tieteessä Ulla Anttalainen LT, keuhkosairauksien ja allergologian erikoislääkäri, vt. kliininen opettaja TYKS, medisiininen toimialue, keuhkosairaudet ja kliininen allergologia ja Turun yliopisto, keuhkosairausoppi ja kliininen allergologia ulla.anttalainen@tyks.fi Nea Kalleinen LT, kardiologian erikoislääkäri TYKS, Sydänkeskus-toimialue ja Satakunnan keskussairaala, sydänyksikkö Uniapnea ja sydän- ja verisuonisairaudet Uniapnea ja sydän- ja verisuonisairaudet ovat suomalaisten kansansairauksia, joilla on yhteisiä riskitekijöitä, kuten ylipaino, mutta jotka hoitamattomina pahentavat toinen toisiaan. Ylipainehengityslaitehoidolla (CPAP) saadaan uniapnea hoidettua ja useimpien sydän- ja verisuonisairauksien riskiä pienennettyä ja niiden hoitovastetta parannettua lääkehoitoon yhdistettynä. Hoitamattomilla uniapneapotilailla sydänkuolleisuuden riski on moninkertainen uniapneaa sairastamattomiin verrattuna. CPAP-hoito todennäköisesti pienentää tätä riskiä. Kliinisesti on tärkeää arvioida uniapnean mahdollisuus sydän- ja verisuonisairaalta potilaalta ja toisinpäin sekä aloittaa tarvittaessa hoito. Tämä on jo huomioitu osassa kansainvälisistä sydän- ja verisuonisairauksien hoitosuosituksista. Yhdistävät patofysiologiset mekanismit Uniapneaa ja sydän- ja verisuonisairauksia yhdistävät mekanismit on kerätty kuvioon 1. Näitä mekanismeja on tutkittu solu- ja eläinmalleilla, mutta myös kliinisissä tutkimuksissa. Näiden yhteyksien ymmärtäminen on tärkeää, jotta osaamme hoitaa potilaat parhaalla mahdollisella tavalla. Tutkimustulokset eivät ole olleet täysin yhteneväisiä, mitä selittää uniapnean monikirjallisuutta 1 Polo-Kantola P ym. The effect of short-term estrogen replacement therapy on breathing during sleep: a randomized, placebo-controlled, double-blind cross-over trial in postmenopausal women. Obstet Gynecol 2003;102:68 75. 2 Anttalainen U ym. CPAP adherence and partial upper airway obstruction during sleep. Sleep Breath 2007;11:171 6. 3 Young T ym. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Eng J Med 1993;328:1230 5. 4 Young T ym. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1217 39. 5 Canessa N ym. Obstructive sleep apnea: brain structural changes and neurocognitive function before and after treatment. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:1319 426. 6 McNicholas WT, Bonsignore MR. Sleep apnoea as an independent risk factor for cardiovascular disease: Current evidence, basic mechanism and research priorities. Eur Respir J 2007;29:156 78. 7 Sjösten N ym. Obstructive sleep apnoea as a predictor of work disability. Respir Med 2009;103:1047 55. 8 Tuomilehto H ym. Sleep duration is associated with an increased risk for the prevalence of type 2 diabetes in middle-aged women - The FIN-D2D survey. Sleep Med 2008;9:221 7. 9 Kronholm E ym. Self-reported sleep duration, all-cause mortality, cardiovascular mortality and morbidity in Finland. Sleep Med 2011;12:215 21. Vertaisarvioitu VV Uniapnea ja sydän- ja verisuonisairaudet ovat kansansairauksia, jotka yleisyytensä vuoksi voivat olla samalla potilaalla. Tutkimustiedon perusteella näillä sairauksilla on yhteisten riskitekijöiden lisäksi yhteisiä patofysiologisia mekanismeja. Sairauksien keskinäiset yhteydet ovat todennäköisesti molemmansuuntaiset eli uniapnea voi lisätä sydän- ja verisuonisairauksia, mutta myös toisinpäin. Erityisesti uniapnea on edelleen alidiagnosoitu ja alihoidettu tauti, vaikka tietoisuus siitä on lisääntynyt viime vuosikymmenten aikana. Uniapnealla tarkoitetaan toistuvia, yli 10 sekunnin mittaisia täydellisiä (apnea) tai osittaisia (hypopnea) hengityskatkoksia nukkuessa. Osittaisella ylähengitysteiden ahtaumalla tarkoitetaan pitkäkestoista hengitysvirtauksen rajoittumista ilman katkoksia. Tämä aiheuttaa kuorsausta ja hiilidioksiditason nousua unen aikana. Osittaisen ylähengitysteiden ahtauman esiintyvyydestä ei ole tarkkoja lukuja, mutta sen oletetaan olevan yhtä yleinen ja aiheuttavan yhtä lailla oireita kuin uniapnea (1,2). Oireista uniapneaa sairastaa 4 % miehistä ja 2 % naisista ja se on yleisin keski-ikäisillä (3). Uniapnean tärkein riskitekijä on ylipaino. Lihavuuden lisääntyessä uniapnean esiintyvyys on todennäköisesti suurempi kuin edellä olevat luvut kertovat ja voi nousta aikuisväestössä jopa 20 %:iin (4). Uniapnea on pitkäaikaissairaus, joka kehittyy hitaasti ja sillä on taipumus vaikeutua vuosien aikana ilman hoitoa. Kliinisesti vaikea-asteinen uniapnea on suurempi riski liitännäissairauksille kuin lieväasteinen tauti. Hoitamaton uniapnea aiheuttaa päiväväsymystä, huonontaa kognitiivisia toimintoja, lisää onnettomuusriskiä ja terveyspalvelujen tarvetta sekä itsenäisesti että lisääntyvän sydän- ja verisuonisairastavuuden kautta (5,6,7). Uniapnealla ja sydänja verisuonisairauksilla on yhteisiä riskitekijöitä, kuten ikä, miessukupuoli ja ylipaino. Uniapnea aiheuttaa unen rikkonaisuuden ja syvän unen vähentymisen vuoksi vääjäämättä potilaalle univajetta. Univaje on riskitekijä painonnousulle, aikuisiän diabetekselle (8), sydän- ja verisuonisairauksille sekä kuolleisuudelle (9), johtuen univajeen aiheuttamista haitallisista aineenvaihdunnallisista muutoksista (10). Tämän lisäksi uniapnean aiheuttamat patofysiologiset muutokset, kuten sympaattisen hermoston yliaktiivisuus, systeeminen matala-asteinen tulehdus ja oksidatiivinen stressi, ovat myös sydänja verisuonisairauksien syntyä edeltäviä tapahtumia (6). Tämän katsauksen tarkoituksena on tarkastella tutkimustiedon pohjalta sydän- ja veri suonisairauksien, aikuisiän diabeteksen ja uniapnean yhteyksiä sekä ylipainehengityslaitehoidon (CPAP) vaikutusta niihin. 3267
