -etyyli-2-okso-pyrrolidiini asetamidi Sitoutuu SV2A proteiiniin, joka on synaptisissa vesikkeleissä; estää hieman Ca 2+ kanavia, ja saattaa lisätä GABA A reseptoreiden vastetta? indikaatio: vaihtoehtolääkkeenä paikallisalkuisissa epilepsioissa ja lisälääkkeenä yleistyneissä epilepsioissa Metabolia vähäistä maksassa (ei CYP), vähäinen sitoutuminen proteiineihin, t½ n. 7 t; ei tiedossa interaktioita; munuaisten vajaatoiminnassa annosta pienennettävä Hidas aloitus titraten ylös parin viikon välein. Alkuvaiheessa uneliaisuutta, huimaus, väsymystä ja päänsärkyä. Raportoitu rauhattomuutta ja tuskaisuutta yli 10%:lla. Tiedot teratogeenisyydestä vielä puutteellisia Tsonisamidi Vaikutusmekanismi epäselvä, lisää GABA mekanismeja, estää Na+ -kanavia, estää T-tyypin Ca 2+ kanavia, ja estää heikkotehoisesti hiilihappoanhydraasia indikaatio: lisälääkkeenä paikallisalkuisiin kohtauksiin aikuisilla täydellinen imeytyminen, pitkä t½ (n. 60 h), ei maksan entsyymien induktiota tai estoa, metabolia CYP3A4 kautta, erittyy osittain munuaisten kautta ei raskauden aikana, teretogeenisyys? haitat: ihottumat, munuaiskivet, ruokahaluttomuus, painon lasku, valoherkkyys, ataksia, huimaus, uneliaisuus 8

9 Etosuksimidi talamuksen T-tyypin Ca 2+ kanavien salpaus => tehokas poissaoloepilepsiassa Metabolia maksassa (t½ t), vähän interaktioita, valproaatti hidastaa ja karbamatsepiini nopeuttaa eliminaatiota Hoidon alussa paljon sivuvaikutuksina, kehittyy toleranssia, aloitettava hitaasti. Väsymystä, euforiaa, psyykkisiä muutoksia, nikottelua Verenkuvamuutoksia, lievän entsyymi-induktion vuoksi D- vitamiinin puutosta Gabapentiini sitoutuu korkean jännitteen aktivoimien Ca 2+ kanavien 2 alayksikköön, aukaisee K + kanavia GABA B reseptorin aktivaation kautta, ei GABA A potentiaatiota indikaatiot: Lisälääkkeenä heikko teho (10% hyötyy?) mutta vähän sivuvaikutuksia (painonnousu, väsymys), olisiko hyvä ja siedetty monoterapiana alkavassa ei-rajuoireisessa paikallisalkuisessa epilepsiassa? Kipulääkkeenä. Neutraalien L-aminohappojen transportteri kuljettaa solukalvojen läpi, t½ 5-7 t Ei metaboloidu, ei indusoi eikä inhiboi maksan aineenvaihduntaa => ei farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia, voi aloittaa nopeasti 9

10 (Keränen ja Holopainen, Duodecim 2009) Fenytoiini (1) Na + kanavan salpaus ei lihakseen, koska kiteytyy Fosfenytoiini i.v. status epilepticuksessa voidaan aloittaa nopeasti indikaatiot: yleistyneet kohtaukset, paikallisalkuiset kohtaukset, laskimoon annettuna status epileptikuksen hoidossa ei tehoa yleistyviin poissaolo-kohtauksiin 10

11 Fenytoiini (2) interaktiot: 1) fenytoiini indusoi maksan aineenvaihduntaa, 2) annoksesta riippuva saturoituva kinetiikka, 3) kapea terapeuttinen alue => pitoisuuksien seuranta haitat: annoksesta riippuvat: nystagmus, näköhäiriöt, ataksia, jopa pysyvä (pikku)aivovaurio ienhyperplasia, hirsutismi, ihottuma, anemiaa; harvoin eksfoliatiivista dermatiittia, maksavauriota kognitiivisten toimintojen heikentyminen mahdollista teratogeeninen hankalat sivuvaikutukset => karbamatsepiini syrjäyttänyt Fenytoiinin kinetiikka ja haitat 11