10 Aho V ym. Partial sleep restriction activates immune responserelated gene expression pathways: experimental and epidemiological studies in humans. PLoS One 2013;23:8:e77184. 11 Wang X ym. Obstructive sleep apnea and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality: A meta-analysis of prospective cohort studies. Int J Cardiol 2013;169:207 14. 12 Narkiewicz K, Somers VK. Sympathetic nerve activity in obstructive sleep apnoea. Acta Physiol Scand 2003;177:385 90. 13 Ryan S ym. Predictors of decreased spontaneous baroreflex sensitivity in obstructive sleep apnea syndrome. Chest 2007;131:1100 7. 14 Narkiewicz K ym. Selective potentation of peripheral chemoreflex sensitivity in obstructive sleep apnea. Circulation 1999;99:1183 9. 15 Shantha GP, Pancholy SB. Effect of renal sympathetic denervation on apnea-hypopnea index in patients with obstructive sleep apnea: a systematic review and meta- analysis. Sleep Breath 2014 (painossa). 16 Baguet JP ym. The severity of oxygen desaturation is predictive of carotic wall thickening and plaque occurrence. Chest 2005;128:3407 12. 17 Yokoe T ym. Elevated levels of C-reactive protein and interleukin-6 in patients with obstructive sleep apnea syndrome are decreased by nasal continuous positive airway pressure. Circulation 2003;107:1129 34. 18 Lavie L. Obstructive sleep apnoea syndrome an oxidative stress disorder. Sleep Med Rev 2003;7:35 51. 19 Dematteis M ym. Intermittent hypoxia induces early functional cardiovascular remodeling in mice. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:227 35. 20 Lavie L ym. Evidence for lipid peroxidation in obstructive sleep apnea. Sleep 2004;27:123 8. 21 Lonn E ym. Effects of long-term vitamin E supplementation on cardiovascular events and cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2005;293:1338 47 22 Shoelson SE ym. Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest 2006;116:1793 801. 23 Oltmanns KM ym. Hypoxia causes glucose intolerance in humans. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:1231 7. 24 Cappuccio FP ym. Quantity and quality of sleep and incidence of type 2 diabetes: a systemic review and meta-analysis. Diabetes Care 2010;33:414 20. 25 Tasali E ym. Slow-wave sleep and the risk of type 2 diabetes in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:1044 9. 26 West SD ym. Effect of CPAP on insulin resistance and HbA1c in men with obstructive sleep apnea and type 2 diabetes. Thorax 2007;62:969 74. Kuvio 1. Uniapnean ja sydän- ja verisuonisairauksien yhdistävät mekanismit. UNIAPNEA JAKSOTTAINEN HYPOKSEMIA Unen pirstoutuminen Rintakehän sisäiset paineenvaihtelut Hiilidioksiditason nousu Oksidatiivinen stressi Sympaattinen yliaktiivisuus Endoteelitoiminnan muutokset SYDÄN- JA VERISUONISAIRAUDET, TYYPIN 2 DIABETES Systeeminen matala-asteinen tulehdus Aineenvaihdunallisen toiminnan muutos Lihavuus muotoisuus sairautena, kliinisissä aineistoissa vakioitavien asioiden määrä ja vakioinnin vaikeus tai sairauksien yhteiset riskitekijät. CPAPhoito korjaa uniapnean ja sen on todettu helpottavan liitännäissairauksien hoitoa, mutta edelleen tarvitaan isoilla aineistoilla tehtyjä, eteenpäin katsovia ja pitkäaikaisia tutkimuksia vaikutusten varmentamiseksi. Tuoreessa metaanalyysissa, jossa tutkittiin uniapnean ja sydänja verisuonitautien yhteyttä sekä kokonaiskuolleisuutta, oli mukana 12 eteenpäin katsovaa kohorttitutkimusta (25 760 osallistujaa) vuosilta 2000 2012 (11). Siinä todettiin keskivaikean ja vaikean uniapnean lisäävän yhteyttä sydän- ja verisuonisairauksien esiintymiseen, aivohalvaukseen ja kokonaiskuolleisuuteen, mutta lievällä uniapnealla tätä yhteyttä ei ollut. Uniapneassa tapahtuvat hengityskatkokset saavat aikaan unen pirstoutumista, rintakehän sisäisten paineiden vaihtelua ja hiilidioksiditason nousua, mutta sydän- ja verisuonisairauksia ajatellen merkittävimpinä tapahtumina pidetään toistuvia hypoksemiajaksoja, joita seuraa uudelleenhapettuminen (6). Uniapnean tapahtumat aiheuttavat sympaattisen hermoston yliaktiivisuutta, systeemistä matala-asteista tulehdusta ja oksidatiivista stressiä johtaen endoteelitoiminnan sekä aineenvaihdunnan muutoksiin. Nämä puolestaan ovat sydän- ja verisuonisairauksia edeltäviä muutoksia (kuvio 1). Sympaattisen hermoston yliaktiivisuus Uniapneapotilailla on korkeat katekolamiinipitoisuudet niin veressä kuin virtsassa lisääntyneen sympaattisen aktivaation merkkinä (12). Taustalla voi olla uniapneapotilaiden vähentynyt barorefleksin sensitiivisyys (13) tai perifeerisen kemorefleksin herkistynyt vaste hypoksemialle (14). Sympaattinen yliaktiivisuus nostaa pulssitasoa, verenpainetta ja vähentää sydämen sykevaihtelua lisäten esimerkiksi verenpainetaudin riskiä (12). Munuaisten sympaattiseen hermosäätelyyn kohdistuva renaalinen denervaatio näyttää lieventävän myös uniapneaa (15). CPAP-hoito normalisoi sympaattista aktiivisuutta uniapneapotilaalla (13). Systeeminen matala-asteinen tulehdus Systeemisellä matala-asteisella tulehduksella on merkittävä rooli ateroskleroosin syntymisessä, aina plakin muodostumisesta sen repeämään ja tromboosin syntymiseen (16). Systeemisen matala-asteisen tulehduksen markkereina ovat mm. CRP, TNF-alfa ja IL-6, joiden pitoisuudet 3268
tieteessä 27 Schahin SP ym. Long-term improvement of insulin sensitivity during CPAP therapy in the obstructive sleep apnea syndrome. Med Sci Monit 2008;14:CR117 21. 28 Foster GD ym. Obstructive sleep apnea among obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32:1017 9. 29 Ip M ym. Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin resistance. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:670 6. 30 Punjabi NM ym. Sleep-disordered breathing, glucose intolerance, and insulin resistance the sleep heart health study. Am J Epidemiol 2004;160:521 30. 31 Marshall NS ym. Is sleep apnea an independent risk factor for prevalent and incident diabetes in the Busselton Health Study? J Clin Sleep Med 2009;5:15 20. 32 Steiropoulos P ym. Continuous positive airway pressure treatment in patients with sleep apnoea: does it really improve glucose metabolism? Curr Diabetes Rev 2010;6:156 66. 33 Shaw JE ym. Sleep-disordered breathing and type 2 diabetes: a report from the International Diabetes Federation Task Force On Epidemiology and Prevention. Diabetes Res Clin Pract 2008;81:2 12. 34 Marin JM ym. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoeahypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet 2005;365:1046 53. 35 Young T ym. Sleep disordered breathing and mortality: eighteen-year follow-up of the Wisconsin sleep cohort. Sleep 2008;31:1071 8. 36 Marshall NS ym. Sleep apnea as an independent risk factor for all-cause mortality: The Busselton Health Study. Sleep 2008;31:1079 85. 37 Punjabi NM ym. Sleep-disordered breathing and mortality: a prospective cohort study. PLoS Med 2009;6:e1000132. 38 Gami AS ym. Obstructive sleep apnea and the risk of sudden cardiac death. J Am Coll Cardiol 2013;62:610 6. 39 Cohen MC ym. Meta-analysis of the morning excess of acute myocardial infarctation and sudden cardiac death. Am J Cardiol 1997;79:1512 6. 40 Gami AS ym. Day-night pattern of sudden death in obstructive sleep apnea. N Engl J Med 2005;352:1206 14. 41 Muraja-Murro A ym. Adjustment of apnea-hypopnea index with severity of obstruction events enhances detection of sleep apnea patients with the risk of severe health consequences. Sleep Breath 2014;18:641 7. 42 Doherty LS ym. Long-term effects of nasal continuous positive airway pressure therapy on cardiovascular outcomes in sleep apnea syndrome. Chest 2005;127:2076 84. ovat koholla uniapneapotilailla hypoksemian ja univajeen vuoksi (17). CPAP-hoito alentaa näiden markkerien pitoisuuksia (17). Oksidatiivinen stressi Sekä ihmis- että eläintutkimuksissa on todettu toistuvien hypoksemia- ja uudelleen happeutumisjaksojen aiheuttavan lisääntynyttä vapaiden happiradikaalien erittymistä. Tästä seuraa oksidatiivinen stressitilanne, joka yhdistää uniapnean ja sydän- ja verisuonisairaudet (18,19). CPAP-hoito normalisoi vapaiden happiradikaalien syntymistä uniapneapotilailla (20). Toisaalta antioksidanttihoidolla ei ole saatu suotuisia vaikutuksia sydän- ja verisuonisairauksiin, joten oksidatiivinen stressi voi olla ennemminkin seuraus kuin syy matala-asteisessa tulehduksessa ja ateroskleroosissa (21). Aineenvaihdunnallisen toiminnan muutos Kuten uniapneapotilailla, myös tyypin 2 diabetesta sairastavilla on todettu koholla olevia tulehduksen merkkiaineita (CRP, IL-6, fibrinogeeni sekä tyyppi 1 plasminogeeni aktivaattorin inhibiittori). Rasvasolut voivat vapauttaa näitä inflammatorisia aineita, jotka aiheuttavat systeemistä matala-asteista tulehdusta (22). Inflammatoriset aineet aktivoivat nukleaarista tekijää kappab:tä (NFkB), jonka tiedetään liittyvän insuliiniresistenssin kehittymiseen (22). Hypoksemia nostaa terveiden koehenkilöiden insuliiniresistenssiä, plasman adrenaliinitasoa ja pulssitasoa (23). Eteenpäin katsovien tutkimusten meta-analyysissa (10 tutkimusta ja 107 756 osallistujaa) univajeesta ja unen pirstoutumisesta ja yhteyksistä tyypin 2 diabetekseen todettiin, että vähäinen unen määrä ja huono unen laatu liittyvät merkitsevästi tyypin 2 diabeteksen syntymiseen (24). Yhteys voi tulla vähentyneen syvän unen määrän, lisääntyneen sympaattisen hermoston kiihotustilan (sympatikotonian) ja ruokahalua säätävien hormonien muutosten kautta (25). CPAP-hoidon vaikutuksesta aineenvaihdunnallisiin muutoksiin ei ole yhteneväistä tutkimustulosta ja lisätuloksia kaivataan (26,27). Tyypin 2 diabetes Uniapneapotilaista 30 %:lla on todettu tyypin 2 diabetes, ja jopa 86 % lihavista tyypin 2 diabetesta sairastavista potilaista sairastaa myös uniapneaa (28). Lihavuus on yhteinen riskitekijä uniapnealle ja diabetekselle. Kuitenkin sekä lihavilla että normaalipainoisilla uniapneaa sairastavilla on todettu lisääntynyt insuliiniresistenssi verrattuna uniapneaa sairastamattomiin (29). Väestötutkimuksessa sokerirasituskoetulokset olivat merkitsevästi korkeammat uniapneapotilailla kuin uniapneaa sairastamattomilla ja lisäksi uniapnean aiheuttama hypoksemia liittyi huonontuneeseen insuliiniresistenssiin ja sokerinsietoon (30). Nelivuotisessa seurantatutkimuksessa keskivaikea ja vaikea uniapnea todettiin itsenäiseksi tyypin 2 diabetekseen sairastumisen riskitekijäksi (31). Toistaiseksi ei kuitenkaan ole pystytty todistamaan syy-seuraussuhdetta uniapnean ja diabeteksen välillä. Vaikka CPAP-hoidon vaikutuksista diabeteksen hoitoon on saatu positiivisia tuloksia, ne eivät ole yhteneväisiä todennäköisesti johtuen tutkimusasetelmien erilaisuudesta, tutkittavien liian pienestä määrästä, CPAP-hoidon liian lyhyestä kestosta tai huonosta hoitomyöntyvyydestä (32,26,27). Vaikka selvää ajallista yhteyttä uniapneaan liittyvästä tyypin 2 diabeteksen riskistä ei ole näytetty toteen, tiedossa on runsaasti tuloksia huonontuneen unen vaikutuksesta diabetekseen altistaville tapahtumille. Tämän vuoksi kansainvälisessä suosituksessa kehotetaan huomioimaan uniapnean mahdollisuus diabetespotilaalla ja päinvastoin ja lisäksi suunnittelemaan paikalliset hoitopolut molemmille sairauksille (33). Kuolleisuus sydän- ja verisuonisairauksiin Sekä kliinisissä että epidemiologisissa tutkimuksissa on todettu, että uniapnea lisää kuolleisuutta sydän- ja verisuonisairauksiin (34,35,36,37). Uniapnean hengityskatkokset voivat aiheuttaa myös pitkäkestoista hypoksemiaa jaksoittaisen lisäksi. Kemorefleksitoiminta aktivoituu aikaansaaden katekolamiinien erittymisen ja sympaattisen hermoston aktivoitumisen, mistä seuraa takykardiaa ja verenpaineennousua ja sydänlihaksen hapentarpeen lisääntyminen juuri silloin, kun hapensaanti on matalimmillaan uniapnean vuoksi (38) ja elimistö unitilassa mahdollisesti haavoittuvimmillaan. Seurauksena voi olla sydänlihaksen iskemia ja rytmi häiriö. Tämän lisäksi uniapneapotilaalla on korkea fibrinogeenipitoisuus ja fibrinolyyttinen aktiivisuus on alentunut yön aikana, mikä 3269
43 Buchner NJ ym. Continuous positive airway pressure treatment of mild to moderate obstructive sleep apnea reduces cardiovascular risk. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:1274 80. 44 Logan AG ym. High prevalence of unrecognized sleep apnoea in drug-resistant hypertension. J Hypertens 2001;19:1619 26. 45 Peppard PE ym. Prospective study of association between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl JMed 2000;342:1378 84. 46 Grote L ym. Sleep-related sleeping disorder is an independent risk factor for systemic hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1875 82. 47 Haas DC ym. Age-dependent associations between sleepdisordered breathing and hypertension: importance of discriminating between systolic/ diastolic hypertension and isolated systolic hypertension in the Sleep Heart Health Study. Circulation 2005;111:614 21. 48 Bixler EO ym. Association of hypertension and sleep-disordered breathing. Arch Intern Med 2000;160:2289 95. 49 Bazzano LA ym. Effect of nocturnal nasal continuous airway pressure on blood pressure in obstructive sleep apnea. Hypertension 2007;50:417 23. 50 Parati G ym. European Respiratory Society; EU COST ACTION B26 members. Position paper on the management of patients with obstructive sleep apnea and hypertension: joint recommendations by the European Society of Hypertension, by the European Respiratory Society and by the members of European COST (Cooperation in Scientific and Technological research) ACTION B26 on obstructive sleep apnea. J Hypertens 2012;30:633 46. 51 Lèvy P, McNicholas W. Sleep apnoea and hypertension: time for recommendations. Eur Respir J 2013;41:954 60. 52 Carpio C ym. Epidemiological and pathogenic relationship between sleep apnea and ischemic heart disease. Pulm Med 2013;405827 doi: 10.1155/2013/405827. 53 Koskenvuo M ym. Snoring as a risk factor for ischaemic heart disease and stroke in men. Br Med J 1987;294:16 19. 54 Sorajja D ym. Independent association between obstructive sleep apnea and subclinical coronary artery disease. Chest 2008;133:927 33. 55 Shahar E ym. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:19 25. 56 Steiner S ym. Impact of obstructive sleep apnea on the occurrence of restenosis after elective percutaneous coronary intervention in ischemic heart disease. Respir Res 2008;9:50. altistaa lisääntyneelle hyytymistaipumukselle (38). Sympatikotonia estää yöaikaisen pulssitason ja verenpaineen normaalin laskun lisäten sydämen työmäärää. Osalla sympatikotonia jää pysyväksi ja jatkuu myös päiväsaikaan. Tämä lisää äkillisen sydänkuoleman riskiä. Kuolleisuutta on arvioitu seurantatutkimuksissa (5 18 vuoden seuranta) ja todettu, että keskivaikeaa tai vaikea-asteista uniapneaa sairastava, keski-ikäinen (alle 70 vuotta) mies on suurimmassa kuolleisuusriskissä (34,35,37). Kokonaiskuolleisuusriski on ollut 1,5 3,8 kertainen ja sydänkuoleman riski on noussut 2,9 5,2-kertaiseksi, kun on verrattu uniapneaa sairastamattomiin potilaisiin ja sekoittavat tekijät on huomioitu. Valtaväestön riski äkilliseen sydänkuolemaan on suurin klo 06 12 (39), mutta uniapneapotilailla on todettu valtaväestöön nähden 2,5-kertainen riski kuolla sydäntapahtumaan klo 00 06 (40). Tuoreessa tutkimuksessa on todettu uniapnean mittareista happikyllästeisyysarvon keskiarvon ja minimin mittaavan parhaiten kuolleisuusriskiä (38). Tätä tukee välillisesti tuore suomalainen tutkimus, jossa hengityskatkosten määrän tunnissa (AHI) lisäksi otettiin huomioon katkosten pituus ja todettiin selvempi yhteys kokonaiskuolleisuuteen ja sydän- ja verisuonitautikuolleisuuteen kuin perinteisellä AHI-lukemalla yksistään (41). CPAP-hoidolla on saatu kuolleisuusriskiä pienentymään, vaikka näillä tutkimuksilla on ollut rajoittavia tekijöitä ja lisätutkimusta vielä tarvitaan (34,42,43). Verenpainetauti Verenpainetautia sairastavista suurella osalla (30 83 %:lla tutkimuksesta riippuen) on myös uniapnea, ja todennäköisyys uniapneaan on suurempi hoitoresistenttiä verenpainetautia sairastavilla (44). Wisconsin Sleep Cohort -tutkimuksessa todettiin lievää tai keskivaikeaa uniapneaa sairastavilla 2 3-kertainen riski sairastua verenpainetautiin neljän vuoden seuranta-aikana, vaikka ikä, sukupuoli, paino ja tupakointi sekä alkoholin käyttö vakioitiin (45). Uniapnean vaikeusasteen lisääntyminen AHIlukemalla mitattuna nostaa verenpainetaudin riskiä erityisesti alle 50 60 vuotiailla, mutta vanhemmilla tätä ei ole todettu kuin erittäin vaikeaa uniapneaa sairastavilla (46,47). Naissukupuolihormonit voivat suojata verenpainetaudilta, sillä vaihdevuosi-ikäisillä kuorsaavilla naisilla, jotka käyttivät hormonihoitoa, todettiin alhaisempi riski verenpainetautiin kuin kanssasisarillaan, jotka eivät käyttäneet hormonihoitoa (48). CPAP-hoito alentaa systolista verenpainetta, tosin alentumiset ovat olleet pieniä, 2 3 mmhg:n luokkaa, ja suurin hyöty on tullut vaikeaa uniapneaa sairastavilla (49). CPAP-hoidon vaikutuksesta veren paineeseen tehtyjen tutkimusten vertailu on hankalaa, sillä tutkimusasetelmat vaihtelevat tutkimuksen pituuden, CPAP-hoidon käytön, verenpaineen mittausajankohdan ja tutkimushenkilöiden (normotensiivinen, lääkehoidossa oleva tai hoitamaton verenpainetautipotilas) suhteen. Uniapnea on tutkimusten perusteella itsenäinen verenpainetaudin riskitekijä. Uniapneapotilaan verenpainetaudin mahdollisuus pitää arvioida. Erityisesti, jos potilaalla on hoitoresistentti verenpainetauti, pitää arvioida hoitamattoman uniapnean mahdollisuus oirekyselyllä ja tarvittaessa yöpolygrafialla. Tätä suosittelevat kansainväliset hoitosuositukset niin Euroopassa kuin Amerikassa (50). CPAP-hoito parantaa potilaan elämänlaatua uniapneaoireiden lievennyttyä ja voi parantaa verenpainetaudin hoitotasapainoa, mutta ei poista kokonaan lääkehoidon tarvetta (51). Sepelvaltimotauti Hoitamaton uniapnea altistaa potilaan tapahtumille, jotka voivat lisätä sepelvaltimotaudin riskiä (kuvio 1). Sepelvaltimotautipotilailla uniapnean esiintyvyys voi olla jopa 60 % (52). Varhaisissa tutkimuksissa jo todettiin uniapnean ja iskeemisen sydänsairauden yhteyksiä (53). Myöhemmin on todettu uniapneaa sairastavilla potilailla, joilla ei ole kliinistä sepelvaltimotautia, olevan lisääntynyt sepelvaltimoiden kalkkiutumisen riski (54). Jopa lieväasteinen uniapnea lisäsi sepelvaltimotaudin esiintyvyyttä Sleep Heart Health -tutkimuksessa (55) ja saman tutkimuksen 8-vuotisessa pitkittäisotoksessa todettiin uniapneaa (AHI yli 15/h) ja sepelvaltimotautia sairastavilla keski-ikäisillä miehillä kuolemanriski suurentuneeksi (37). Ahtauman uusiutumisen todennäköisyys pallolaajennuksen toimenpiteen jälkeen oli suurempi hoitamatonta uniapneaa sairastavilla potilailla kuin uniapneaa sairastamattomilla (56). Tuoreessa sydäninfarktipotilaita käsittelevässä tutkimuksessa todettiin hoitamattoman uniapnean vaikuttavan epäedullisesti magneettikuva- 3270
tieteessä 57 Buchner S ym. Impact of sleepdisordered breathing on myocardial salvage and infarct size in patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J 2014;35:192 9. 58 Barbé F ym. Effect of continuous positive airway pressure on the on the incidence of hypertension and cardiovascular events in nonsleepy patients with obstructive sleep apnea: a randomized controlled trial. JAMA 2012;307:2161 8. 59 Turmel J ym. Relationship between atherosclerosis and the sleep apnea syndrome: an intravascular ultrasound study. Int J Cardiol 2009;132:203 9. 60 Stevenson IH ym. Prevalence of sleep disordered breathing in paroxysmal and persistent atrial fibrillation patients with normal left ventricular function. Eur Heart J 2008;29:1662 9. 61 Bitter T ym. Sleep-disordered breathing in patients with atrial fibrillation and normal systolic left ventricular function. Dtsch Arztebl Int 2009;106:164 70. 62 Mehra R ym. Association of nocturnal arrhythmias with sleep-disordered breathing. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:910 6. 63 Monahan K ym. Triggering of nocturnal arrhythmias by sleep-disordered breathing events. J Am Coll Cardiol 2009;54:1797 804. 64 Kanagala R ym. Obstructive sleep apnea and the recurrence of atrial fibrillation. Circulation 2003;107:2589 94. 65 Monahan K ym. Relation of the severity of obstructive sleep apnea in response to anti-arrhythmic drugs in patients with atrial fibrillation or flutter. Am J Cardiol 2012;110:369 72. 66 Naruse Y ym. Concomitant obstructive sleep apnea increases the recurrence of atrial fibrillation following radiofrequency catheter ablation of atrial fibrillation: clinical impact of continuous positive airway pressure therapy. Heart Rhythm 2013;10:331 7. 67 Calkins H ym. 2012 HRS/EHRA/ ECAS expert consensus statement on catheter and surgical ablation on atrial fibrillation: recommendations for patient selection, procedural techniques, patient management and follow-up, definitions, endpoints, and research trial design. Heart Rhytm 2012;9:632 96. 68 Oldenburg O ym. Sleep-disordered breathing in patients with symptomatic heart failure: a contemporary study of prevalence in and characteristics of 700 patients. Eur J Heart Fail 2007;9:251 7. 69 Yumino D ym. Prevalence and physiological predictors of sleep apnea in patients with heart failure and systolic dysfunction. J Card Fail 2009;15:279 85. 70 Khayat R ym. Central sleep apnea is a predictor of cardiac readmission in hospitalized patients with systolic heart failure. J Card Fail 2012;18:534 40. uksella todetun infarktivaurion paranemiseen sekä lyhyellä (3 päivää infarktista) että pidemmällä (3 kk infarktista) aikavälillä (57). Optimaalisen CPAP-hoidon on todettu vähentävän kuolleisuutta ja uusia iskeemisiä sydäntapahtumia verrattuna sepelvaltimotautipotilaisiin, joilla on hoitamaton uniapnea (52). Tutkimukset ovat pääasiassa mies väestöllä tehtyjä tai sukupuolieroja ei ole tutkittu. Uniapnealla on todettu yhteyksiä sepelvaltimotautiin, mutta ei ole vielä varmistusta, onko se itsenäinen riskitekijä. Kun CPAP-hoito on käytössä riittävästi (yli 5 tuntia yössä), se voi vähentää sepelvaltimotaudin oireilua uniapneapotilaalla (58). Huomioitavaa on, että potilas, jolla on oireinen sepelvaltimotauti ja hoitamaton uniapnea, ei aina koe poikkeavaa päiväväsymystä, mutta uniapnean mahdollisuus kannattaa silti muistaa (59). Eteisvärinä Sähköiseen rytminsiirtoon tulevista eteisvärinäpotilaista noin 75 %:lla on myös uniapnea (60,61). Toisaalta uniapneapotilailla on todettu nelinkertainen riski eteisvärinään verrattuna uniapneaa sairastamattomiin sekoittavien tekijöiden huomioon ottamisen jälkeen (62). Uniapneapotilaiden riski rytmihäiriöille (eteisvärinälle ja kammioperäisille lisälyönneille) on suurin yöaikaan (63). Ylipaino on yhteinen riski tekijä, mutta uniapnea aiheuttaa eteisvärinän riskin yöllisten happikyllästeisyyden laskujen ja muiden sydän- ja verisuonisairauksien riskin lisääntymisen kautta (45). Optimaalisesti käytetty CPAP-hoito vähentää eteisvärinän uusiutumisriskiä verrattuna laitehoitoa käyttämättömiin uniapneapotilaisiin (64). On myös todettu, että eteisvärinän lääkehoidolle sekä katetriablaatiolle saadaan parempi hoitovaste, jos potilaan uniapnea on hoidettu CPAP:lla (65,66). Uniapnea on itsenäinen ja yleinen eteisvärinän riskitekijä ja se pitää kartoittaa eteisvärinäpotilaalta. Erityisesti vaikean uniapnean hoito CPAP-laitteella helpottaa eteisvärinän hoitoa ja rytmin pysymistä sinusrytmissä. Näiden sairauk sien yhtäaikainen hoito on otettu huomioon kansainvälisissä hoitosuosituksissa (67). Sydämen vajaatoiminta Sydämen vajaatoimintaa sairastavista potilaista on 47 76 %:lla myös uniapnea (68,69). Sentraalinen uniapnea ja sille tyypillinen Cheyne Stokesin hengitys on yleisesti tunnettu sydämen vajaa toiminnassa ja se vaikuttaisi olevan merkki vaikeammasta vajaatoiminnasta (69) sekä lisäävän sairaalahoitoon joutumisen riskiä (70). Obstruktiivinen uniapnea on myös tärkeä ja kuolleisuutta lisäävä tekijä sydämen vajaatoiminnassa (71). Etenkin rintakehän sisäisen paineenvaihtelun aiheuttama sydämen seinämärasitus ja sen jälkikuormaa lisäävä vaikutus sekä nestekuorman uudelleenjakautuminen makuuasennossa ovat tärkeitä sydämen vajaatoimintaan vaikuttavia tekijöitä. Uniapnean on todettu ennustavan ehkäisevästi asennetun rytmihäiriötahdistimen tarkoituksenmukaisia defibrilloivia iskuja sydämen vajaatoimintapotilailla (72). Tutkimukset osoittavat uniapnean olevan itsenäinen riskitekijä sydämen vajaatoiminnalle miehillä, mutta naisilla yhteys ei ole niin selvä (73). Sydämen vajaatoimintapotilaiden uniapnean hoito CPAP-laitteella on todettu parantavan hienoisesti vasemman kammion systolista toimintaa ja kokoa sekä elämänlaatua. Sen sijaan isossa sokkoutetussa tutkimuksessa (CANPAP-tutkimus) CPAP-hoito ei onnistunut vähentämään vajaatoimintapotilaiden kuolleisuutta eikä pidentämään sydämensiirrosta vapaata aikaa kaikilla, mutta alaryhmäanalyysin mukaan sydämmensiirrosta vapaa aika kuitenkin piteni niillä, joilla hoito onnistui, eli AHI laski (CANPA- P1a2-tutkimus) (74). Sentraaliset apneat tehokkaammin hoitavan adaptiivisen servoventilaattorihoidon (ASV) (75) on jo osoitettu merkitsevästi vähentävän rytmihäiriötahdistimen tarkoituksenmukaisia defibrilloivia iskuja ja ylitahdistusta hoidon valitsevilla (76), mutta isot sokkoutetut tutkimukset (ADVENT-HF- ja SERVE- HF) ASV:n tehosta sydämen vajaatoiminnan ennusteeseen ovat vielä kesken (77). Aivohalvaus Kahdessa tuoreessa meta-analyysi- ja katsausartikkelissa todettiin, että uniapnean esiintyminen nostaa aivohalvausriskin 2 3-kertaiseksi (78,79). Sleep Heart Health -tutkimuksessa todettiin noin 9 vuoden seuranta-aikana, että uniapnean vaikeusasteen lisääntyminen aiheuttaa aivohalvausriskin kasvua annosvastemaisesti (80). Uniapnean aiheuttamat happikyllästeisyyden väheneminen sekä verisuonten endoteelin muutokset ja plakkimuodostuksen lisääntyminen selittävät aivohalvausriskin mekanismeja. Uniapneapotilaat, jotka ovat sairasta- 3271
71 Wang H ym. Influence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;49:1625 31. 72 Kreuz J ym. Usefulness of sleep-disordered breathing to predict occurrence of appropriate and inappropriate implantablecardioverter defibrillator therapy in patients with implantable cardioverter-defibrillator for primary prevention of sudden cardiac death. Am J Cardiol 2013;111:1319 23. 73 Gottlieb DJ ym. Prospective study of obstructive sleep apnea and incident coronary heart disease and heart failure: the sleep heart health study. Circulation 2010;122:352 60. 74 Arzt M ym. CANPAP Investigators. Suppression of central sleep apnea by continuous positive airway pressure and transplant-free survival in heart failure: a post hoc analysis of the Canadian Continuous Positive Airway Pressure for Patients with Central Sleep Apnea and Heart Failure Trial (CANPAP). Circulation 2007;115:3173 80. 75 Kalleinen N ym. Hyviä kokemuksia ASV-hoidosta TYKS:ssa. Suom Lääkäril 2011;66:3512 3. 76 Bitter T ym. Treatment of Cheyne- Stokes Respiration Reduces Arrhythmic Events in Chronic Heart Failure. J Cardiovasc Electrophysiol 2014;25:198 205. 77 Cowie MR ym. Rationale and design of the SERVE-HF study: treatment of sleep-disordered breathing with predominant central sleep apnoea with adaptive servo-ventilation in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2013;15:937 43. 78 Loke YK ym. Association of obstructive sleep apnea with risk of serious cardiovascular events: a systemic review and metaanalysis. Circulation 2012;5:720 8. 79 Latina JM ym. The relation between obstructive sleep apnea and atrial fibrillation: a complex interplay. Pulm Med 2013;621736 doi: 10.1155/2013/621736. 80 Redline S ym. Obstructive sleep apnea-hypopnea and incident stroke: The Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:269 77. 81 Artz M ym. Dissociation of obstructive sleep apnea from hypersomnolence and obesity in patients with stroke. Stroke 2010;41:e129 34. 82 Gage BF ym. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. J Am Med Assoc 2001;285:2864 70. 83 Yazdan-Ashoori P, Baranchuk A. Obstructive sleep apnea may increase the risk of stroke in AF patients: refining the CHADS2 score. Int J Cardiol 2011;146:131 3. neet aivohalvauksen, poikkeavat oireiltaan uniapneapotilaista, joilla ei ole aivohalvausta ollut. He ovat laihempia, heillä on vähemmän päiväväsymystä ja he kuorsaavat harvemmin, mikä voi hankaloittaa uniapnean diagnosointia tässä potilasryhmässä (81). Aivohalvauspotilaiden viiden vuoden seurantatutkimuksessa todettiin unapneapotilailla huono sitoutuminen CPAP-hoitoon. Toisaalta CPAP-hoitoa hyvin käyttäneiden keskivaikeaa ja vaikea-asteista uniapneaa sairastavien kuolleisuus alentui verrattuna aivohalvauspotilaisiin, joilla ei ollut uniapneaa tai tauti oli lievä. Varmennusta CPAP-hoidon vasteeseen saadaan lähivuosina, koska kolme laajaa eteenpäin katsovaa tutkimusta on käynnissä CPAP-hoidon vaikutuksesta sydän- ja verisuonisairauksiin ja aivohalvaukseen (79). CHADS 2 -asteikko tehtiin vuonna 2001 arvioimaan potilaan aivohalvauksen riskiä ja antikoagulaatiohoidon tarvetta (82). Riskiasteikko päivitettiin vuonna 2010 CHADS 2 - VASc-asteikoksi, mutta se ei huomioi uniapneaa. Sittemmin on harkittu, pitäisikö uniapnea liittää CHADS 2 -asteikon kriteereihin (83). Uniapnea todennäköisesti altistaa aivohalvaukselle. Hoitamaton uniapnea voi huonontaa aivohalvauspotilaan toipumista akuutista vaiheesta ja lisätä riskiä uudelle aivotapahtumalle. Aivohalvauspotilaat sietävät CPAP-hoitoa huonosti, mutta sen kokeileminen kannattaa vaikka potilaan oirekuva uniapnealle ei olisikaan tyypillinen. Yhteenveto Tutkimusten perusteella obstruktiivinen uniapnea on verenpainetaudin kehittymisen riskitekijä erityisesti nuorilla ja keski-ikäisillä potilailla. Samoin keski-ikäisillä vaikea uniapnea liittyy vahvasti kuolleisuuteen sekä aivohalvauksen ja muiden sydän- ja verisuonisairauksien esiinty- miseen. Keskivaikea uniapnea (erityisesti, jos veren happikyllästeisyys on heikentynyt merkitsevästi) voi lisätä sydän- ja verisuonisairauksien riskiä, mutta lievä uniapnea ei nykytutkimustiedon perusteella aiheuta merkittävää riskiä. Sukupuolten välisistä eroista ei ole riittävää tutkimustietoa, koska suurin osa tutkimuksista on tehty miesväestöllä. Vanhusväestössä tutkimusnäyttö uniapnean yhteydestä sydän- ja verisuonisairauksiin on jäänyt vähäiseksi. Toisaalta sydän- ja verisuonisairauksia, aivohalvausta tai aikuis iän diabetesta sairastavat ovat riskipotilaita myös uniapneaa ajatellen. Nämä potilaat pitää kartoittaa uniapneaoireiden osalta ja tehdä yöpolygrafiatutkimus, jos uniapnean oireita tulee esille. Yöpolygrafiatutkimus kannattaa tehdä myös, jos sydän- ja verisuonisairauden hoitoa ei saada hyvään tasapainoon. Kliinisenä haasteena on tunnistaa uniapneaoireet ja löytää uniapneapotilaat, koska sydänja verisuonisairaudet aiheuttavat myös väsymysoiretta ja koska osa väsymyksen suhteen oireettomistakin saattaa hyötyä uniapnean hoidosta. CPAP-hoito vähentää uniapneapotilaiden riskiä sydän- ja verisuonisairauksiin ja auttaa näiden sairauksien hoitotasapainon saavuttamisessa. Lähitulevaisuudessa saamme lisäselvitystä katsauksen otsikon kysymykseen näiden sairauksien ja uniapnean yhteyksistä sekä CPAP-hoidon vaikutuksesta. Eteenpäin katsovaa tutkimusta ja hyvää yhteistyötä perusterveydenhuollon lääkäreiden ja erikoissairaanhoidon eri alojen lääkäreiden kesken tarvitaan jatkossakin, jotta nämä potilaat löydetään ja he saavat asianmukaisen hoidon. Vähintäänkin yhtä tärkeä asia kaikissa terveydenhuollon portaissa on ylipainon hoito ja ennaltaehkäisy, jolla estettäisiin suurella osalla potilaista uniapnean ja sen liitännäissairauksien kehittyminen. n SIdONNAISUUDET Kirjoittaja ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Ei sidonnaisuuksia. English summary www.laakarilehti.fi > in english Sleep apnoea and cardiovascular diseases 3272
english summary tieteessä Ulla Anttalainen M.D., Ph.D. Division of Medicine, Department of Pulmonary Diseases and Clinical Allergology, Turku University Hospital and University of Turku ulla.anttalainen@tyks.fi Nea Kalleinen M.D., Ph.D. Cardiology in Turku University Hospital and in Satakunta Central Hospital nea.kalleinen@utu.fi Sleep apnoea and cardiovascular diseases Sleep apnoea and cardiovascular diseases represent a major public health concern with increasing prevalence. The risk profiles of sleep apnoea and cardiovascular diseases are similar and the prognoses are affected by one another. Sleep apnoea can contribute to the development and worsening of cardiovascular diseases by inducing repetitive cycles of apnoea-induced hypoxaemia and surges in sympathetic nervous system activation and in blood pressure, by generating exaggerated negative intrathoracic pressure as well as by producing reactive oxygen species and inflammatory mediators. These effects occur during the supposed rest state of the body, probably making it least prepared for all stressors. Severe and moderate sleep apnoea (especially with marked hypoxaemia) seem to increase the risk for cardiovascular diseases, whereas mild sleep apnoea does not seem to have any effect. There is reliable research evidence for an independent association between sleep apnoea and the development of hypertension especially in young and middle-aged subjects. In the middleaged population, sleep apnoea also has a strong association with mortality and the prevalence of stroke and other cardiovascular diseases. In the elderly, the association between sleep apnoea and cardiovascular diseases seems vague. The majority of the studies are conducted on male subjects and studies based on sex differences are lacking. On the other hand, patients with cardiovascular diseases, stroke and type 2 diabetes are also at risk for sleep apnoea. These patients should be screened for symptoms of sleep apnoea and considered for polysomnography studies. International guidelines already acknowledge the importance of sleep apnoea in cardiovascular diseases though it is not yet integrated into formal cardiovascular risk scores. Detecting sleep apnoea symptoms can be a challenge since cardiovascular diseases per se also cause sleepiness and fatigue. In addition, some asymptomatic patients can also benefit from the treatment of sleep apnoea. Treatment with continuous positive airway pressure (CPAP) not only cures sleep apnoea but also decreases the risk for most cardiovascular diseases and improves their prognosis. Untreated sleep apnoea increases cardiac mortality compared to patients without sleep apnoea. CPAP seems to diminish this increase in mortality. More information on the associations between sleep apnoea and cardiovascular diseases and on the effects of CPAP is awaited from ongoing large trials. Close collaboration between primary care physicians and specialist doctors is essential for finding these patients and assuring accurate treatment. 3272a